藥物動力學課件：治療藥物檢測-2014

治療藥物監(jiān)測(TDM)

藥物動力學在臨床藥學中的應用第四軍醫(yī)大學藥劑學教研室成穎為什么要進行藥物監(jiān)測?藥物監(jiān)測的依據(jù)是什么?

哪些藥物需進行藥物監(jiān)測?

如何進行藥物監(jiān)測?在藥代動力學與藥效動力學原理指導下，通過測定患者血液或其它體液中的藥物濃度，研究藥物濃度與療效及毒性間的關系，設計或調整給藥方案。一

治療藥物監(jiān)測（TDM)的概念國外又將治療藥物監(jiān)測稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM）1960-1970迅猛發(fā)展目前監(jiān)測100余種藥物1927

開始測定溴化物TDM的歷史及國外發(fā)展現(xiàn)狀1995國際專業(yè)學會成立，創(chuàng)建專業(yè)性期刊2000

藥物基因組學80年代初開始目前監(jiān)測20余種藥物我國TDM的發(fā)展現(xiàn)狀治療藥物監(jiān)測藥物治療經驗模式藥物治療科學模式二治療藥物監(jiān)測（TDM)的意義1個體化給藥，提高治療水平合理用藥安全有效、經濟可控臨床用藥的個體化治療藥物監(jiān)測（TDM）無效治療窗中毒MTCMEC藥物有效血藥濃度和中毒濃度范圍藥物名稱有效血藥濃度范圍中毒濃度范圍卡馬西平4-10μg/ml>15μg/ml地高辛0.8-2.0ng/ml>2.6ng/ml丙戊酸50-100μg/ml>100μg/ml苯妥英鈉10-20μg/ml>25μg/ml乙琥胺40-100μg/ml>50μg/ml撲米酮5-15μg/ml>18μg/ml碳酸鋰0.6-1.2mmol/L>2.0mmol/L丙米嗪0.2-0.3μg/ml>0.5μg/ml奎尼丁2-5μg/ml>5.0μg/ml丙吡胺2.0-5.0μg/ml>7.0μg/ml藥物名稱有效血藥濃度范圍中毒濃度范圍卡馬西平4-10μg/ml>15μg/ml地高辛0.8-2.0ng/ml>2.6ng/ml丙戊酸50-100μg/ml>100μg/ml苯妥英鈉10-20μg/ml>25μg/ml乙琥胺40-100μg/ml>50μg/ml撲米酮5-15μg/ml>18μg/ml碳酸鋰0.6-1.2mmol/L>2.0mmol/L丙米嗪0.2-0.3μg/ml>0.5μg/ml奎尼丁2-5μg/ml>5.0μg/ml丙吡胺2.0-5.0μg/ml>7.0μg/ml藥物有效血藥濃度和中毒濃度范圍環(huán)孢素有效血藥濃度范圍術后時間有效血藥濃度范圍術后時間有效血藥濃度范圍0-1個月250-450ng/ml6-12個月150-300ng/ml1-3個月200-400ng/ml1-2年100-250ng/ml3-6個月180-350ng/ml2年以上100-150ng/ml他克莫司有效血藥濃度范圍術后時間肝臟移植腎臟移植心臟移植0-1個月10-15ng/ml15-20ng/ml15-20ng/ml1-3個月10-12ng/ml10-15ng/ml10-15ng/ml3-6個月7-10ng/ml8-12ng/ml8-12ng/ml>6個月5-7ng/ml5-8ng/ml5-8ng/ml通過TDM，使癲癇發(fā)作的控制率從47％提高到74％。在TDM之前，地高辛中毒率達44％；經TDM后，中毒率控制在5％以下。2.確定合并用藥的原則酶誘導劑苯巴比妥，卡馬西平酶誘導劑丙戊酸，異煙肼某癲癇患者，連續(xù)服用苯妥英鈉仍不能控制癲癇發(fā)作，且出現(xiàn)共濟失調、醉漢狀步態(tài)、視物模糊、語言不清等諸多癥狀。3作為臨床輔助診斷的手段病例苯妥英鈉血藥濃度>40μg/ml停藥3天后血藥濃度為6.4μg/ml普魯卡因胺抗心律失常引發(fā)心律失常正常量過量有50%以上的病人未按醫(yī)囑用藥4判斷病人用藥的依從性依從性三血藥濃度與藥效的關系藥理作用的強弱作用部位的藥物濃度正比于作用部位的藥物濃度血漿藥物濃度正比于苯妥英鈉血藥濃度(μg/ml)與藥效和不良反應的關系血藥濃度

<1010-2025-3030-5050-100>100結果多無效控制發(fā)作共濟失調乏力困倦昏睡意識障礙角弓反張中毒死亡水楊酸血藥濃度(μg/ml)與藥效和不良反應的關系血藥濃度

<5050-100100-300350-400550-1400

>1600結果多無效鎮(zhèn)痛抗風濕抗炎不同程度的中毒反應中毒死亡四治療藥物監(jiān)測的指征無需進行血藥濃度監(jiān)測的藥物具有快速而簡便的效應指標抗高血壓藥——血壓值利尿藥——體重、尿量降血糖藥——血糖有效治療濃度范圍大療程很短的藥物藥物使用時間較長(2)療效指標不明顯(3)有可參考的治療濃度范圍(4)已建立了血藥濃度測定方法(5)藥物作用與血藥濃度相關(1)監(jiān)測藥物需具備的必要條件具非線性動力學特征的藥物(2)中毒癥狀與劑量不足癥狀類似(3)肝腎心功能不全(5)合并用藥(6)治療指數(shù)低的藥物(1)下列情況可進行治療藥物監(jiān)測長期用藥(7)中毒或無效導致嚴重后果(4)目前在臨床上常進行監(jiān)測的藥物類別藥物抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉撲米酮、乙琥胺、卡馬西平三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪去甲丙咪嗪抗躁狂藥碳酸鋰解熱鎮(zhèn)痛抗風濕藥水楊酸強心苷類地高辛、洋地黃毒苷

抗心律失常藥利多卡因、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺胺碘酮治療哮喘藥茶堿抗生素類慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素妥布霉素、鏈霉素、氯霉素、萬古霉素免疫抑制藥環(huán)孢素、他克莫司抗腫瘤藥甲氨蝶呤

目前在臨床上常進行監(jiān)測的藥物五治療藥物監(jiān)測的實施TDM工作需要多學科合作完成TDM涉及到臨床化學、醫(yī)學、護理、臨床藥學等多個學科的工作內容，需要多學科密切配合，才能獲得準確的、有臨床價值的結果。在制定用藥方案時就應設計TDM相關內容，要根據(jù)患者的基本情況如年齡、體重、重要器官功能以及合并用藥等情況制定TDM策略。實施TDM流程申請取樣測定數(shù)據(jù)處理結果解釋1TDM實驗室人員制度SOP3TDM內部和外部質控4TDM報告系統(tǒng)病歷、藥歷治療方案調整2體液藥物濃度分析方法

實施TDM條件1影響血藥濃度與藥效關系的因素2血藥濃度測定方法的建立和驗證3采血時間4治療藥物濃度監(jiān)測的常用標本六治療藥物監(jiān)測應注意的幾個問題1影響血藥濃度與藥效關系的因素活性代謝物普魯卡因胺乙酰普魯卡因胺N-脫乙基胺碘酮3-羥基奎尼丁4-羥基普萘洛爾手性藥物的活性左旋體右旋體氯霉素抗炎無活性吲哚美辛無活性抗炎哌西那朵阿片受體拮抗劑阿片受體激動劑依托唑林利尿抗利尿藥物名稱手性藥物對映體

抗癲癇藥美芬妥因的代謝對映體的總清除率（ml/min）藥物（+）（－）快清/慢清醋硝香豆素3549614.0維拉帕米80014001.8華法林781261.6苯巴比妥40321.3普萘洛爾120010001.2環(huán)己巴比妥S型對映體R型對映體有活性無活性清除慢清除快低血鉀高血鈣甲狀腺功能低下心肌缺血地高辛靶器官對藥物的反應性老年人靶器官對藥物的反應性可發(fā)生改變

-腎上腺素受體激動劑及阻斷劑藥物耐受性巴比妥類藥物血藥濃度與藥效無關單胺氧化酶抑制劑

膽堿酯酶抑制劑合理進行臨床藥物檢測對檢測結果進行合理解釋2血藥濃度測定方法的建立和驗證測定什么？原形藥物游離藥物活性代謝物對映體監(jiān)測一般情況氨甲喋呤地高辛白蛋白濃度低炎癥時測定游離藥物更有意義代謝物有活性撲米酮乙胺碘呋酮等對映體藥物萘普生怎么測？光譜學方法色譜法免疫法優(yōu)點設備簡單、費用低廉缺點操作繁瑣、靈敏度、專一性差光譜學方法紫外分光光度法熒光分光光度法色譜法氣相色譜高效液相色譜法優(yōu)點靈敏度、特異性、重復性均佳多種藥物同時檢測缺點技術要求高，預處理繁瑣費用較高液質聯(lián)用(LC-MS)，高效毛細管電泳法(HPCE)免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點自動化程度高，樣品需求量少重現(xiàn)性好，檢測速度快缺點試劑盒價格昂貴，有效期短，不能同時檢測多種藥物常見分析方法特性比較方法檢出極限(ng)專一性光譜學方法紫外分光光度法熒光分光光度法原子吸收光度法氣相色譜法氫火焰檢出氮選擇器檢出電子俘獲檢出

GC-MS檢出高效液相色譜法紫外檢出熒光檢出電化學檢出

HPLC-MS免疫學方法放射免疫法酶免疫法（FPIA、MEIA）游離基免疫法

10011

10.10.10.0110.10.01

0.010.010.010.01-+-+++++++++++++++++++++++++

++++++血藥濃度測定方法的驗證特異性濃度測定線性范圍精密度（批內、批間）準確度靈敏度樣品穩(wěn)定性方法學質控1）特異性空白血漿空白血漿+標準溶液用藥后血漿2）標準曲線和線性范圍最低定量限lowerlimitofquantitation,LLOQ3）精密度日內RSD、日間RSD一般：RSD≦15%最低定量限附近：RSD≦20%4）準確度分析方法的回收率一般：85%-115%最低定量限附近：80%-120%5）靈敏度最低檢測濃度或定量限3-5t1/2,1/10-1/20Cmax

6）樣品穩(wěn)定性室溫12h冰凍30d凍融3次7）方法學質控內部質控外部質控低、中、高3份質控樣品3采血時間血漿