病理學課件：應激

Pathophysiology應激1一公務員，跳槽到某公司擔任部門主管。到了新公司不久，他深感壓力之大和競爭之激烈，只要稍有不慎，就有遭到淘汰的危險，不得不承受快速的工作和生活節(jié)奏。另外，由于工作環(huán)境的改變，他對自己的期望值也高起來了。但最近他的身體越來越差，經常失眠，做惡夢，記憶力開始下降，心情變得煩躁不安，動輒發(fā)火，有時甚至什么事也不想做，似乎已經心力交瘁。這是應激反應綜合征的典型表現。

2楊經理買了一萬股股票，在股票上漲和下跌期間，他出現了失眠、腹痛，并且伴有惡心、頭暈，上廁所時拉出的竟是柏油樣黑便。在股票割肉清倉后喉嚨一陣發(fā)癢，腥氣上頭，“哇”地嘔出一大口鮮血。家人馬上拔打“120”把他送到醫(yī)院。急診胃鏡的報告出來了，楊經理被確診為“十二指腸潰瘍”合并上消化道出血。

應激反應導致的潰瘍病的典型。3事業(yè)房子車子票子4

第一節(jié)

概述應激5

一、應激的概念刺激→人體特異性反應

(與刺激因素直接相關：冷－寒顫;熱－出汗；嚴重感染－炎癥、毒血癥)非特異性反應（應激反應）(與刺激因素無關的一系列相似的以神經－內分泌反應為主的共同變化)機體在受到各種軀體或心理的刺激時所出現的非特異性全身反應稱為應激（stress）,屬于機體的適應、保護機制。6特異性反應組織壞死化膿酸中毒非特異性適應反應焦慮恐懼血液重分布心率增加Stress手術燒傷感染缺氧強光噪音與刺激因素性質無直接關系一定強度7應激有2種類型:應激原強烈且作用時間持久，除一定防御代償意義外，可致機體自穩(wěn)態(tài)嚴重失調，甚至導致應激性疾病的發(fā)生。

---病理性應激（劣性應激）

應激原不太強烈，持續(xù)時間不長。是對輕度內外環(huán)境或社會、心理刺激的防御適應反應，有利于調動機體潛能，防止疾病發(fā)生。

---生理性應激（良性應激）如果應激有利于機體在緊急狀態(tài)下的戰(zhàn)斗或逃避，稱為良性應激（Eustress）。如果應激原過于強烈，可以引起病理變化，甚至死亡。稱為劣性應激（Distress）。主要意義：抗損傷8

能引起應激反應的各種體內、外因素

(1)

外環(huán)境因素物理(溫度、聲、光),化學(毒素、藥物)或生物(感染)(2)

內環(huán)境因素

自身穩(wěn)定失衡（血液容量或成分改變，器官功能障礙）(3)

心理社會因素工作壓力，人際關系等不同個體對同一應激原的反應可以各異，取決于各自的遺傳素質、易感性、耐受性和代償能力。

二、應激原9三、全身適應綜合征應激原持續(xù)作用于機體，應激表現為動態(tài)的連續(xù)過程，并最終導致內環(huán)境紊亂和疾病。被稱為全身適應綜合征（GAS）。

腎上腺是一個關鍵器官。

10球狀帶鹽皮質激素(醛固酮)束狀帶糖皮質激素(GC)(皮質醇/酮)網狀帶雄激素、少量雌激素髓質腎上腺素(EP)/去甲腎上腺素(NE)11①糖皮質激素。以皮質醇的活性最強，具有調節(jié)糖、蛋白質和脂肪代謝的功能，可影響葡萄糖的合成和利用、脂肪的動員及蛋白質合成。糖皮質激素與調控糖代謝的另一重要激素—胰島素的效應正好相反。兩種激素的相對立的作用保證了糖代謝的衡定態(tài)。②鹽皮質激素。維持體內正常水鹽代謝不可缺少的激素，其中以醛固酮的生理效應最強。12血液中的腎上腺素和去甲腎上腺素主要由腎上腺髓質所分泌，兩者對心和血管的作用，既有共性，又有特殊性，這是因為它們與心肌和血管平滑肌細胞膜上不同的腎上腺素能受體，結合能力不同所致。

腎上腺素與心肌細胞膜上相應受體結合后，使心率增快，心肌收縮力增強，心輸出量增多，臨床常作為強心急救藥；與血管平滑肌細胞膜上相應受體結合后，使皮膚、腎、胃腸的血管收縮，但對骨骼肌和肝的血管，生理濃度使其舒張，大劑量時使其收縮，故正常生理濃度的腎上腺素，對外周阻力影響不大。

去甲腎上腺素也能顯著地增強心肌收縮力，使心率增快，心輸出量增多；使除冠狀動脈以外的小動脈強烈收縮，引起外周阻力明顯增大而血壓升高，故臨床常作為升壓藥應用?？墒?，在完整機體給予靜脈注射去甲腎上腺素后，通常會出現心率減慢。這是由于去甲腎上腺素能使外周阻力明顯增大而升高血壓的這一效應，通過壓力感受器反射而使心率減慢，從而掩蓋了去甲腎上腺素對心的直接作用之故。功用作用：主要激動α受體，對β受體激動作用很弱，具有很強的血管收縮作用，使全身小動脈與小靜脈都收縮（但冠狀血管擴張），外周阻力增高，血壓上升。興奮心臟及抑制平滑肌的作用都比腎上腺素弱。臨床上主要利用它的升壓作用，靜滴用于各種休克（但出血性休克禁用），以提高血壓，保證對重要器官（如腦）的血液供應。13警覺期

Alarmstage抵抗期

Resistancestage衰竭期

Exhaustionstage反應出現迅速，持續(xù)時間短

以交感

腎上腺髓質興奮為主機體處于“臨戰(zhàn)狀態(tài)”保護防御機制的快速動員期

交感

腎上腺髓質反應逐漸減弱，腎上腺皮質激素分泌逐漸增多再度出現警覺反應期的癥狀；

皮質激素分泌持續(xù)增高；

出現明顯的內環(huán)境紊亂。機體的防御儲備能力逐漸被消耗機體抵抗能力耗竭全身適應綜合征CharacteristicSignificance14

第二節(jié)

應激反應的基本表現應激15一、神經內分泌反應二、細胞、體液反應三、器官、組織功能代謝變化急性期反應；熱休克蛋白反應(一)藍斑-交感-腎上腺髓質系統(tǒng)

(二)下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸

(三)其它激素(四)全身適應綜合征16神經內分泌反應藍斑-去甲腎上腺素能神經元軸（LC-NE）興奮兒茶酚胺分泌↑下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA）強烈興奮糖皮質激素分泌↑一、神經內分泌反應17ACTH腦橋藍斑(LC)（去甲腎上腺素能神經元）腎上腺髓質

軀體刺激CRHGC大腦皮層邊緣系統(tǒng)下丘腦的室旁核（PVN）社會心理應激兒茶酚胺腎上腺皮質垂體情緒反應（LC-NE）外周感受器交感神經HPALC-NE18EP,NELC藍斑(腦橋)

去甲腎上腺能神經元脊髓側角腎上腺髓質↓↓↓PVN室旁核(下丘腦)GCCRH

↓

腺垂體ACTH

↓

腎上腺皮質

↓CRH:corticotropinreleasinghormone；EP:epinephrine；NE:norepinephrine軀體應激外周感受器心理-社會應激大腦皮質

杏仁復合體、邊緣系統(tǒng)交感-腎上腺髓質系統(tǒng)LC-NE下丘腦-垂體腎上腺皮質系統(tǒng)HPA19PVN室旁核(下丘腦)GCCRH

↓

腺垂體ACTH

↓

腎上腺皮質

↓EP,NELC藍斑(腦橋)

去甲腎上腺能神經元外周感受器脊髓側角交感-腎上腺髓質↓↓↓(一)交感-腎上腺髓質系統(tǒng)(LC/NE軸)軀體應激情緒行為CRH:corticotropinreleasinghormone；EP:epinephrine；NE:norepinephrine中樞效應情緒反應：興奮、警覺；緊張、焦慮調節(jié)HPA系統(tǒng)反應：促進PVN合成和釋放CRH

外周效應NE-血容量/血壓穩(wěn)態(tài)EP

-整體/代謝心理-社會應激大腦皮質

杏仁復合體、邊緣系統(tǒng)20①心血管功能增強：心輸出量↑,血流重新分布②肺通氣量增加：支氣管擴張、攝氧增多③代謝加強：胰島素↓,胰高血糖素↑

促進糖原、脂肪分解

滿足機體對能量的需求④促進其它激素分泌：ACTH/GH/Renin/EPO/thyroxin外周效應EP,NE

代償意義:不利影響:①血管持續(xù)收縮

局部組織缺血②血小板數量、黏附聚集促進血栓形成③心率增快、耗氧增加心肌缺血21

一、神經內分泌反應情緒行為軀體應激外周感受器EP,NE藍斑(橋腦)

去甲腎上腺能神經元脊髓側角交感-腎上腺髓質↓↓↓心理-社會應激杏仁復合體、邊緣系統(tǒng)(二)下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)(HPA軸)大腦皮質

PVN室旁核(下丘腦)GCCRH

↓

腺垂體ACTH

↓

腎上腺皮質

↓

中樞效應CRH

ACTH

GC

與LC/NE軸交互作用調控情緒行為反應適量CRH促進適應過量CRH

焦慮抑郁適應機制障礙

外周效應GC

22外周效應GC

GC

為應激最重要反應，具有廣泛保護作用①促進蛋白質的糖異生和脂肪動員升高血糖增加能量供應②提高心血管系統(tǒng)對兒茶酚胺的反應性保證有效循環(huán)③穩(wěn)定溶酶體膜

減少細胞損傷

④抑制炎癥介質、細胞因子的生成、釋放和激活抗炎

代償意義:23外周效應GC

不利影響:

①抑制免疫作用：免疫力，易感染②內分泌系統(tǒng)：GH，對IGF-1抵抗影響生長發(fā)育抑制GnRH、LH分泌性功能減退、月經不調抑制甲狀腺軸TRH、TSH，T4－T3轉化促使NE轉化為EPGC長期持續(xù)增高可產生有害影響GnRH促性腺激素釋放激素，LH黃體生成素IGF-1胰島素樣生長激素，TRH促甲狀腺激素釋放激素24.

b-endorphins↑內啡肽Insulin↓andglucagon↑胰高血糖素ADHandALD↑抑制ACTH/GC分泌，抑制心血管系統(tǒng)，減輕疼痛,防止過強的應激反應血糖↑,滿足機體能量需求保留水鈉，維持血容量；但重吸收過多可致ECF/BP↑b-endorphins,

glucagon(HGF),RAA,ADH

Insulin,TRH,TSH,,GnRH,LHandFSH(三)其他激素反應25

二、細胞、體液反應1、急性期反應

2、熱休克蛋白反應26體溫

，血糖

，WBC

，核左移某些蛋白質濃度(AP,acutephaseprotein)感染、炎癥、組織損傷(手術,燒傷,創(chuàng)傷)非特異性防御反應（急性期反應）APRacutephaseresponse急性反應相延緩相特異性防御反應（免疫反應）1、急性期反應許多疾病，尤其是傳染性疾病、外傷性疾病、炎癥和免疫性疾病時，于短時間內（數小時至數天），機體發(fā)生的以防御反應為主的非特異性反應。27【負急性期反應蛋白】【Acutephaseprotein】

急性期反應時血漿中某些蛋白質濃度迅速升高，稱為AP。少數蛋白在急性期反應時減少，如白蛋白、前白蛋白、運鐵蛋白等，稱為負急性期反應蛋白。

抑制蛋白酶，避免組織的過度損傷清除異物和壞死組織抗感染、抗損傷急性期反應28C反應蛋白

＞1000倍

清除異物和壞死組織促進愈合補體50%抗感染和抑制炎癥

a1-抗糜蛋白酶2~3倍抑制蛋白酶激活防止組織損傷血清淀粉樣A蛋白

＞1000倍促進損傷細胞修復纖維蛋白原2~3倍a1-酸性糖蛋白2~3倍銅藍蛋白50%抗氧化損傷成分急性炎癥主要急性期反應蛋白主要功能促進凝血抗損傷29部分為特異性蛋白（與應激原相關）

部分為非特異性蛋白應激細胞內信號轉導和相關基因表達多種保護性蛋白細胞如：Superoxidedismutase(SOD)→氧自由基Hypoxiainducedfactor(HIF-1)→缺氧如：Heat-ShockProtein(HSP)AcutePhaseProtein(AP)2、細胞應激反應30(一)HSP的概念與分類heatshockprotein(HSP)為大家族，又名應激蛋白（除熱應激外，其他有害應激也可誘導HSP生成）大多數HSPs為細胞內蛋白，一般按分子量分類，如HSP90,HSP70，HSP60,其分子量分別為90,70,60kD■誘生性HSP由各種應激原誘導生成，參與受損蛋白質的修復或移除，保護細胞免受嚴重損傷，加速修復；提高細胞對應激原的耐受性?！鼋Y構性HSP為細胞的結構蛋白,正常時即存在于細胞內，幫助新生的蛋白質進行正確的折疊、移位、降解，稱為“Molecularchaperone”。

31HSP的基本結構與功能的關系■HSP70的結構示意圖ATP酶結構域（高度保守）

基質識別區(qū)域（可變區(qū)）蛋白酶敏感位點N-450氨基酸殘基200氨基酸殘基-CN端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相對可變的基質識別序列，與受損蛋白的疏水區(qū)結合。受損蛋白恢復正確折疊消耗ATP32細胞的結構維持、更新、修復和免疫等（分子伴侶）新生蛋白質正確折疊、移位和維持(原生型HSP)受損蛋白質

修復、移除和降解(誘導型HSP)(ATP結合位點)HSP70

(疏水肽結合位點)

N－－－C(高度保守）（可變區(qū)）ATP酶結構域基質識別結構域HSP與受損蛋白質多肽鏈疏水區(qū)結合→ATP水解，協(xié)助多肽重新正確折疊受損蛋白解聚、復性→HSP脫離或協(xié)助轉運、定位HSP與新合成多肽結合→ATP水解，協(xié)助多肽正確折疊形成有功能的蛋白質→HSP脫離或協(xié)助轉運、定位(二)HSP的功能33

第四節(jié)

應激時機體的代謝和功能變化應激34

應激時降解代謝增加而合成代謝減低。糖代謝：糖原分解、糖異生→血糖↑

脂代謝：脂肪動員、分解增強→FFA、酮體↑其機制是兒茶酚胺、糖皮質激素、胰高血糖素和某些炎癥介質(TNF,IL-1,等)明顯增高而胰島素分泌減少.

三、機體的代謝和功能變化(一)代謝變化35應激原交感－腎上腺髓質下丘腦－垂體－腎上腺皮質胰島素↓促糖異生促蛋白分解兒茶酚胺↑糖皮質激素胰高血糖素↑生長激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑負氮平衡應激性高血糖應激性糖尿血漿脂肪酸及酮體↑應激時糖、脂肪及蛋白質代謝變化36(二)功能變化

控制應激反應的中心，喪失意識將失去應激反應。另一方面，應激反應也可影響CNS功能。LC/NE和HPA軸的適當興奮可提高緊張和專注度，維持良好情緒和認知學習能力，對機體有利。興奮過度或不足則可使CNS功能障礙,導致焦慮、煩躁、恐懼、抑郁甚至精神失常、自殺傾向。1.中樞神經系統(tǒng)37基本變化為心率、心肌收縮力、心輸出量和血壓都增高。適度應激使心功能增強，但過度持續(xù)則可能導致心血管疾病2.心血管系統(tǒng)383.消化系統(tǒng)典型變化為食欲減退。交感－腎上腺髓質強烈興奮，胃腸血管收縮，可致胃腸黏膜損害，胃黏膜糜爛、潰瘍、出血。

394.血液系統(tǒng)急性應激：抗感染、抗出血能力↑但有血栓形成和DIC潛在危險慢性應激：貧血（單核-巨噬細胞破壞）5.泌尿生殖系統(tǒng)生殖系統(tǒng)功能↓交感興奮

腎血管收縮

GFR下降

尿量減少交感興奮

RAS激活

GFR下降

尿量減少ADH分泌增多

尿量減少外周血象改變WBC數目↑，血液凝固性、黏度↑，血沉↑40急性應激

吞噬細胞增多、活性增強,補體、CRP等急性期蛋白↑免疫功能↑持續(xù)強烈應激免疫功能抑制甚至紊亂,誘發(fā)自身免疫病。神經內分泌變化對免疫系統(tǒng)有重要調控作用；免疫系統(tǒng)也可反過來參與對應激的調控（免疫細胞也可產生多種神經-內分泌激素）6.免疫系統(tǒng)41

第三節(jié)

應激與疾病42應激反應致病因素機體恢復自穩(wěn)內環(huán)境紊亂和疾病應激性疾病應激相關疾病應激原撤除劣性應激原持續(xù)作用疾病43一、應激性潰瘍（stressulcer）

1．概念

指患者在遭受各類重傷及大手術、重病或其它應激情況下，出現胃、十二指腸粘膜的急性病變。（發(fā)病率75%～100%）

表現為粘膜糜爛、淺表潰瘍、滲血等，少數潰瘍可發(fā)生穿孔。

2．臨床癥狀

■出血：出血可輕可重，常表現為嘔血或黑糞出血嚴重時可、致死。

■應激性潰瘍：由于潰瘍淺表，胃或十二脂腸穿孔極為罕見。44（1）胃黏膜缺血（應激性潰瘍形成的最基本的條件）

交感-腎上腺髓質（+）

胃和十二指腸黏膜小血管收縮

黏膜缺血

黏膜細胞產生碳酸氫鹽和黏液↓黏膜細胞再生能力↓胃黏膜屏障破壞細胞間緊密連接損傷胃腔內H+進入黏膜內不能將H+及時運走

H+在黏膜內積聚

應激性潰瘍黏膜缺損不易修復

《H+是主要的“損害性因素”,是形成應激性潰瘍的必不可少的原因》

3．發(fā)病機制

45（2）胃腔內H+向粘膜內反向彌散(必要條件)（3）酸中毒，膽汁反流46二、原發(fā)性高血壓長期反復不良心理應激（緊張、憤怒、恐懼、焦慮等）可導致原發(fā)性高血壓(essentialhypertension)1.交感－腎上腺髓質系統(tǒng)興奮小動脈收縮→外周阻力↑2.腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)激活AT-II→血管收縮；ALD→鈉水潴留3.遺傳易感性激活47三、心身疾病以心理社會因素為主要病因或誘因的一類軀體疾病稱為心