第十七章抗帕金森病藥課件

第十七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。菏侵敢唤M由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病。

帕金森病阿爾茨海默病亨延頓病肌萎縮側(cè)索硬化癥第一節(jié)抗帕金森病藥

帕金森病（PD）：慢性進(jìn)行性運(yùn)動障礙，屬錐體外系疾病。多老年人發(fā)病。1817年，首次報道。1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。病因：原發(fā)性、動脈硬化性、腦炎后遺性和化學(xué)藥物中毒

瑞典的ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及其在控制運(yùn)動中的作用，成為2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的三個得主之一。他的研究使人們認(rèn)識到大腦特定部位DA缺乏可導(dǎo)致帕金森病，并推動了該病治療藥物的研制癥狀：靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、共濟(jì)失調(diào)。

靜止性震顫運(yùn)動遲緩(bradykinesia)手指精細(xì)動作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序列性動作困難，不能同時做多個動作隨意動作減少，始動困難運(yùn)動遲緩(bradykinesia)寫字過小征(micrographia)姿勢步態(tài)異常

站--屈曲體姿行--步態(tài)異常轉(zhuǎn)彎--平衡障礙早期下肢拖曳；之后小步態(tài)、啟動困難、行走時上肢擺動消失姿勢步態(tài)異常屈曲體姿PD發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元尾核

膽堿能神經(jīng)殼核（+）脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對帕金森病運(yùn)動障礙(-)病因?qū)W說－多巴胺學(xué)說PET顯示PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低PET(正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層)

DAT(多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。AChDAAChnormalParkinson’sdisease

therapy㈠（+）相對DADAAChSupplyDAAntiACh【病理特征】

黑質(zhì)病變,黑質(zhì)-紋狀體DA能神經(jīng)元受損(?)(+)(?)皮層

錐體外系運(yùn)動神經(jīng)元小結(jié)：1.多巴胺能神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動機(jī)能。2.帕金森氏病患者主要病變在黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路的黑質(zhì)有病變多巴胺能神經(jīng)功能減弱膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢藥物分類：擬多巴胺藥和中樞抗膽堿藥一、擬多巴胺類藥物

（一）多巴胺的前體藥左旋多巴（L－DOPA）

由酪氨酸羥化而來，是體內(nèi)合成DA的中間物。酪氨酸酪氨酸羥化酶多巴多巴脫羧酶多巴胺多巴胺β－羥化酶去甲腎上腺素體內(nèi)過程1、吸收口服吸收容易，T1/2:1－3小時。影響吸收因素：胃排空速度，胃pH值，高蛋白食物2、代謝肝臟、心、腎、腸中多巴脫羧酶代謝為多巴胺，轉(zhuǎn)化為黑色素。多巴胺不易通過血腦屏障，1%進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用。α甲基多巴肼可提高作用。3、排泄腎臟

左旋多巴不良反應(yīng)的原因。黑色素。COMT3甲氧基多巴。蛋氨酸甲基源。左旋多巴（levodopa,L-dopa）藥理作用1.抗帕金森?。褐委煾鞣N類型帕金森氏病人通過血腦屏障被黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元攝取，脫羧為DA，補(bǔ)充遞質(zhì)。特點(diǎn)①輕癥較好，重癥較差，治療效果與殘存神經(jīng)元數(shù)量有關(guān)。②肌肉僵直、運(yùn)動困難好，震顫差。

③起效慢，藥后2～3周。最大療效1～6個月

2.治療肝昏迷

肝昏迷發(fā)病學(xué)說中的偽遞質(zhì)學(xué)說認(rèn)為，正常機(jī)體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功能障礙時，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β－羥化酶分別生成偽遞質(zhì)，苯乙醇胺和羥苯乙醇胺（鱆胺），它們?nèi)〈苏＿f質(zhì)——去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)功能。

用左旋多巴能在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?nèi)ゼ啄I上腺素。使正常神經(jīng)活動得以恢復(fù)，患者可由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。因不能改善肝功能，作用只是暫時性的?！静涣挤磻?yīng)】1、早期反應(yīng)1）胃腸道癥狀：80%與CTZ有關(guān)。偶見潰瘍出血或穿孔2）心血管反應(yīng)：直立性低血壓、心律不齊。2、長期反應(yīng)1）運(yùn)動過多癥是異常動作舞蹈癥也稱運(yùn)動障礙。

原因：服用大量L－DOPA后，DA受體過度興奮。治療：DA受體拮抗藥左旋千金藤啶堿可減輕不自主運(yùn)動2）癥狀波動：開關(guān)現(xiàn)象。

原因：與PD的發(fā)展導(dǎo)致DA

的貯存能力下降有關(guān)。治療：L－DOPA/氨基酸脫羧酶抑制藥緩釋劑等。

3）精神癥狀：失眠、焦慮、噩夢、幻覺、妄想、抑郁等原因：與DA過度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。治療：非經(jīng)典安定劑氯氮平。（二）左旋多巴的增效藥卡比多巴

（Carbidopa）不易通過血腦屏障。作用：是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑。抑制多巴在外周轉(zhuǎn)化為多巴胺。與左旋多巴合用，提高腦內(nèi)多巴胺的濃度，減少左旋多巴的用量。單獨(dú)基本無作用。

體內(nèi)過程特點(diǎn)腸、肝

L-芳香族氨基酸脫羧酶

99%在外周

DA不良反應(yīng)1%進(jìn)入中樞

DA抗PD作用左旋多巴

UsualdrugsL-dopapo.brain<

1%DCDAcurativeeffect>95%

periopheralDA

adversereactioncarbidopa（一）liver卡比多巴（Carbidopa）抑制L-dopa在外周的脫羧↓血L-dopa↑↓腦組織L-dopa↑↓腦組織DA↑Dopa脫羧酶抑制劑特點(diǎn)：單用無效，與L-Dopa合用療效↑問題：為什么不能直接補(bǔ)充DA？溴隱亭是多巴胺受體激動劑。用于：帕金森氏病，療效與左旋多巴相似回乳，催乳素分泌過多癥（抑制催乳素分泌），肢端肥大癥（抑制生長素分泌）金剛烷胺

特點(diǎn)：1.作用強(qiáng)度弱于左旋多巴，強(qiáng)于中樞抗膽減藥。與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，降低左旋多巴的不良反應(yīng)。2.機(jī)理：①促使多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺②抑制多巴胺的再攝?、壑苯蛹佣喟桶肥荏w3.起效快、維持時間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。三、抗膽堿藥（中樞性抗膽堿藥）

苯海索

特點(diǎn)：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺②對震顫療效較好，對僵直及運(yùn)動遲緩較差③對抗精神病藥所致的帕金森氏綜合征有效④用于輕癥患者⑤不良反應(yīng)比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿渚留等。帕金森病藥物治療臨床評價①帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究正在發(fā)展，目前尚無預(yù)防或根治此病的公認(rèn)的辦法，上述各種治療思路各有依據(jù)，各種藥物治療雖都可能使病人癥狀在一定時間內(nèi)獲得一定程度的好轉(zhuǎn)，但幾乎皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。②長期應(yīng)用左旋多巴類藥，特別在劑量過大時，腦內(nèi)DA升高，在MAO—B催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導(dǎo)致本品久用后療效漸減的促成因素之一。所以，近年來神經(jīng)科臨床醫(yī)師中有人主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開始應(yīng)用左旋多巴的時間，在應(yīng)用中應(yīng)注意掌握劑量、療效與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，達(dá)到一定程度的療效即可，不宜追求所謂“最大療效”，更嚴(yán)防超量。③抗氧化治療雖然提出了保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩疾病進(jìn)展的目的，但經(jīng)驗尚待總結(jié)確認(rèn)。醫(yī)生必須根據(jù)病人病情選擇藥物，并隨時調(diào)整。老年性癡呆的患病率隨年齡而增高1.試