化療與靶向如何實現(xiàn)共贏

靶向與化療如何實現(xiàn)“共贏”鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院河南省腫瘤醫(yī)院河南省肺癌診療中心王啟鳴兩個問題化療的根底地位是否已經動搖？

靶向治療的時代是否已經降臨？

NSCLC：從病理分型到分子分型的演化NSCLC不再是一個疾病，而是一組疾病，需要分類治療2023Histology-basedsubtypingadenocarcinomaMolecular-basedsubtyping2023年關鍵是分子基因的檢測JAMAMay21,2023Volume311,Number193.5年2.4年2.1年驅動基因的檢測和靶向治療晚期NSCLC初治分流圖晚期NSCLC鱗癌腺癌、大細胞癌和組織學類型不明確型NSCLC需進行EGFR突變和ALK檢測在非吸煙人群或小標本或混合病理類型的標本中需進行EGFR突變和ALK檢測EGFR突變陽性根據組織學類型進行分子標志物檢測ALK陽性EGFR突變ALK陰性或未知指南推舉：對EGFR野生型或突變狀況未知的IV期NSCLC應依據PS評分選擇適宜的治療策略如：化療，化療聯(lián)合抗血管生成藥物，最正確支持治療，靶向治療等等指南推舉：EGFR敏感突變的NSCLC,一線治療首選EGFR-TKI一線化療前，檢測出EGFR敏感突變的NSCLC,應首選EGFR-TKI八項隨機爭論奠定了TKI在

EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位MoketalNEJM2023,LeeetalWCLC2023,MitsudomietalLancetOncology2023,MaemondoNEJM2023ZhouetalESMO2023,RosselletalLancetOncology2023,YangJCetalASCO2023研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進展生存約70%約30%10-11個月5-6個月對于EGFR突變陽性患者，

八大爭論顯示，TKI顯著提高了短期療效即PFS；

那么，能否也會影響患者OS呢？對于EGFR基因突變陽性患者.兩項大型III期臨床爭論(Lux-Lung3/6)數據的匯總分析提示：

EGFR(+)一線TKI治療較化療顯著延長OSYangJCH,etal,2023ASCOAbstract8004.合并OS常見突變合并OS：突變分類Afatinib帶來的新思考EGFR突變患者仍需細分--19Del和21mutation是不同的疾?。縀GFR突變患者如何全程治理--如何更好的治療21突變患者？--一線如何選擇TKI？--Afatinib的耐藥模式等同于Gefitinib和Erlotinib？對于EGFR突變陽性患者，靶向已經成為今日一線治療難以撼動的選擇，然而OS的延長仍需借助化療，在靶向根底上如何利用傳統(tǒng)化療這一武器來提高患者的總生存呢？.化療在EGFR突變陽性患者治療中的應用13EGFR-TKI一線耐藥后：二線治療如何選擇？EGFR〔+〕患者，在TKI為基石的同時，化療是否可與其協(xié)同以提高療效？一線化療期間，檢測出突變陽性，應如何處理？EGFRTKI耐藥后治療選擇EGFRTKI耐藥連續(xù)TKI治療加或換化療局部治療獲益程度？適宜患者？TKI+化療？或化療？哪些患者需要？新藥的研發(fā)二次活檢新藥臨床爭論ASPIRATION爭論第三代EGFRTKIIMPRESS爭論回憶性爭論EGFRTKI耐藥后治療策略EGFRTKI獲得性耐藥連續(xù)TKI治療？加或換化療？局部治療？連續(xù)TKI,PFS獲益3.1月，針對無病癥緩慢進展單用化療TonyMork教授：盡可能長時間的TKI治療，然后，換用化療。寡轉移/復發(fā)灶/尤其是CNS轉移新藥臨床爭論AZD9291ORR61%，PFS>9.6月化療與靶向的序貫作用協(xié)同作用：EGFR-TKIs可增加化療的促凋亡作用DavisAM,etal.ClinicalLungCancer2023,7(6):385-388.化療EGFR-TKI凋亡細胞周期化療誘導M期阻滯與凋亡，并為EGFR-TKI增強MG2SG1耐藥后持續(xù)TKI之外的其他選擇OxnardGR,etal;ClinCancerRes2023;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進展“獲得性耐藥”化療，無TKI無TKI重新生長化療+TKI再次TKI“重新緩解”Re-challenge吉非替尼的再治療入組標準：在2023年10月前診斷并在2023年7月后承受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS)0-2分，沒有承受過根治性外科手術或放射治療吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD(6個月以上)主要目的：評估治療策略對總生存(OS)的影響NambaY,etal.LungCancer.

2023Nov;82(2):299-304.1008060402000200400600800100012001400時間(天)吉非替尼再治療(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再治療(n=270)：中位774天P0.001OS(%)EGFRM+一線吉非替尼二線化療三線吉非尼替治療有效≥6個月1stPD2ndPD治療有效≥4個周期療效安全性生活質量動態(tài)監(jiān)測EGFR入組CTONG1304爭論：該工程由南京軍區(qū)總院牽頭的多中心爭論Re-Challenge治療模式：期盼爭論結果化療在EGFR突變陽性患者治療中的應用21EGFR-TKI一線耐藥后：二線治療如何選擇化療？EGFR〔+〕患者，在TKI為基石的同時，化療是否可與其協(xié)同以提高療效？一線化療期間，檢測出突變陽性，應如何處理？一線治療的理念被不斷豐富——

FAST-ACT2:EGFR-TKI與化療交替治療安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學、吸煙狀態(tài)、化療方案研究后主要終點：PFS(獨立審查委員會評估)次要終點：亞組分析、全部患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、16周未進展、安全性、QOL0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時間(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001全組人群HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時間(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時間(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSMokT,etal.2023ESMOAbstract1226O.陽性結果僅來自EGFR突變亞組毒性？國情？后續(xù)治療選擇？EGFR突變人群一線治療的理念被不斷豐富——

EGFR-TKI與化療同期VS.序貫(NEJ005)同期方案在PFS、OS及緩解率方面可能更具優(yōu)勢(仍待進一步評估)同期方案已經選擇作為吉非替尼單藥的比照用于NEJ009爭論OizumiS,etal.2023ASCOAbstract8016.NEJ009：爭論設計預設了研究中臨時分析以評估安全性和研究是否值得繼續(xù)﹡EGFR敏感突變包括：18外顯子G719X、C、S突變，19外顯子缺失突變，21外顯子L858R或L861Q突變。排除T790M突變入組患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突變陽性﹡可測量病灶PS0-1一線治療R吉非替尼：250mg/d吉非替尼(250mg/d卡鉑(AUC5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞維持1:1適應性設計主要終點：OS(優(yōu)效性)至少需要168例OS數據才能以80%的概率確認GCP優(yōu)于G(HR≤0.7)兩側P值小于0.025作為陽性結果

次要終點：PFSRR毒性QOLInoueA,etal.2023ASCOAbstractTPS8131.化療在EGFR突變陽性患者治療中的應用25EGFR-TKI一線耐藥后：二線治療如何選擇化療？EGFR〔+〕患者，在TKI為基石的同時，化療是否可與其協(xié)同以提高療效？一線化療期間，檢測出突變陽性，應如何處理？指南推舉：一線化療期間檢測出EGFR

突變陽性的治療策略

一線化療期間檢測出EGFR突變陽性應終止或完成化療后換EGFR-TKI；或在現(xiàn)有化療的根底上加EGFR-TKI。nEventsn(%)Median(months)95%CI單用化療組2117(81)11.707.29–22.87單用TKI組3322(67)20.6716.62–28.32化療聯(lián)合TKI組9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)?EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue<0.0001靶向治療與化療的在整個治療過程中均