藥物動力學(xué)課件：生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)

生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)BiopharmaceuticsandPharmacokinetics第一章生物藥劑學(xué)概論IntroductionofBiopharmaceutics化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥效上世紀(jì)50年代以前生物藥劑學(xué)誕生的背景GCCCACCTCGCCCGCCTC藥物溶出速度和生物利用度受輔料影響大1968年澳大利亞發(fā)生暴發(fā)性苯妥英鈉中毒事件輔料CaSO4改為乳糖屠呦呦藥物制劑在特定條件下產(chǎn)生藥理效應(yīng)上世紀(jì)60年代末

一、

生物藥劑學(xué)(biopharmaceutics)

的概念

研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素和藥物效應(yīng)三者之間相互關(guān)系的科學(xué)。劑型機(jī)體藥效為正確評價藥物制劑質(zhì)量，為劑型、處方及生產(chǎn)工藝設(shè)計以及指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。Absorption1、藥物的體內(nèi)過程吸收Distribution分布代謝藥物代謝物藥物代謝酶Metabolism排泄ExcretionAbsorptionDistributionExcretionTransportDistributionExcretionDispositionMetabolismMetabolismExcretionElimination2、影響藥物作用的制劑因素化學(xué)性質(zhì)物理性質(zhì)藥物劑型處方輔料制備工藝藥效和藥代個體差異生理因素（年齡、性別、妊娠、哺乳等）遺傳因素病理因素（各種疾?。┉h(huán)境因素（藥物、外源性物質(zhì)、吸煙、營養(yǎng)、乙醇和氣候等）3、影響藥物作用的生物因素二、生物藥劑學(xué)研究的內(nèi)容

1、藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系2、根據(jù)生理功能設(shè)計藥物制劑3、研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置4、新的給藥途徑和給藥方法5、生物藥劑學(xué)的研究方法

1、藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系口服給藥崩解溶出吸收血液循環(huán)劑型制劑處方制劑工藝部位pH長度（cm）轉(zhuǎn)運(yùn)時間胃1-3-30-40m

十二指腸4-620-306s空腸6-7150-2501-4h回腸7200-3501-4h

結(jié)腸890-15024h胃腸道的生理2、根據(jù)生理功能設(shè)計藥物制劑氯沙坦醋酸纖維素酞酸酯聚乙烯醇酞酸酯Colon-specificdrugdeliverysystem柱塞型結(jié)腸控釋系統(tǒng)ConcentrationofbacterialfloraindifferentregionsofthegastrointestinaltractZhouSY,MeiQB,etal.ActaPharmacolSini2001；22(8)：761-764Enhancedpermeabilityandretention(EPR)effectTumortargetingdrugdeliverysystem123NucleusFRTumorcellDOXFANNCpH<6PEG大分子前體藥物MW=5000pH=7DOX-hyd--FA細(xì)胞核溶酶體腫瘤細(xì)胞葉酸受體介導(dǎo)的DOX-hyd-PEG-FA內(nèi)吞pH<6葉酸受體3、研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)免疫系統(tǒng)吞噬stealthliposomes4、新的給藥途徑和給藥方法給藥途徑劑量（mg）作用開始時間（min）血藥濃度達(dá)峰時間（min）作用持續(xù)時間舌下0.3~0.82~54~810~30min頰1~32~54~1030~300min緩釋片6.5~19.520~4545~1202~6h軟膏（2%）15~6030~1203~8h經(jīng)皮給藥系統(tǒng)5~1030~6060~8024h表1硝酸甘油各種給藥方法的作用特點無針注射系統(tǒng)鼻粘膜給藥苯妥英鈉血藥濃度(μg/ml)與藥效和不良反應(yīng)的關(guān)系血藥濃度<1010-2025-3030-5050-100>100藥效多無控制發(fā)作共濟(jì)失調(diào)乏力困倦昏睡意識障礙角弓反張中毒死亡5、生物藥劑學(xué)的研究方法藥物只有在一定的濃度范圍內(nèi)安全有效無效治療窗中毒MTCMEC人工生物膜技術(shù)Mimeticbiomembranechromatography模擬生物膜色譜新藥篩選階段Micellarliquidchromatography膠束液相色譜新藥篩選階段Parallelartificialmembranepermeationassay平行人工膜透析分析新藥篩選階段人結(jié)腸癌細(xì)胞（Caco-2細(xì)胞）模型新藥篩選階段藥物吸收研究模型新藥篩選階段藥物制劑研究階段藥物制劑研究階段

FromPKtoPDPharmacokineticsConcentrationvsTimeConc.TimePharmacodynamicsEffectvsConcentrationEffectConc.PK/PDEffectvsTimeEffectTime三、生物藥劑學(xué)的發(fā)展ReasonforFailure

IncidencePharmacokinetics40%LackofEfficacy30%AnimalToxicity11%Adverse

EffectsinMan

10%CommercialReasons

5%Miscellaneous

4%Before1990’Before1990’Incidence20%12%36%

7%

12%

13%in2000’Incidence20%12%36%

7%

12%

13%國外發(fā)達(dá)國家的制藥企業(yè)極其重視藥代特性的早期預(yù)測。1、ADME預(yù)測人結(jié)腸癌細(xì)胞（Caco-2細(xì)胞）模型

2、分子生物藥劑學(xué)Molecularbiopharmaceutics在分子水平研究劑型因素對藥物作用的影響。（1）藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向與胞內(nèi)動力學(xué)CytotoxicityofDOXandPLGA-NAPsonMBA-MD-231cellsandMBA-MD-231/ADRcells.MBA-MD-231cellMBA-MD-231/ADRcell（2）

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器研究P-糖蛋白P-糖蛋白(P-gp)的結(jié)構(gòu)P-糖蛋白P-糖蛋白在人體中的分布P-糖蛋白的功能藥物的外排泵P-糖蛋白抑制劑(環(huán)孢菌素A,cyclosporineA)對紫杉醇(paclitaxel)在大鼠體內(nèi)吸收的影響/hPaclitaxel(10mg/kg)+CyclosporineA5mg/kg)Paclitaxel(10mg/kg)P-糖蛋白對藥物吸收的影響DrugP-glycoproteinP-糖蛋白對藥物分布的影響（3）

基因給藥cDNA+peptideCa+PtranslationmRNAtranscriptionchemicaldrugsiRNAproteinCa+PplasmamembranenuclearmembranesiRNAchemicaldrug（4）載體結(jié)構(gòu)對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響聚山梨醇酯Lipid-polymerhybridPLGAnanoparticle

NakedPLGAnanoparticleMDA-MB-231/ADRCells3、手性藥物的生物藥劑學(xué)研究震驚世界的反應(yīng)停（沙利度胺)事件在德國、美國、日本等國共造成12000名兒童畸