醫(yī)用高分子材料

8.1醫(yī)用高分子概述8.2生物惰性高分子材料8.3生物降解高分子材料8.4用于人造器官的功能高分子材料8.5藥用高分子材料研究內(nèi)容1第一頁，共60頁。一、生物醫(yī)用材料的分類按材料的來源分類1）天然醫(yī)用高分子材料如膠原、明膠、絲蛋白、角質(zhì)蛋白、纖維素、多糖、甲殼素及其衍生物等。2）人工合成醫(yī)用高分子材料如聚氨酯、硅橡膠、聚酯等。3）天然生物組織與器官①取自患者自體的組織，例如采用自身隱靜脈作為冠狀動脈搭橋術(shù)的血管替代物；②取自其他人的同種異體組織，例如利用他人角膜治療患者的角膜疾??；③來自其他動物的異種同類組織，例如采用豬的心臟瓣膜代替人的心臟瓣膜，治療心臟病等。28.1醫(yī)用高分子概述第二頁，共60頁。按材料與活體組織的相互作用關系分類一、生物醫(yī)用材料的分類1）生物惰性高分子材料

在體內(nèi)不降解、不變性、不會引起長期組織反應的高分子材料，適合長期植入體內(nèi)。2）生物活性高分子材料

指植入生物體內(nèi)能與周圍組織發(fā)生相互作用，促進肌體組織、細胞等生長的材料。3）生物吸收高分子材料

這類材料又稱生物降解高分子材料。這類材料在體內(nèi)逐漸降解，其降解產(chǎn)物能被肌體吸收代謝，獲通過排泄系統(tǒng)排出體外，對人體健康沒有影響。如用聚乳酸制成的體內(nèi)手術(shù)縫合線、體內(nèi)粘合劑等。3第三頁，共60頁。二、對醫(yī)用高分子材料的特殊要求1.血液相容性當高分子材料用于人工臟器植入人體后，必然要長時間與體內(nèi)的血液接觸。因此，醫(yī)用高分子對血液的相容性是所有性能中最重要的至今尚未制得一種能完全抗血栓的高分子材料。2.組織相容性組織相容性是指材料在與肌體組織接觸過程中不發(fā)生不利的刺激性，不發(fā)生炎癥，不發(fā)生排斥反應，沒有致癌作用，不發(fā)生鈣沉著。4第四頁，共60頁。3.生物惰性二、對醫(yī)用高分子材料的特殊要求對于那些需要在人體中長期使用功能的材料必須具備生物惰性，這樣才能保證使用壽命。所謂生物惰性是指材料在生物內(nèi)部環(huán)境下自身不發(fā)生有害的化學反應和物理破壞，也不對生物體產(chǎn)生不利影響，即具有生物相容性。4.可生物降解性與生物惰性的要求相反，在某些場合需要醫(yī)用高分子材料具有生物降解性，即材料僅有有限的使用壽命，使用期過后材料可以被生物體分解和吸收。如手術(shù)用的縫合線。5第五頁，共60頁。8.2生物惰性高分子材料嵌段聚醚氨酯（SPEU）彈性體、硅橡膠、PMMA、PP、PE、PC、纖維素（醋酸、銅氨再生、硝酸）、PHEMA、聚砜、聚硅酮、聚酯、FTFE、聚乙烯吡咯烷酮、尼龍及某些共聚物。非生物降解材料6第六頁，共60頁。1.有機硅材料8.2生物惰性高分子材料

有機氯硅烷（RnSiCl4-n,n=1,2,3）經(jīng)水解縮聚生成有機環(huán)氧烷中間體，在催化劑存在下進一步聚合而成聚硅氧烷即硅橡膠生膠。將生膠加入補強填料SiO2及其它助劑后經(jīng)硫化而成彈性硅橡膠。彈性硅橡膠具有很多醫(yī)學材料的性能：①良好的生物惰性；②很高的透氣性和對透氣的選擇性；③極佳的耐生物老化性；④無味無毒無致癌性；⑤有較好的抗血栓性能；⑥易于消毒滅菌。7第七頁，共60頁。2.聚丙烯酸樹脂類材料聚甲基丙烯酸羥乙酯（PHEMA）：不含水時和有機玻璃一樣，是一種透明無色的固體，可進行機械加工，吸水后變成柔軟而富有彈性的水凝較。該材料親水、透氧，并具有良好的生物相容性，可煮沸消毒。但濕強度較差，通常采用交聯(lián)、共聚、與大分子反應或共混等方法對水凝較進行改性。實驗與臨床應用中未見有毒性，對創(chuàng)面無刺激性，創(chuàng)面可在膜下愈合。聚氧化乙烯－聚氧化丙烯－聚氧化乙烯（Pluronic）智能水凝膠等：低溫下可溶于水，受熱后不溶于水形成凝膠。8第八頁，共60頁。1、骨固化劑2、牙科材料3、眼科角膜接觸鏡片4、人體組織粘合劑5、燒傷敷料6、介入療法栓塞材料用途2.聚丙烯酸樹脂類材料9第九頁，共60頁。3.聚氨酯醫(yī)用聚氨酯具有優(yōu)異的力學強度、高彈性、耐磨性、潤滑性、耐疲勞性、生物相容性、可加工性等性能，因此被廣泛用于生物材料，尤其是血液接觸材料如血管、心臟瓣膜、封堵器、介入診療的導管等，以及組織工程中的支架材料，以促進細胞和組織的再生，如長期植入的醫(yī)用裝置及人工器官等結(jié)構(gòu)特征，熱塑性彈性體：軟段和硬段微相分離結(jié)構(gòu)物理交聯(lián)點10第十頁，共60頁。4.聚四氟乙烯

化學和生物惰性化學：無臭無毒；耐酸耐堿；不吸不粘；絕緣熱穩(wěn)定；不溶。生物：表面能低；相容性好；易成型加工11二、生物惰性高分子材料的應用第十一頁，共60頁。8.3生物降解高分子材料12生物吸收性高分子材料在體液的作用下完成兩個步驟，即降解和吸收。前者往往涉及高分子主鏈的斷裂，使分子量降低。作為醫(yī)用高分子要求降解產(chǎn)物（單體、低聚體或碎片）無毒第十二頁，共60頁。13

高分子材料在體內(nèi)最常見的降解反應為水解反應，包括酶催化水解和非酶催化水解。能夠通過酶專一性反應降解的高分子稱為酶催化降解高分子；而通過與水或體液接觸發(fā)生水解的高分子稱為非酶催化降解高分子。

從嚴格意義上講，只有酶催化降解才稱得上生物降解，但在實際應用中將這兩種降解統(tǒng)稱為生物降解。第十三頁，共60頁。14吸收過程是生物體為了攝取營養(yǎng)或通過腎臟、汗腺或消化道排泄廢物所進行的正常生理過程。

高分子材料一旦在體內(nèi)降解以后，即進入生物體的代謝循環(huán)。這就要求生物吸收性高分子應當是正常代謝物或其衍生物通過可水解鍵連接起來的。在一般情況下，由C－C鍵形成的聚烯烴材料在體內(nèi)難以降解。只有某些具有特殊結(jié)構(gòu)的高分子材料才能夠被某些酶所降解。第十四頁，共60頁。15生物吸收性高分子材料的分解吸收速度

用于人體組織治療的生物吸收性高分子材料，其分解和吸收速度必須與組織愈合速度同步。人體中不同組織不同器官的愈合速度是不同的，例如表皮愈合一般需要3～10天，膜組織的痊愈要需15～30天，內(nèi)臟器官的恢復需要1～2個月，而硬組織如骨骼的痊愈則需要2～3個月等等。第十五頁，共60頁。16

因此，對植入人體內(nèi)的生物吸收性高分子材料在組織或器官完全愈合之前，必須保持適當?shù)臋C械性能和功能。而在肌體組織痊愈之后，植入的高分子材料應盡快降解并被吸收，以減少材料長期存在所產(chǎn)生的副作用。第十六頁，共60頁。17

酶催化降解和非酶催化降解的結(jié)構(gòu)－降解速度關系不同。對非酶催化降解高分子而言，降解速度主要由主鏈結(jié)構(gòu)（鍵型）決定。主鏈上含有易水解基團如酸酐、酯基、碳酸酯的高分子，通常有較快的降解速度。對于酶催化降解高分子，如聚酰胺、聚酯、糖苷等，降解速度主要與酶和待裂解鍵的親和性有關。酶與待裂解鍵的親和性越好，則降解越容易發(fā)生，而與化學鍵類型關系不大。

第十七頁，共60頁。18

此外，由于低分子量聚合物的溶解或溶脹性能優(yōu)于高分子量聚合物，因此對于同種高分子材料，分子量越大，降解速度越慢。親水性強的高分子能夠吸收水、催化劑或酶，一般有較快的降解速度。含有羥基、羧基的生物吸收性高分子，不僅因為其較強的親水性，而且由于其本身的自催化作用，所以比較容易降解。相反，在主鏈或側(cè)鏈含有疏水長鏈烷基或芳基的高分子，降解性能往往較差。第十八頁，共60頁。19

在固態(tài)下高分子鏈的聚集態(tài)可分為結(jié)晶態(tài)、玻璃態(tài)、橡膠態(tài)。如果高分子材料的化學結(jié)構(gòu)相同，那么不同聚集態(tài)的降解速度有如下順序：橡膠態(tài)＞玻璃態(tài)＞結(jié)晶態(tài)顯然，聚集態(tài)結(jié)構(gòu)越有序，分子鏈之間排列越緊密，降解速度越低。第十九頁，共60頁。20一、

生物吸收性天然高分子材料已經(jīng)在臨床醫(yī)學獲得應用的生物吸收性天然高分子材料包括蛋白質(zhì)和多糖兩類生物高分子。這些生物高分子主要在酶的作用下降解，生成的降解產(chǎn)物如氨基酸、糖等化合物，可參與體內(nèi)代謝，并作為營養(yǎng)物質(zhì)被肌體吸收。因此這類材料應當是最理想的生物吸收性高分子材料。

第二十頁，共60頁。21

白蛋白、葡聚糖和羥乙基淀粉在水中是可溶的，臨床用作血容量擴充劑或人工血漿的增稠劑。膠原、殼聚糖等在生理條件下是不溶性的，因此可作為植入材料在臨床應用。下面對一些重要的生物吸收性天然高分子材料作簡單介紹。第二十一頁，共60頁。1.甲殼質(zhì)衍生物甲殼素是一種的線性多糖。昆蟲殼皮、蝦蟹殼中均含有豐富的甲殼素。殼聚糖為甲殼素的脫乙酰衍生物，由甲殼素在40％～50％濃度的氫氧化鈉水溶液中110～120℃下水解2～4h得到。甲殼素能為肌體組織中的溶菌酶所分解，已用于制造吸收型手術(shù)縫合線。其抗拉強度優(yōu)于其他類型的手術(shù)縫合線。在兔體內(nèi)試驗觀察，甲殼素手術(shù)縫合線4個月可以完全吸收。22第二十二頁，共60頁。1.甲殼質(zhì)衍生物甲殼素還具有促進傷口愈合的功能，可用作傷口包扎材料。甲殼素膜用于覆蓋外傷或新鮮燒傷的皮膚創(chuàng)傷面時，具有減輕疼痛和促進表皮形成的作用，因此是一種良好的人造皮膚材料。甲殼素在甲磺酸、甲酸、六氟丙醇、六氟丙酮以及含有5％氯化鋰的二甲基乙酰胺中是可溶的，殼聚糖能在有機酸如甲酸和乙酸的稀溶液中溶解。從溶解的甲殼素或殼聚糖，可以制備膜、纖維和凝膠等各種生物制品。23第二十三頁，共60頁。2.膠原蛋白來源：膠原是哺乳動物結(jié)締組織中的主要成分，構(gòu)成人體約30%的蛋白質(zhì)，在皮膚中的干重達72％。類型：膠原有19種類型，最常見的是Ⅰ型、II型和III型。其中I型最豐富，且性能優(yōu)良，被廣泛用于生物材料。

結(jié)構(gòu)：原膠原（Procollagen）是膠原的基本組成單位，其分子基礎是三條左旋的α-螺旋體的多肽鏈相互絞合并卷曲而成一個右旋的三股螺旋體，直徑大約為10～15A0,長約300nm，α鏈的分子量為12萬，每一條鏈有1050個氨基酸，其一級結(jié)構(gòu)富含脯氨酸和羥脯氨酸，而且第三個氨基酸總是甘氨酸；僅含少量的絡氨酸，不含色氨酸。D.性能：膠原的免疫原性溫和，具有優(yōu)異的組織相容性。24第二十四頁，共60頁。253.明膠

明膠是經(jīng)高溫加熱變性的膠原，通常由動物的骨骼或皮膚經(jīng)過蒸煮、過濾、蒸發(fā)干燥后獲得。明膠在冷水中溶脹而不溶解，但可溶于熱水中形成粘稠溶液，冷卻后凍成凝膠狀態(tài)。純化的醫(yī)用級明膠比膠原成本低，在機械強度要求較低時可以替代膠原用于生物醫(yī)學領域。第二十五頁，共60頁。26明膠可以制成多種醫(yī)用制品，如膜、管等。由于明膠溶于熱水，在60～80℃水浴中可以制備濃度為5％～20％的溶液，如果要得到25％～35％的濃溶液，則需要加熱至90～100℃。為了使制品具有適當?shù)臋C械性能，可加入甘油或山梨糖醇作為增塑劑。用戊二醛和環(huán)氧化合物作交聯(lián)劑可以延長降解吸收時間。第二十六頁，共60頁。274.纖維蛋白

纖維蛋白是纖維蛋白原的聚合產(chǎn)物。纖維蛋白原是一種血漿蛋白質(zhì)，存在于動物體的血液中。人和牛的纖維蛋白原分子量在330000～340000之間，二者之間的氨基酸組成差別很小。纖維蛋白原由三對肽鏈構(gòu)成，每條肽鏈的分子量在47000～63500之間。除了氨基酸之外，纖維蛋白原還含有糖基。纖維蛋白原在人體內(nèi)的主要功能是參與凝血過程。第二十七頁，共60頁。28

纖維蛋白具有良好的生物相容性，具有止血、促進組織愈合等功能，在醫(yī)學領域有著重要用途。纖維蛋白的降解包括酶降解和細胞吞噬兩種過程，降解產(chǎn)物可以被肌體完全吸收。降解速度隨產(chǎn)品不同從幾天到幾個月不等。通過交聯(lián)和改變其聚集狀態(tài)是控制其降解速度的重要手段。第二十八頁，共60頁。二、人工合成可生物降解高分子材料1.聚乳酸類

-羥基丙酸29第二十九頁，共60頁。30第三十頁，共60頁。手術(shù)縫合線骨固定材料組織修補材料藥物控制釋放材料聚乳酸在醫(yī)療上的應用31第三十一頁，共60頁。32第三十二頁，共60頁。8.4用于人造器官的功能高分子材料

一、采用功能高分子材料的人造臟器

1.人造心臟33第三十三頁，共60頁。(1)心臟的功能心臟是人體循環(huán)系統(tǒng)的動力器官每天搏動十萬次以上每分鐘有4-5升的血液流經(jīng)心臟他人心臟移植到患者身上存在的問題人工心臟

1.人造心臟34第三十四頁，共60頁。具有微相分離結(jié)構(gòu)的聚氨酯嵌段共聚物具有微相分離結(jié)構(gòu)的親疏水型嵌段共聚物商品化人工心臟用材料

1.人造心臟1957年，美國的Kolff和Akutsu就開始進行人工心臟的實驗研究。生物膜的組成和結(jié)構(gòu)(脂質(zhì)和蛋白質(zhì))得到啟發(fā)。35第三十五頁，共60頁。

2.人造腎臟維持體液的酸堿平衡和滲透壓平衡腎臟主要生理功能過濾和排泄新陳代謝產(chǎn)物及有毒物質(zhì)調(diào)節(jié)體內(nèi)水份和電解質(zhì)平衡慢性尿毒癥患者每天需排除的物質(zhì)和量36第三十六頁，共60頁。(1)血液透析使血液流過透析膜的一側(cè)，膜的另一側(cè)流過透析液。由于膜兩側(cè)各種離子的濃度不同，則血液中的廢物、過剩的電解質(zhì)、過剩的水可透過膜而進入透析液而達到凈化血液的目的。膜的含水機械強度要大人工腎透析膜的要求良好的血液相容性對分子量在500-5000之間的尿毒性物質(zhì)透過性優(yōu)良

2.人造腎臟37第三十七頁，共60頁。人工腎透析膜的高分子材料銅氨纖維素：纖維素溶于氧化銅的氨溶液得到的再生纖維素，約占所有透析膜材料的87%。醋酸纖維素丙烯腈-間烯丙基苯磺酸鈉共聚物聚碳酸酯聚甲基丙烯酸甲酯乙烯一乙烯醇共聚物(EVA)，具有好的血液相容性、透析性、機械強度和安全性。人工腎透析膜的不足：凈化血液時傳質(zhì)面積大，血液與高分子材料的接觸機會較多，血球損傷的機會較多，易造成細胞液的組成和滲透壓發(fā)生變化。38第三十八頁，共60頁。(2)血液過濾法：在膜二邊有壓力差的情況下使血液中的廢物透過濾膜而被除去。特點：血液過濾法的原理類似于人體腎小球，有效過濾面積比透析型半透膜大得多，去除水份及代謝物性能好。但由于過濾時除去的水份過多，須進行水分補償。作為過濾膜的高分子材料：丙烯腈-氯乙烯共聚物、聚砜、三醋酸纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-甲基丙烯醋酸鈉共聚物等。39第三十九頁，共60頁。(3)血液灌流：利用吸附劑把血液中代謝物吸附的方法。特點：最為快速簡便的解毒力法，這對急性中毒的解救、肝昏迷及嚴重肝障礙病患者尤為有效。血液灌流法吸附劑活性炭吸附劑：表面包覆聚合物合成高分子吸附樹脂：如苯乙烯-二乙烯苯球形大孔徑樹脂。機械強度、吸附能力、吸附選擇性更好。40第四十頁，共60頁。人工腎臟41第四十一頁，共60頁。3.人工肺肺主要功能：人體的呼吸器官，吸人氧氣排出二氧化碳。薄膜型：富氧膜人工肺氣泡型富氧膜高分子材料：聚硅氧烷、聚四氟乙烯、聚烷基砜、硅酮聚碳酸酯等。除氣體透過性外，還要求材料有好的機械強度、血液相容性好及耐滅菌消毒等。42第四十二頁，共60頁。硅酮聚碳酸酯：氧富集能力較強，可達40%。聚烷基砜(PAS)：對氣體的透過系數(shù)略小于聚硅氧烷，但血液適應性更好。43第四十三頁，共60頁。4.人工肝肝臟是機體儲藏肝糖元、合成蛋白質(zhì)以及解毒等多種功能的臟器。目前臨床使用的人工肝主要作用是解毒，類似于人工腎?！半s化“型人工肝微膠囊肝細胞：用聚甲基丙烯酸羥乙酯等作為包膜材料，將肝細胞包埋起來使之微囊化。固相肝細胞：將肝細胞固定在聚乙烯或聚氨酯表面。肝細胞透析：將肝細胞制成懸浮液，置于高分子材料如再生纖維素膜等)透析器中，進行血液透析。44第四十四頁，共60頁。用于人工臟器的部分高分子材料人工臟器高分子材料心臟嵌段聚醚氨酯彈性體、硅橡膠腎臟銅氨法再生纖維素，醋酸纖維素，聚甲基丙烯酸甲酯，聚丙烯腈，聚砜，乙烯－乙烯醇共聚物（EVA），聚氨酯，聚丙烯，聚碳酸酯，聚甲基丙烯酸－β－羥乙酯肝臟賽璐玢（cellophane），聚甲基丙烯酸—β—羥乙酯胰臟共聚丙烯酸酯中空纖維肺硅橡膠，聚丙烯中空纖維，聚烷砜關節(jié)、骨超高分子量聚乙烯，高密度聚乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，尼龍，聚酯45第四十五頁，共60頁。皮膚硝基纖維素，聚硅酮—尼龍復合物，聚酯，甲殼素角膜聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸－β－羥乙酯，硅橡膠玻璃體硅油，聚甲基丙烯酸－β－羥乙酯鼻、耳硅橡膠，聚乙烯乳房聚硅酮血管聚酯纖維，聚四氟乙烯，嵌段聚醚氨酯人工紅血球全氟烴人工血漿羥乙基淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮膽管硅橡膠用于人工臟器的部分高分子材料46第四十六頁，共60頁。8.5藥用高分子材料47一、

藥用高分子的由來與發(fā)展我國是醫(yī)藥文明古國，中草藥用于治療生物體疾病的歷史十分悠久，天然藥用高分子的使用要比西方國家早得多。東漢張仲景（公元142～219）在《傷寒論》和《金匱要略》中記載的栓劑、洗劑、軟膏劑、糖漿劑及臟器制劑等十余種制劑中，首次記載了采用動物膠汁、煉蜜和淀粉糊等天然高分子為多種制劑的賦形劑，并且至今仍然沿用。

第四十七頁，共60頁。48藥物制劑的發(fā)展經(jīng)歷了四個時代：第一代：簡單加工口服與外用的膏丹丸散第二代：片、顆粒劑、膠囊、注射劑第三代：藥物傳遞系統(tǒng)第四代：靶向制劑

第一代：普通丸劑第二代：普通膠囊第三代：緩釋制劑第四代：脂質(zhì)體第四十八頁，共60頁。49區(qū)別：高分子材料與高分子藥物

高分子藥物即把生理活性物質(zhì)用化學的方法掛接到高分子上，使其達到持續(xù)釋放和定位釋放藥物的目的，或本身具有強烈活性的高分子化合物。第四十九頁，共60頁。50二、藥用高分子的類型和基本性能藥用高分子按其應用目的不同分為藥用輔助材料和高分子藥物兩類。藥用輔助材料是指在藥劑制品加工時所用的和為改善藥物使用性能而采用的高分子材料，例如稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、糖包衣、膠囊殼等。藥用輔助材料本身并不具有藥理作用，只是在藥品的制造和使用中起從屬或輔助的作用。因此這類高分子從嚴格意義上講不屬于功能高分子，但顯然屬于特種高分子的范疇。第五十頁，共60頁。51高分子藥物則不同，它依靠連接在聚合物分子鏈上的藥理活性基團或高分子本身的藥理作用，進入人體后，能與肌體組織發(fā)生生理反應，從而產(chǎn)生醫(yī)療效果或預防性效果。第五十一頁，共60頁。52高分子藥物

一些水溶性高分子材料本身具有藥理作用，可直接作藥物使用，這就是高分子藥物。按分子結(jié)構(gòu)和制劑的形式，高分子藥物可分為三大類：

(a)高分子化的低分子藥物

這類高分子藥物亦稱高分子載體藥物，其藥效部分是低分子藥物，以某種化學方式連接在高分子鏈上。第五十二頁，共60頁。53

(b)本身具有藥理活性的高分子藥物

這類藥物只有整個高分子鏈才顯示出醫(yī)藥活性，它們相應的低分子模型化合物一般并無藥理作用。

(c)物理包埋的低分子藥物

這類藥物中，起藥理活性作用的是低分子藥物，它們以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通過高分子材料逐漸釋放。典型代表為藥物微膠囊。第五十三頁，共60頁。54藥用高分子應具備的基本性能

由于藥用高分子的使用對象是生物體，通過口服或注射等方式進入消化系統(tǒng)、血液或體液循環(huán)系統(tǒng)，因此必須具備一些基本的特性。對高分子藥物的要求包括：

(1)高分子藥物本身以及它們的分解產(chǎn)物都應是無毒的，不會引起炎癥和組織變異反應，沒有致癌性；

(2)進入血液系統(tǒng)的藥物，不會引起血栓；第五十四頁，共60頁。55(3)具有水溶性或親水性，能在生物體內(nèi)水解下有藥理活性的基團。

(4)能有效地到達病灶處，并在病灶處積累，保持一定濃度。

(5)對于口服的藥劑，聚合物主鏈應不會水解，以便高分子殘骸能通過排泄系統(tǒng)被排出體外。如果藥物是導入循環(huán)系統(tǒng)