08-凍干工藝培訓(xùn)教材、制藥凍干機(jī)的GMP驗(yàn)證

冷凍枯燥技術(shù)冷凍枯燥技術(shù)第六章制藥凍干機(jī)的GMP第六章制藥凍干機(jī)的GMP驗(yàn)證7265第六章制藥凍干機(jī)設(shè)備的GMP驗(yàn)證第一節(jié)GMP一、驗(yàn)證的含義：GoodManufacturingPracticesforDrugsGoodPracticesintheManufacturingandQualityControlofDrugsGMP〕是國(guó)家藥品治理監(jiān)視局保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的規(guī)定，適用于藥品生產(chǎn)的全過程〔包括從原輔料粉碎到成品外包裝。GMP進(jìn)展史上的里程碑，是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量治理中一個(gè)全”概念的成熟。活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的行為。美國(guó)cGMP中說：驗(yàn)證的根本概念是保證工藝、設(shè)施、設(shè)備和規(guī)程是適合的。第八十五條驗(yàn)證定義：是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備物料、活動(dòng)或系統(tǒng)實(shí)際上能導(dǎo)致預(yù)想結(jié)果，載入文件的行動(dòng)。在我國(guó)實(shí)施GMPGMP1998GMP，GMP二、驗(yàn)證的目的GMPGMP，從質(zhì)量治理的角度來(lái)說，是藥品質(zhì)量保證的承諾。特別我WTO，GMP決條件，也是制藥廠生存和進(jìn)展的前提。隨著GMP不斷深入，在制藥企業(yè)GMPGMPcGMP(CurrentGoodManufacturingpracticesFDA19931〕設(shè)備設(shè)計(jì)、尺寸和定位；2〕設(shè)備構(gòu)造；3〕4〕自動(dòng)化的、機(jī)械化的及電子的設(shè)備；5〕過濾器；這就要求藥機(jī)行業(yè)在制作設(shè)備時(shí)就應(yīng)從設(shè)計(jì)、選型、組裝調(diào)試均依據(jù)GMPGMPGMPGMPGMP修理保養(yǎng)，及凍干機(jī)運(yùn)行的牢靠性和穩(wěn)定性均符合GMPGMP驗(yàn)證分成四種類型：前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回憶性驗(yàn)證、再驗(yàn)證。前驗(yàn)證〔prospectivevalidation〕:指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過程、一個(gè)系統(tǒng)、一個(gè)重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。前驗(yàn)證是產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，品、型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)承受的終點(diǎn)，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。同步驗(yàn)證〔concurrentvalidation：指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)展預(yù)定要求的一系列活動(dòng)。回憶性驗(yàn)證〔retrospectivevalidation〕指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為根底的旨更好。再驗(yàn)證〔revalidation〕:指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過程、一個(gè)系統(tǒng)、一個(gè)設(shè)備或一種在以下狀況下需進(jìn)展再驗(yàn)證：(四)生產(chǎn)作業(yè)有關(guān)規(guī)程的變更。(五)程控設(shè)備經(jīng)過肯定時(shí)間的運(yùn)行。1〕藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性2〕發(fā)生變更時(shí)的轉(zhuǎn)變性再驗(yàn)證；3〕每隔一段時(shí)間進(jìn)展的定期再驗(yàn)證。驗(yàn)證和再驗(yàn)證”兩種方式。藥機(jī)廠幫助實(shí)施。也可請(qǐng)專業(yè)驗(yàn)證的詢問公司幫助實(shí)施。第三節(jié)驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)及其職能現(xiàn)國(guó)內(nèi)外已有詢問公司，供給驗(yàn)證效勞，其作用不行否認(rèn)，但其驗(yàn)證費(fèi)用較高且負(fù)責(zé)相關(guān)驗(yàn)證的實(shí)施。驗(yàn)證部或工程部驗(yàn)證部的負(fù)責(zé)人驗(yàn)證部或工程部驗(yàn)證部的負(fù)責(zé)人生產(chǎn)或工程部人員QA專業(yè)技術(shù)人員

質(zhì)量部負(fù)責(zé)驗(yàn)證

制藥廠：檢驗(yàn)員調(diào)試人員設(shè)計(jì)部技術(shù)人員一、驗(yàn)證文件與在質(zhì)量治理中的質(zhì)量體系文件的地位和作用一樣，驗(yàn)證文件在驗(yàn)證活動(dòng)中起著格外重要的作用。它是實(shí)施驗(yàn)證的指導(dǎo)性文件，也是完成驗(yàn)證，確立生產(chǎn)運(yùn)行各種標(biāo)〔即驗(yàn)證規(guī)劃、驗(yàn)證打算、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、驗(yàn)證總結(jié)及其它相關(guān)文檔或資料。驗(yàn)證打算(validationplan〕

驗(yàn)證打算一般應(yīng)包括下述內(nèi)容：12、目的、34、驗(yàn)證內(nèi)容、5、驗(yàn)證進(jìn)度打算等；凍干機(jī)驗(yàn)證因前五項(xiàng)與驗(yàn)證方案內(nèi)容一樣，在此主要指驗(yàn)證進(jìn)度打算。驗(yàn)證方案〔validationprotocol〕〔四局部〕

〔簡(jiǎn)介、驗(yàn)證范圍、實(shí)施驗(yàn)證的人員、驗(yàn)證明施步驟、合格標(biāo)準(zhǔn)、漏項(xiàng)和偏差、附件。方案一般由驗(yàn)證小組組長(zhǎng)起草，并由質(zhì)量部經(jīng)理審批，必要時(shí)應(yīng)組織有關(guān)職能部門進(jìn)展會(huì)審。驗(yàn)證方案只有經(jīng)批準(zhǔn)后才能正式執(zhí)行。實(shí)施驗(yàn)證手工記錄和自動(dòng)記

安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、儀表校正及性能確認(rèn)均會(huì)形成相應(yīng)的記錄，有些記錄是自動(dòng)打印的，有些是事先細(xì)心設(shè)計(jì)的表格。這類記錄只有實(shí)施驗(yàn)證的人員在記錄上作出必要的說明，簽名并簽注日期后，才能成為文件，進(jìn)入原始記錄。驗(yàn)證過程中必定會(huì)消滅一些沒有估量到的問題、偏差甚至消滅無(wú)法實(shí)施的狀況，這種狀況稱為漏項(xiàng)。它們均應(yīng)作為原始記錄在記錄中具體說明，并作為驗(yàn)證方案的附件，附在驗(yàn)證報(bào)告中。驗(yàn)證報(bào)告 全部驗(yàn)證活動(dòng)完成后編寫驗(yàn)證報(bào)告在驗(yàn)證報(bào)〔案變更及理由，漏項(xiàng)與偏差、對(duì)設(shè)備的綜合評(píng)估及結(jié)論〕

過驗(yàn)證并能否交付使用。6-1二、驗(yàn)證文件的標(biāo)識(shí)門并作為設(shè)備檔案的重要組成局部。三、驗(yàn)證文件的編寫審批全部的驗(yàn)證文件必需由下述人員審核、批準(zhǔn)并簽注姓名和日期。包括文件中的數(shù)據(jù)、結(jié)論、陳述及參考標(biāo)準(zhǔn)。因此，文件起草人員往往是有肯定資質(zhì)的專業(yè)技術(shù)人員或治理人員。質(zhì)量部經(jīng)理：文件經(jīng)過質(zhì)量部經(jīng)理簽字審批，以保證驗(yàn)證方法、有關(guān)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、GMP生產(chǎn)部或工程部經(jīng)理：他們是日后生產(chǎn)運(yùn)行的負(fù)責(zé)人。他們應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證生疏并證報(bào)告和驗(yàn)證小結(jié)中的結(jié)果、建議及評(píng)估結(jié)論的認(rèn)可。驗(yàn)證明施人員：按文件要求實(shí)施驗(yàn)證，觀看并作好驗(yàn)證原始記錄，對(duì)實(shí)施驗(yàn)證的結(jié)果負(fù)責(zé)。審核人員：審核人員的簽字確保文件準(zhǔn)確牢靠，并同意其中的內(nèi)容與結(jié)論。審核人員通常是專業(yè)技術(shù)人員。四、凍干機(jī)驗(yàn)證文件的整理：藥機(jī)廠：驗(yàn)證完成后，對(duì)凍干機(jī)全部記錄數(shù)據(jù)進(jìn)展整理，編寫IQ、OQ文件、出備品備件清單、送貨單等”對(duì)整機(jī)進(jìn)展驗(yàn)收。印應(yīng)交付有關(guān)設(shè)備的使用部門作為設(shè)備檔案的重要組成局部。一、制藥裝備的驗(yàn)證《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)〔1998》關(guān)于第四章設(shè)備的要求摘抄如下：便于生產(chǎn)操作和修理、保養(yǎng)，并能防止過失和削減污染。不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染。第三十三條：與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。第三十四條：純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和安排應(yīng)能防止微生物的滋生和污儲(chǔ)罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水80℃以上保溫、65℃4℃以下存放。度應(yīng)符合生產(chǎn)的檢驗(yàn)要求，有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗(yàn)。未搬出前應(yīng)有明顯標(biāo)志。第三十七條：生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備均應(yīng)有使用、修理、保養(yǎng)記錄，并由專人治理。相關(guān)資料信息獲得。GMP〔國(guó)家藥品監(jiān)視局培訓(xùn)中心組織編寫〕朱世斌主編，化學(xué)工業(yè)出版社出版。GMP、GSP技出版社出版?！端幤稧MP文件化教程》李鈞編著，朱世斌主審。中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版?！たɡ?、詹姆斯·艾蓋洛柯編，上對(duì)冷凍枯燥工藝的驗(yàn)證。GMP〔宣傳資料匯編》由上海醫(yī)藥設(shè)計(jì)院，國(guó)家經(jīng)貿(mào)委制藥機(jī)GMP1〕EU-GMPAnnex19/’03ISO13408-1AsepticprocessingofhealthcareproductsFDA：Guidanceforindustrysteriledrugproductsbyasepiticprocessing(Draft)8/’03二、凍干機(jī)驗(yàn)證：用。凍干機(jī)是凍干生產(chǎn)過程中的主要工藝裝備，制品中的水分由它來(lái)去除。制品在凍干腔室內(nèi)的無(wú)菌狀態(tài)下完成枯燥、解吸，除去水分和全壓塞等操作。由于藥物制品的多樣性，以及制造工藝過程的差異和一些行業(yè)的特別要求，導(dǎo)致〔GMP〕《制藥裝備實(shí)施GMP指南》備〔作者西南藥業(yè)股份錢應(yīng)璞〕中，圍繞凍干機(jī)怎GMP證。過運(yùn)行確認(rèn)學(xué)習(xí)了操作、日常維護(hù)保養(yǎng)的技巧并進(jìn)展了驗(yàn)收。供需雙方簽定合同凍干機(jī)設(shè)計(jì)制藥廠供需雙方簽定合同凍干機(jī)設(shè)計(jì)制藥廠設(shè)計(jì)確認(rèn)〔designqualification設(shè)計(jì)確認(rèn)〔designqualification，DQ〕安裝確認(rèn)〔installationqualification，IQ〕運(yùn)行確認(rèn)〔operationalqualification，OQ〕性能確認(rèn)〔performancequalification，PQ〕產(chǎn)品驗(yàn)證〔productvalidation，PV〕驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)結(jié)論交付使用在此主要介紹凍干機(jī)驗(yàn)證的設(shè)計(jì)確認(rèn)〔DQ、安裝確認(rèn)〔IQ、運(yùn)行確認(rèn)〔OQ性能確認(rèn)〔PQ〕四局部?jī)?nèi)容以供參考。設(shè)計(jì)確認(rèn)〔DQ：凈化空調(diào)系統(tǒng)、待訂購(gòu)設(shè)備對(duì)生產(chǎn)工藝適用性的審查，及對(duì)供給廠商的選定。設(shè)計(jì)確認(rèn)被認(rèn)為是工程及驗(yàn)證的關(guān)鍵要素，由于設(shè)計(jì)方面的失誤往往會(huì)造成事后難以彌補(bǔ)的先天性缺陷。對(duì)于制藥設(shè)備，由于品種多，且涉及專業(yè)面較廣，制藥廠不行能全把握，所以一般設(shè)計(jì)確認(rèn)承受兩種方式進(jìn)展，一種對(duì)于特別生疏的設(shè)備可將設(shè)計(jì)思想、理念、到達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)要求、使用條件告知藥機(jī)廠，待設(shè)計(jì)好后由雙方對(duì)設(shè)備進(jìn)展預(yù)確認(rèn)。另一種對(duì)確認(rèn)是否適合制藥廠的生產(chǎn)工藝、便于安裝、修理保養(yǎng)、清洗、消毒等方面的要求，以滿足GMP驗(yàn)證工程DQ

確認(rèn)項(xiàng)部品表

確認(rèn)文件名稱〔〕材料配置表安裝確認(rèn)〔IQ：化工作。IQ〔作為藥機(jī)廠需確認(rèn)的內(nèi)容按設(shè)計(jì)圖紙要求組裝,以到達(dá)設(shè)備的性能要求，保證設(shè)備調(diào)試運(yùn)行正常。IQ2〔作為制藥廠需確認(rèn)的內(nèi)容：1〔作說明、安裝說明書、備品備件清單、產(chǎn)品裝箱清單等，〕確認(rèn)是否齊全，并依據(jù)所供給的資料對(duì)設(shè)備、備品備件的檢查驗(yàn)收，檢查到貨與清單是否相符、是否與訂貨合同全都。所配備的儀表精度是否符合規(guī)定要求，安裝是否符合供方提出的安裝條件。驗(yàn)證工程驗(yàn)證工程確認(rèn)項(xiàng)確認(rèn)文件名稱外購(gòu)件進(jìn)廠檢查外購(gòu)件檢驗(yàn)記錄外購(gòu)\外協(xié)件箱體檢驗(yàn)記錄IQ1冷凝器)電器柜檢查電器柜檢驗(yàn)記錄各主要系統(tǒng)管路檢查廠內(nèi)組裝過程檢驗(yàn)記錄各系統(tǒng)組裝完成檢查隨機(jī)文件確實(shí)認(rèn) 技術(shù)資料的檢查歸檔記錄設(shè)備主要部件確認(rèn)設(shè)備主要部件檢查報(bào)告書IQ2現(xiàn)場(chǎng)安裝設(shè)備各系統(tǒng)完整性確認(rèn)設(shè)備各系統(tǒng)完整檢查報(bào)告書公用工程檢查公用工程配管報(bào)告書現(xiàn)場(chǎng)施工工作確認(rèn)現(xiàn)場(chǎng)施工工作確認(rèn)報(bào)告書6-4安裝確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)OQ件化工作。規(guī)程操作確認(rèn)凍干機(jī)空載各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)能否到達(dá)設(shè)定要求的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證工程OQ1

確認(rèn)項(xiàng)計(jì)量器具檢定/校準(zhǔn)

計(jì)量器具檢定報(bào)告OQ2 現(xiàn)場(chǎng)運(yùn)行 檢查6-5

現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)記錄性能確認(rèn)〔PQ：就生產(chǎn)工藝而言常指模擬生產(chǎn)試驗(yàn)。記錄運(yùn)行參數(shù)。在我公司〔藥機(jī)廠〕凍干機(jī)通