天然藥物化學甾體及其苷類解析課件

第八章甾體及其苷類

12/4/202310第二節(jié)強心苷類第一節(jié)概述12/4/202321．概念：甾體類化合物是天然廣泛存在的一類化學成分，種類很多，但結構中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾核。BDCA一、概述第一節(jié)概述12/4/202332．分類根據(jù)側鏈結構的不同，天然甾類成分又分為許多類型：類型C17側鏈A/BB/CC/DC21甾類羥甲基衍生物反反順強心苷類不飽和內酯環(huán)順、反反順甾體皂苷類含氧螺雜環(huán)順、反反反植物甾醇脂肪烴順、反反反昆蟲變態(tài)激素脂肪烴順反反膽酸類戊酸順反反第一節(jié)概述12/4/202344．通性甾類成分在無水條件下，遇強酸亦能產生各種顏色反應，與三萜化合物類似。（2）Salkowski反應（氯仿-濃H2SO4反應）（3）Rosenheim反應（三氯乙酸反應）（4）三氯化銻或五氯化銻反應（1）Liebermann-Burchard反應:現(xiàn)象：紅

紫

藍

綠

污綠色第一節(jié)概述12/4/20235

第二節(jié)強心苷類第一節(jié)概述12/4/20236（一）概述1．概念：強心苷是存在于植物中具有強心作用的甾體苷類化合物。2．生物活性：具有強心作用，主要用以治療充血性心力衰竭及節(jié)律障礙等心臟疾患。臨床上常用藥物：西地蘭、地高辛、毛地黃毒苷、鈴蘭毒苷

第二節(jié)強心苷類12/4/202373．分布：強心苷存在于許多有毒的植物中，已知主要有十幾個科幾百種植物，尤以玄參科、夾竹桃科植物最普遍。在植物體內主要存在于果、葉或根中。動物中至今未發(fā)現(xiàn)強心苷類成分存在。如蟾蜍中強心成分為蟾毒配基及其酯類（蟾酥毒類），而非苷類成分。第二節(jié)強心苷類12/4/20238強心苷是由強心苷元（cardiacaglycones）與糖二部分組成。（二）化學結構與分類強心苷元是甾體衍生物，具有甾體母核，在17位連接一個不飽和內酯環(huán)側鏈。1、苷元部分第二節(jié)強心苷類12/4/20239

1）天然存在的強心苷元的甾體母核B/C環(huán)均反式，C/D環(huán)順式，A/B環(huán)順式為主。（1）甾體母核部分C102）第二節(jié)強心苷類12/4/202310（2）不飽和內酯環(huán)部分 根據(jù)其在甾體母核的C-17位上連接的不飽和內酯環(huán)的不同，可將強心苷元分為兩類。甲型強心苷元乙型強心苷元第二節(jié)強心苷類12/4/2023111）甲型強心苷元（強心甾烯類）：其基本母核為強心甾，由23個碳原子組成。已知的強心苷元中，絕大多數(shù)屬于此類。母核的C-17位上連接的是五元不飽和內酯環(huán)（即Δ

-

-內酯），大多為-構型，第二節(jié)強心苷類12/4/2023123）乙型強心苷元（蟾蜍甾烯類或海蔥甾二烯類）：其基本母核為蟾蜍甾或海蔥甾，由24個碳原子組成。母核部分C-17位上連接的是六元環(huán)不飽和內酯環(huán)（即Δ

,

-雙烯--內酯），為-構型第二節(jié)強心苷類12/4/2023132、糖部分D-毛地黃糖除有六碳醛糖（如葡萄糖）、6-去氧糖（如鼠李糖、雞納糖（quinovose））、6-去氧糖甲醚（如D-毛地黃糖）和五碳醛糖外，還有僅存于強心苷中特殊的2，6-二去氧糖（D-毛地黃毒糖（D-digitoxose）），2，6-二去氧糖甲醚（D-加拿大麻糖（D-cymarose））。第二節(jié)強心苷類12/4/2023143．糖和強心苷元的連接方式按與C-3位羥基直接相連的內端糖的種類的不同分為以下三種類型：I型強心苷：苷元-（2，6-二去氧糖）x—（D-葡萄糖）yII型強心苷：苷元-（6-去氧糖）x—（D-葡萄糖）yIII型強心苷：苷元-（D-葡萄糖）y天然存在的強心苷類以I型及II型較多，III型較少。第二節(jié)強心苷類12/4/2023153．糖和強心苷元的連接方式I型強心苷代表化合物：地高辛西地蘭第二節(jié)強心苷類12/4/2023163．糖和強心苷元的連接方式I型強心苷代表化合物：洋地黃毒苷紫花毛地黃苷A4第二節(jié)強心苷類12/4/2023173．糖和強心苷元的連接方式II型強心苷代表化合物：黃花夾竹桃糖苷第二節(jié)強心苷類12/4/2023184.強心苷的命名甲型強心苷元以強心甾（cardenolide）為母核命名，乙型強心苷元以海蔥甾（scillanoside）或蟾酥甾（bufanolide）為母核命名，前面加上各種取代基的位置及名稱。洋毛第二節(jié)強心苷類12/4/2023192）乙型強心苷：乙型強心苷主要存在于百合科、景天科等植物中，如海蔥（Scillamaritima）中得到的原海蔥苷A、海蔥苷A、葡萄糖海蔥苷A等。5.實例第二節(jié)強心苷類12/4/202320三、構效關系（一）、強心苷元甾體母核要有一定的立體構型1、A/B環(huán)順式或反式均有強心活性。2、C/D環(huán)必須順式，若反式則無活性。（二）、強心苷元上取代基要有一定的立體構型1、C17-位不飽和內酯環(huán)必須是β-構型，若為α-構型、或開環(huán)或內酯環(huán)被氫化或雙鍵位移，則無活性或活性降低同時毒性也降低。第二節(jié)強心苷類12/4/202321（三）、在苷元或糖上引入乙?；?，活性增強。（四）糖一般由2，6-二去氧糖衍生的苷的活性、毒性大于葡萄糖衍生的苷。2、C14-位-OH必須為β-構型，若脫水成雙鍵或成氧橋，則活性降低或消失。3.C10-CH3氧化成-CH2OH或CHO后，作用增強，毒性也加大。第二節(jié)強心苷類12/4/202322四、理化性質1、性狀：強心苷多為無色結晶或無定形粉末，中性物質，有旋光性，C17側鏈為

-構型的味苦，α-構型味不苦，但無效。對粘膜有刺激性。2．溶解度強心苷的溶解性與所連糖的種類和數(shù)目有關，一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等極性溶劑；難溶于乙醚、苯、石油醚等非極性溶劑。（一）理化性質第二節(jié)強心苷類12/4/202323強心苷的水溶性由分子中糖的數(shù)目、性質、苷元中極性基團(-OH)的多少而決定。烏本苷雖只有一個糖，但含8個-OH，所以水溶性較大毛地黃毒苷含3個糖，但只有5個-OH，所以水溶性小弱親脂性苷微溶于氯仿-乙醇(2:1)，親脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇（3:1）。第二節(jié)強心苷類12/4/202324（二）苷鍵的水解1、酸催化水解（1）溫和酸水解條件：稀酸（0.02-0.05mol/L的HCl或H2SO4）在含水醇中經短時間（半小時至數(shù)小時）加熱回流，水解特點：1）保持苷元結構。2）水解不完全，只能水解2-去氧糖的苷鍵，包括2-去氧糖與苷元、2-去氧糖與2-去氧糖之間的苷鍵斷裂。3）2-羥基糖苷鍵不能水解。

因為α位的羥基阻礙了苷鍵原子的質子化，使水解較困難。第二節(jié)強心苷類12/4/202325（2）強酸水解條件：強酸性（3-5%酸水溶液），加熱加壓回流數(shù)小時。水解特點：1）所有糖均水解2）苷元上的羥基，發(fā)生脫水反應而得不到完整的原生苷元。第二節(jié)強心苷類12/4/2023263）鹽酸丙酮水解法(Mannich水解）條件：強心苷在含1％HCL的丙酮溶液中，在20℃條件下放置約2周。糖分子中的C2-OH和C3-OH與丙酮反應，生成丙酮化物，進而水解。可得到原來的苷元和糖的衍生物。此法適于對鈴藍毒苷及多數(shù)Ⅱ型苷進行水解，可得到原生苷元。多用于單糖苷。鈴藍毒苷第二節(jié)強心苷類12/4/202327（2）酶水解法1）含強心苷的植物中均有水解

-D-葡萄糖苷鍵的酶，但無水解-去氧糖苷鍵的酶存在。所以酶能水解除去強心苷分子中的葡萄糖而保留-去氧糖。

2）酶的水解有一定的專屬性。不同性質的酶作用于不同性質的苷鍵。如：紫花毛地黃葉中存在的紫花苷酶，只能水解紫花毛地黃苷A和B中的D－glc苷鍵。第二節(jié)強心苷類12/4/202328另外：毒毛旋花子中含有水解

β-D-葡萄糖苷酶（

β-D-glucosidase）和毒毛旋花子雙糖酶（strophanthobiase），用他們分別進行酶解，則斷裂的位置不同，見圖P334。第二節(jié)強心苷類12/4/202329蝸牛酶（一種混合酶，蝸牛腸管消化液經處理而得）幾乎能水解所有的苷鍵，能將強心苷分子的糖逐步水解，直至獲得苷元，常用來研究強心苷的結構。

第二節(jié)強心苷類12/4/202330（四）、顯色反應1.甾體母核的反應Liebermann-Burchard反應：2.不飽和內酯環(huán)的反應甲型強心苷結構中的五元不飽和內酯環(huán)在堿性溶液中發(fā)生雙鍵移位，產生活性亞甲基，可與某些試劑反應產生顏色。乙型強心苷不發(fā)生反應。第二節(jié)強心苷類12/4/2023311）Legal反應：試劑：亞硝酰鐵氰化鈉，現(xiàn)象：深紅色。

2）Kedde反應

試劑：3,5-二硝基苯甲酸，現(xiàn)象：紫紅色。3）Baljet反應試劑：堿性苦味酸，現(xiàn)象：橙色或橙紅色4）Raymond反應：試劑：間-二硝基苯，現(xiàn)象：紫紅或藍第二節(jié)強心苷類12/4/2023323.2-去氧糖的反應

1)．Keller-Kiliani反應

（K-K反應）強心苷冰醋酸溶液，加少量FeCl3，沿管壁加濃H2SO4，上層（冰醋酸層）漸呈綠色或藍綠色，界面顏色隨苷元而不同。該反應只對游離2-去氧糖或在此條件下能水解出2-去氧糖的苷顯色。例如：紫花毛地黃苷A和毛地黃毒苷，它們雖都有三分子毛地黃毒糖，但前者的呈色深度為后者的2/3，這是由于前者在此條件下只能水解二分子毛地黃毒糖，另一分子毛地黃毒糖與葡萄糖相連，較難水解而不能褪色。第二節(jié)強心苷類12/4/2023333)對-二甲氨基苯甲醛反應：4)過碘酸-對硝基苯胺反應：現(xiàn)象：黃色2)．Xanthydrol反應強心苷固體少許，加占噸氫醇試劑，加熱3分鐘，顯紅色。只要分子中有2-去氧糖，均呈陽性反應。強心苷醇溶液滴在濾紙上晾干噴對-二甲氨基苯甲醛試劑90℃加熱30min灰紅色斑點第二節(jié)強心苷類12/4/202334五、提取分離(一）提取1.原生苷的提取：新鮮藥材為原料，抑制酶的活性。原生苷易溶于水、醇等極性溶劑，難溶于親脂性溶劑，故用70％～80％EtOH提取。2.次級苷的提?。豪妹傅幕钚?，25～40℃進行酶解。次級苷易溶于親脂性溶劑而難溶于水。一般用CHCl3提取，也可提取原生苷再進行酶解，酶解完全后再用CHCl3萃取。第二節(jié)強心苷類12/4/202335(二）純化1.溶劑法原料如果是種子或含油脂多時。1)先用壓榨法或溶劑法脫脂，然后再用醇或稀醇提取。2)也可以先用醇或稀醇提取，提取液濃縮去醇后再以石油醚萃取脫脂，用氯仿-甲醇萃取除去親水性雜質。第二節(jié)強心苷類12/4/202336(二）純化1.溶劑法第二節(jié)強心苷類12/4/202337(二）純化1.溶劑法第二節(jié)強心苷類12/4/202338如果是藥材地上部分，葉綠素含量會比較高，除去方法：80%乙醇醇提液濃縮（保留適當濃度的醇）放置葉綠素等脂溶性雜質成膠狀沉淀析出過濾除去CHCl3-MeOH萃取強心苷第二節(jié)強心苷類12/4/2023392.鉛鹽沉淀法

鉛鹽可與一些成分（黃酮、醌類、多糖、皂苷等）生成沉淀，與強心苷類成分分開。但鉛鹽與雜質生成的沉淀能吸附強心苷而導致?lián)p失。這種吸附和溶液中醇的含量有關。當溶液中醇濃度時，能降低沉淀對強心苷的吸附，但若醇濃度太高，則純化效果.例如：提取毛地黃強心苷時，水提取液用堿性Pb(AC)2試劑處理，強心苷損失達14％，若增加含醇量為40％，則并無損失，若醇的量大于50％，，則純化效果差。第二節(jié)強心苷類12/4/2023403.吸附法：活性炭柱吸附法：稀醇提取溶液中葉綠素等脂溶性雜質被吸附而除去氧化鋁柱吸附法：提取液中皂苷、多糖等水溶性雜質被吸附而除去第二節(jié)強心苷類12/4/202341(三）分離1.重結晶法：適用于含量高的強心苷2.兩相溶劑萃取法

利用強心苷在兩種互不相溶的溶劑中的分配系數(shù)不同進行分離。毛花毛地黃中苷A、B、C的分離。CHCl3CH3OHH2O苷A1:2251:20幾乎不溶苷Ｂ1：5501：20幾乎不溶苷C1：20001：20幾乎不溶用CHCl3-CH3OH-H2O(5:1:5)為溶劑系統(tǒng)進行兩相溶劑萃?。ㄈ芤河昧繛榭傑盏?000倍）。CHCl3層：苷A和B；水層：苷C第二節(jié)強心苷類12/4/2023423.逆流