藥理學(xué)第三十七章 胰島素及其他降血糖藥

第三十七章胰島素及其他降血糖藥胰島細(xì)胞及分泌激素A細(xì)胞——胰高血糖素B細(xì)胞——胰島素D細(xì)胞——生長(zhǎng)抑素F細(xì)胞——胰多肽2糖尿病

發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一；病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關(guān)。持續(xù)高血糖是其生化特征。分類：Ⅰ型(IDDM)自身免疫性疾病–B細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏。Ⅱ型(NIDDM)B細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏、胰島素抵抗(INR)。3糖尿病的癥狀多食多尿皮膚干燥饑餓視物不清疲倦44糖尿病病人“三多一少”的癥狀

糖尿病的情況下，胰島素分泌均相對(duì)或絕對(duì)不足，致使細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不能正常發(fā)揮其轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的作用，血糖不能有效地被利用而形成高血糖。若血糖升高超過腎糖閾，腎臟形成的原尿中糖含量增高，滲透壓增加，造成滲透性利尿，腎小管重吸收水份減少而多尿，體內(nèi)失水。當(dāng)體內(nèi)失水增多，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脫水時(shí)，即可引起煩渴多飲。5糖尿病病人“三多一少”的癥狀

人的攝食行為由攝食中樞控制，糖尿病時(shí)，胰島素的相對(duì)或絕對(duì)缺乏從多個(gè)環(huán)節(jié)使血糖的利用率降低，從而刺激饑餓中樞，抑制飽食中樞，使大腦皮層產(chǎn)生饑餓感，致糖尿病患者多食。糖尿病患者食欲雖然亢進(jìn)，表現(xiàn)為多食，但由于胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足，嚴(yán)重影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝，脂肪和蛋白分解增多，失水等因素導(dǎo)致消瘦。6糖尿病的常見危險(xiǎn)因素糖尿病家族史肥胖吸煙高血壓高膽固醇血癥高脂飲食體重超重運(yùn)動(dòng)過少妊娠糖尿病危險(xiǎn)因素：除以上外，還有年齡過30歲；有異常產(chǎn)史，如胎死宮內(nèi)、產(chǎn)巨大兒史（出生體重>4Kg）等7糖尿病的警示燈有糖尿病家族史疾病和生活壓力不良的飲食及生活習(xí)慣肥胖缺乏體力活動(dòng)年齡因素既往有妊娠的婦女曾經(jīng)分娩過巨大胎兒的婦女88什么是血糖？

血糖就是血液中的葡萄糖。其正常水平是相對(duì)恒定的，維持在3.89-6.11mmol/L之間。正常人攝取碳水化合物經(jīng)消化后變成葡萄糖被小腸吸收入血。通過胰島素的作用，血中葡萄糖一部分轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)以糖原形式儲(chǔ)存起來(lái)，部分被全身組織利用放出熱量供人體所需，還有部分血糖轉(zhuǎn)變成脂肪儲(chǔ)起來(lái)。糖尿病患者則是胰島素產(chǎn)生減少或利用降低，使糖原分解增多、合成減少，糖異生加強(qiáng)，血糖利用減少等原因發(fā)生高血糖。

9糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.有明顯的糖尿病癥狀，如多飲、多食、多尿，體重下降、視物模糊等，任意時(shí)間查血糖>11.1毫摩爾/升2.空腹血糖>7.0毫摩爾/升，空腹?fàn)顟B(tài)是指至少8小時(shí)內(nèi)無(wú)熱量攝入；3.進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)2小時(shí)的血糖>11.1毫摩爾/升(200mg/dl).滿足以上三點(diǎn)中的任何一點(diǎn)，復(fù)查一次仍可滿足任意一點(diǎn)者即可以診斷為糖尿病。

10酮癥酸中毒定義：糖尿病代謝紊亂加重，脂肪分解加速，產(chǎn)生乙酰乙酸、?－羥丁酸和丙酸，即酮體，出現(xiàn)酮血癥和酮尿及代謝性酸中毒等癥狀。臨床表現(xiàn)：原有糖尿病癥狀加重，水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡，意識(shí)障礙、昏迷，各種反射遲鈍或消失。糖尿病急性并發(fā)癥11皮膚化膿性感染：癤、癰、敗血癥等真菌感染：足手癬、體癬肺結(jié)核泌尿系感染：腎宇腎炎、膀胱炎、腎乳頭壞死糖尿病急性并發(fā)癥感染12糖尿病慢性并發(fā)癥13第一節(jié)

胰島素普通胰島素(豬、牛胰腺提取)普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素口服無(wú)效，需注射給藥。14胰島素分類

1.速效胰島素包括正規(guī)胰島素及經(jīng)分子改構(gòu)獲得的lisproinsulin。2.中效胰島素①低精蛋白鋅胰島素②珠蛋白鋅胰島素3.長(zhǎng)效胰島素如精蛋白鋅胰島素4.單組分胰島素5.胰島素吸入劑15一、藥理作用*1.糖代謝2.脂肪代謝（促進(jìn)合成，抑制分解）3.蛋白質(zhì)代謝（促進(jìn)合成，抑制分解）4.促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，降低血鉀。5.加快心率,加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流。161.糖代謝主要是增加葡萄糖的去路，減少葡萄糖的來(lái)源，從而使血糖降低。胰島素能促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞；加速葡萄糖的酵解和氧化；促進(jìn)肝、肌糖原的合成和儲(chǔ)存；促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞桶被?；抑制糖原分解和異生?7二、作用機(jī)制18三、用途1.糖尿病：用于以胰島素缺乏為主引起的各型糖尿病2.糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀和治療高血鉀癥19糖尿?、?型糖尿病②經(jīng)飲食控制或口服降血糖藥物未能控制的2型糖尿?、郯l(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（如酮癥酸中毒、高滲性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病。④合并高熱、重度感染、消耗性疾病，妊娠分娩、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿?、菁?xì)胞內(nèi)缺鉀者20四、不良反應(yīng)*1.低血糖反應(yīng)2.過敏反應(yīng)

3.胰島素抵抗4.脂肪萎縮21第二節(jié)

口服降血糖藥一、磺酰脲類二、雙胍類三、

胰島素增敏劑四、α-葡萄糖苷酶抑制藥及餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑

22一、磺酰脲類23（一）常用藥甲苯磺丁脲(甲糖寧，D860)、氯磺丙脲（P-607)格列本脲(優(yōu)降糖)、格列吡嗪（吡磺環(huán)己脲，美吡達(dá)）格列齊特（甲磺吡脲，達(dá)美康）

格列美脲24（二）藥理作用1.降血糖作用2.對(duì)水排泄的影響：格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用3.對(duì)凝血功能的影響25降糖作用機(jī)制1.主要通過刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素產(chǎn)生降低血糖作用。2.降低血清糖原水平。3.增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力26（三）用途1.胰島功能尚存的2型糖尿病且單用飲食控制無(wú)效者2.尿崩癥

氯磺丙脲27（四）不良反應(yīng)1.胃腸反應(yīng)

2.過敏反應(yīng)3.肝損害4.持久性低血糖反應(yīng)

28二、雙胍類藥物：苯乙雙胍（苯乙福明，降糖靈)二甲雙胍

（甲福明，降糖片）29作用對(duì)胰島功能正?；騿适У奶悄虿∪司薪笛亲饔?，但對(duì)正常人無(wú)效。作用機(jī)制：可能是抑制腸壁細(xì)胞吸收葡萄糖、增加骨骼肌和周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用(無(wú)氧酵解)、增加肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性、抑制胰高血糖素的釋放或抑制胰島素拮抗物的作用。30用途臨床主要用于輕癥糖尿病患者,尤適用于肥胖的2型糖尿病或飲食控制未成功的病人。可單用，亦可與磺酰脲類或胰島素合用，增強(qiáng)胰島素及磺酰脲類的降血糖作用。二甲雙胍還有降低血漿低密度和極低密度脂蛋白水平的作用，可能被用來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化。31三、胰島素增敏藥噻唑烷酮類羅格列酮(rosiglitazone)吡格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)（已不用）環(huán)格列酮(ciglitazone)恩格列酮(englitazone)

32藥理作用1.改善胰島素抵抗、降低高血糖2.改善脂肪代謝紊亂3.對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用4.改善胰島B細(xì)胞功能臨床應(yīng)用胰島素抵抗和2型糖尿病33二、作用機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性激活過氧化物酶增殖體受體γ(PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。34①活化的PPAR與幾種核蛋白形成雜化二聚體復(fù)合物；②增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞。③降低脂肪細(xì)胞瘦素(1eptin)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)；④改善胰島B細(xì)胞功能；⑤增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4等的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。35四、α-葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖降血糖的機(jī)制是：可在小腸上皮刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制α－葡萄糖苷酶，從而減慢碳水化合物水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。單獨(dú)應(yīng)用或與其他降糖藥合用，可降低正常和病人的餐后血糖。36用途

臨床用于各型糖尿病，可單用于老年病人或餐后明顯高血糖病人。通常與口服降糖藥或胰島素合用。37餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑