IgG4相關(guān)性疾病-肝膽胰系統(tǒng)表現(xiàn)課件

IgG4相關(guān)性疾病

——肝膽胰系統(tǒng)表現(xiàn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院

范建高

醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附

屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科主任

上海市優(yōu)秀醫(yī)苑新星、上海市青年科技啟明星、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀

人才、澳大利亞國立大學(xué)訪問學(xué)者、美國克里夫蘭醫(yī)學(xué)中心訪問教

授、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)脂肪肝專委會(huì)主任委員，中國病理生理學(xué)會(huì)動(dòng)脈硬化

分會(huì)委員暨國際動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)中國分會(huì)理事，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交

流協(xié)會(huì)消化分會(huì)/肝病分會(huì)常委，中華肝病學(xué)會(huì)脂肪肝酒精肝學(xué)組組

長，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)主任委員

J

Gastroenterol

Hepatol，Alcohol，J

Dig

Dis，HBD

Int，World

J

Hepatol，中華內(nèi)科/消化/肝臟/糖尿病雜志、中國動(dòng)脈硬化雜志、

中國實(shí)用內(nèi)科雜志等編委/常委，肝臟、胃腸病學(xué)肝病學(xué)雜志副主編，

實(shí)用肝臟病雜志執(zhí)行總編輯

Arch

Intern

Med,

Hepatol,

J

Hepatol,

Nat

Rev

Gastroenterol

Hepatol,

Diabetes

Care等重要期刊審稿專家；國家科技部、教育

部、藥品監(jiān)督管理局、自然科學(xué)基金委等評審專家，上海市醫(yī)療事

故鑒定專家教師簡介

范建高主任醫(yī)師導(dǎo)讀

IgG4相關(guān)性疾病是一種與IgG4相關(guān)，累及多器官或

組織的慢性、進(jìn)行性、自身免疫性疾病

。今天我們

來學(xué)習(xí)一下累及到肝膽胰時(shí)有哪些臨床表現(xiàn)及其治

療方法學(xué)習(xí)目標(biāo)了解IgG4的概況及其相關(guān)疾病了解IgG4的發(fā)病機(jī)制和流行病學(xué)了解IgG4相關(guān)疾病的臨床表現(xiàn)、診斷、治療內(nèi)容概況2

13IgG4相關(guān)疾病的概述IgG4的發(fā)病機(jī)制和流行病學(xué)IgG4相關(guān)疾病的臨床表現(xiàn)、診斷、治療IgG4的概況及相關(guān)疾病

免疫球蛋白G

（IgG）

是人體Ig的主要成分，占Ig總量的75%

其中40～50%分布于血清

IgG的分型

IgG1

60～70%

IgG2

15～20%

IgG3

5～10%

IgG4

1～7%IgG4相關(guān)疾病歷史認(rèn)識(shí)過程

1995年Yoshida提出自身免疫性胰腺炎（AIP）的概念，認(rèn)為該病的發(fā)病機(jī)制與自身免疫性因素相關(guān)

2001年Yoshida報(bào)道AIP與IgG4＋漿細(xì)胞有關(guān)，提出唾液腺、

膽管和腹膜后組織等的類似病變亦有大量IgG4＋的漿細(xì)胞浸潤

2003年Kamisawa首次提出IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）的概念

2010年在Autoimmun

Rev雜志發(fā)表論文“一種新的綜合征誕生：IgG4-RD臨床譜”

2011年10月國際IgG4-RD研討會(huì)在波士頓舉行

2012年New

J

Med發(fā)表題為“IgG4-RD”綜述，使一類非常疑難的疾病得到了統(tǒng)一命名

曾用名：IgG4陽性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征、IgG4

相關(guān)硬化性疾病、IgG4相關(guān)自身免疫性疾病、系統(tǒng)性

IgG4漿細(xì)胞綜合征等

最常見的表現(xiàn)就是組織或臟器的腫脹，或形成局部腫塊，可以發(fā)生在體內(nèi)的任何部位

最主要的特點(diǎn)：“貌似腫瘤，卻非腫瘤”，其實(shí)是一個(gè)并不罕見的風(fēng)濕免疫性疾病IgG4相關(guān)疾病概述2011年國際共識(shí)IgG4相關(guān)疾病的定義

是一種與IgG4相關(guān)，累及多器

官或組織的慢性、進(jìn)行性、自

身免疫性疾病

主要特征

一個(gè)或多個(gè)器官彌漫性腫脹

或局灶性腫塊

血清IgG4水平顯著增高

組織中淋巴細(xì)胞和IgG4＋漿

細(xì)胞浸潤、伴纖維化和硬化性

改變常見的發(fā)病部位及相應(yīng)疾病

胰腺（自身免疫性胰腺炎、IgG4+相關(guān)硬化性胰腺炎）

膽管系統(tǒng)（慢性硬化性膽管炎、硬化性膽囊炎）

腮腺和淚腺（Mikullcz病）

頜下腺（Kuttner瘤）

眼眶（炎性假瘤）

肝臟（炎性假瘤）

乳腺（炎性假瘤）

腹膜后（腹膜后纖維化）

肺臟和胸膜（炎性假瘤和間質(zhì)性肺炎）

泌尿系統(tǒng)（小管間質(zhì)性腎炎、IgG4相關(guān)慢性硬化性腎盂炎、輸尿管炎性假瘤）

淋巴結(jié)（IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病，縱膈、腹腔內(nèi)和腋窩常見）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（IgG4相關(guān)漏斗部垂體炎、IgG4相關(guān)硬化性硬脊膜炎）

甲狀腺（IgG4相關(guān)甲狀腺炎）

皮膚（假性淋巴瘤）AdvAnat

Pathol,

2010,

17（5）:303-332發(fā)病機(jī)制和流行病學(xué)

遺傳易感

日本人HLA-DRB1*0405和HLA-

DQB*0401是易感因子

韓國人中無天門冬氨酸的DQB1

與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)

Hp感染和分子模擬

自身免疫

在AIP和Mikulicz病患血清中均

發(fā)現(xiàn)13.1-kDa的蛋白質(zhì)，推測這可

能是IgG4相關(guān)性疾病的自身抗原

日本報(bào)道IgG4-RD的年發(fā)病

率為0.28-1.08/10萬

我國尚未進(jìn)行相關(guān)流行病學(xué)

調(diào)查

北京協(xié)和醫(yī)院2011年啟動(dòng)

了前瞻性隊(duì)列研究Mod

Rheumatol.

2012;22:1-14N

Engl

Med

2012;366:539-551

中老年易患，男性多見

起病隱匿，可有發(fā)熱

臨床譜廣泛，包括多種疾病

癥狀因受累器官不同而異，伴器官腫大

多系統(tǒng)均能受累：膽道系統(tǒng)、眼周組織、腎臟、肺、淋巴

結(jié)、腦膜、主動(dòng)脈、結(jié)腸、乳腺、前列腺、甲狀腺、心包

和皮膚等

淚腺、唾液腺、胰腺最常見

多個(gè)器官受累常常不是同時(shí)出現(xiàn)，而是相繼發(fā)生IgG4相關(guān)疾病臨床表現(xiàn)IgG4相關(guān)疾病實(shí)驗(yàn)室檢查

多數(shù)患者有血液嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、γ-球蛋白增高，以IgG4為主的血清IgG升高

部分患者血液抗核抗體、類風(fēng)濕因子、抗平滑肌抗體、抗dsDNA抗體等陽性，沒有特異性

亦有報(bào)道抗碳酸酐酶II抗體、抗乳鐵蛋白抗體滴度升高IgG4相關(guān)疾病的診斷線索

高度懷疑

淚腺或腮腺或頜下腺對稱性腫大

自身免疫性胰腺炎

炎性假瘤

腹膜后纖維化

組織病理提示淋巴細(xì)胞增生或懷疑Castleman’s病

懷疑IgG4-RD

單側(cè)淚腺或腮腺或頜下腺腫大眼部腫瘤樣病變自身免疫性肝炎硬化性膽管炎前列腺炎間質(zhì)性肺炎間質(zhì)性腎炎甲狀腺炎或甲減垂體炎炎性動(dòng)脈瘤硬腦膜炎縱膈纖維化1.

一個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現(xiàn)2.

血清IgG4升高，濃度＞1350

mg/L3.

組織病理學(xué)檢查

顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤和纖維化

IgG4+漿細(xì)胞浸潤，IgG4+/IgG+＞40%，IgG4+漿細(xì)胞＞10個(gè)/HPF1+2+3

確定診斷；1+3

可能診斷；1+2

可疑診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011年制定）Mod

Rheumatol

2012,22:21-30

診斷IgG4-RD主要依賴組織病理學(xué)特征，其次是組織內(nèi)IgG4+細(xì)胞計(jì)數(shù)及IgG4+/IgG+細(xì)胞比例

IgG4組織病理學(xué)特征：

大量淋巴漿細(xì)胞浸潤

纖維化，特征性的形態(tài)為席紋狀

閉塞性靜脈炎注：IgG4+細(xì)胞計(jì)數(shù)的陽性界點(diǎn)：IgG4+/IgG+＞40%是IgG4-RD診斷的必要條件，但不能作為充分條件IgG4相關(guān)疾病專家共識(shí)2012年國際病理學(xué)界IgG4相關(guān)疾病的鑒別診斷

器官腫大性疾?。航Y(jié)節(jié)病、韋格納肉芽腫、淋巴瘤、Castleman’s病

病理改變相似的疾病

血清IgG4升高的疾?。篊hurg-Strauss綜合征等探討血清IgG4在不同疾病中的檢驗(yàn)價(jià)值

研究對象：280例風(fēng)濕免疫疾病患者，包括干燥綜合征31例、強(qiáng)直性

脊柱炎45例、系統(tǒng)性硬化癥8例、RA

55例、混合性結(jié)締組織病10例、SLE

63例、Still病12例、白塞病14例、多發(fā)性肌炎12例、皮肌炎12例、風(fēng)濕性多肌痛18例。IgG4-RD患者40

例，以及50例健康成人

采用比濁法檢測血清IgG4水平，正常值范圍小于2000

mg/L

與疾病對照和健康對照相比，IgG4-RD組血清IgG4水平

顯著增高，90%的患者大于2200

mg/L

倪麗芳,等.

河北醫(yī)藥

2015第21期IgG4相關(guān)疾病診斷流程圖IgG4相關(guān)疾病的診斷

如果患者以單一臟器表現(xiàn)為主不能滿足綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，也可根據(jù)臟器特異性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷已知疾病影響器官組織已知疾病影響器官組織Mikulicz綜合征唾液腺和淚腺AIPI型胰腺Kuttner’s腫瘤下頜下腺硬化性膽管炎膽管嗜酸性血管中心性纖維化眼眶、甲狀腺、腹膜后、縱膈及其他組織非結(jié)石硬化性膽囊炎膽囊炎性假瘤眼眶、肺、腎及其他肝內(nèi)膽管硬化、肝炎、肝硬化等肝臟縱膈纖維化縱膈硬化性乳腺炎乳房腹膜后纖維化腹膜后前列腺炎前列腺主動(dòng)脈周圍炎主動(dòng)脈硬化性腦膜炎垂體炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性腹主動(dòng)脈瘤腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)特發(fā)性低補(bǔ)體腎間質(zhì)小管腎炎腎間質(zhì)炎性假瘤、間質(zhì)肺炎肺臟IgG4相關(guān)特異性疾病自身免疫性胰腺炎（AIP）

1型，IgG4相關(guān)AIP，又稱淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎，具

有典型的IgG4-RD

的組織學(xué)表現(xiàn)，是

IgG4-RD

的胰腺

表現(xiàn)

2

型，特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎，多見胰腺小葉內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤及胰管上皮受損，與IgG4-RD無關(guān)

兩種AIP經(jīng)激素治療均可緩解，但2型AIP復(fù)發(fā)率低，組織學(xué)檢查是目前唯一的鑒別方法

我國AIP患者與亞洲其他地區(qū)患者相似，以I型為主，多合并硬化性膽管炎而非潰瘍性結(jié)腸炎IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎

IgG4相關(guān)AIP是一種慢性胰腺炎，需與胰腺癌鑒別

多見于老年男性，常有無痛性阻塞性黃疽、乏力及體重減輕

典型CT或MRI表現(xiàn)可見胰腺彌漫性腫大伴延遲強(qiáng)化，有時(shí)可出現(xiàn)胰周低密度環(huán)

ERCP顯示長段（>1/3）主胰管不規(guī)則狹窄，不伴有遠(yuǎn)端擴(kuò)張

部分患者也可表現(xiàn)為節(jié)段/局灶性胰腺腫大，或節(jié)段

/局灶性胰管狹窄（遠(yuǎn)端管徑

<5mm）IgG4相關(guān)AIP的診斷依據(jù)

胰腺CT、MRI：彌漫性增大伴延遲增強(qiáng)（I

級），節(jié)段/局灶性增大伴延遲增強(qiáng)（2

級）

ERCP/MRCP：不伴遠(yuǎn)端擴(kuò)張的長段或多發(fā)主胰管狹窄（I

級），不伴遠(yuǎn)端擴(kuò)張的節(jié)段性/局灶性主胰管狹窄（2

級）

血清

IgG4：大于2

倍ULN（I

級），1～2

倍ULN（2

級）

其他器官受累（包括臨床或組織學(xué)）

胰腺組織學(xué)至少3條典型表現(xiàn)（I

級），任意2條典型表現(xiàn)（2

級）

激素療效：胰腺/胰腺外病變的影像表現(xiàn)在2周內(nèi)緩解或消退IgG4相關(guān)AIP的判斷標(biāo)準(zhǔn)

有I級影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，加任意1條非影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)即可確診

若僅有2級影像學(xué)表現(xiàn)，則需要2條及以上I級非影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，或結(jié)合組織學(xué)

/

激素療效亦可確診

對于影像表現(xiàn)為

2

級標(biāo)準(zhǔn)的患者，必須行細(xì)針抽吸活檢除外惡性腫瘤后，方可行激素試驗(yàn)性治療

2011年日本的簡化標(biāo)準(zhǔn)取消了診斷依據(jù)分級，將血清IgG4界值統(tǒng)一定為

1350mg/L，并且強(qiáng)調(diào)影像學(xué)表現(xiàn)為胰腺實(shí)質(zhì)節(jié)段/局灶性腫大者應(yīng)與胰腺癌相鑒別IgG4相關(guān)AIP病例分享

患者，男，58歲，因反復(fù)中上腹不適3月，皮膚鞏膜黃染2天入院

血清ALT

185

U/L，AST

109

U/L，TB

253

umol/L，DB占62.5%

血清ANA（1:40）陽性，IgG27.6

g/L，IgG4

10.9

g/L，IgG4/IgG

39.5%

腹部彩超：整個(gè)胰腺腫大，回聲減低

腹部CT增強(qiáng)：急性水腫型胰腺炎

腹部MRI+MRCP：急性胰腺炎

胰腺活檢待做IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎（IgG4-SC）

中老年男性多見，常因梗阻性黃疸、消瘦而就診

影像改變與原發(fā)性硬化性膽管炎、胰頭癌和膽管癌相似

血清IgG4水平升高，膽管周圍IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤和席紋狀纖維化形成

大多數(shù)伴有I型AIP，可伴有IgG4相關(guān)性淚腺炎、涎腺炎及后腹膜纖維化

40%的患者有皮炎、濕疹、哮喘和鼻竇炎等過敏史

常有肝酶升高，其中ALP和GGT升高最為常見

伴膽管狹窄者有不同程度血清膽紅素升高

血清IgG4≥1350mg/L和/或IgG4/IgG≥40%

外周血EOS（≥600個(gè)/mm3）和IgE水平升高

血清IgG升高、ANA和RF陽性率分別為56%、44%和16%IgG4-SC實(shí)驗(yàn)室檢查

影像學(xué)顯示膽管壁的內(nèi)外緣成環(huán)形均勻增厚，不僅出現(xiàn)在狹窄部分，也見于膽道造影下形態(tài)正常的部分

合并AIP者，由于膽管增厚和胰腺腫脹壓迫，常出現(xiàn)總膽管下端狹窄，匯合處膽管狹窄后繼發(fā)性膽管擴(kuò)張

原發(fā)性硬化性膽管炎在膽管造影下呈現(xiàn)帶狀狹窄、串珠樣改變、樹枝狀影像和憩室狀突起IgG4-SC影像學(xué)表現(xiàn)

主要病理特征為膽管周圍大量淋巴－漿細(xì)胞性炎癥反應(yīng)，

席紋狀纖維化形成和閉塞性靜脈炎，膽管壁大量IgG4陽

性漿細(xì)胞浸潤，免疫組化顯示IgG4陽性細(xì)胞>10個(gè)/高倍

視野

盡管膽管周圍有密集的炎癥反應(yīng)，但膽管上皮細(xì)胞一般不受損IgG4-SC病理學(xué)表現(xiàn)

2009年美國梅奧診所從組織學(xué)、影像學(xué)、血清學(xué)、其他

臟器累積和治療反應(yīng)五方面提出了IgG4-SC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，

簡稱HISORt標(biāo)準(zhǔn)

2012年日本學(xué)者提出IgG4-SC的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議從

影像學(xué)表現(xiàn)、血清IgG4水平、肝外臟器累及和組織學(xué)特

征四個(gè)方面來綜合判斷IgG4-SC的診斷IgG4-SC病例分享

男，89歲。因乏力2周皮膚黃染伴雙下肢水腫1周入院

血液ALT

62U/L，AKP

568U/L，GGT

644U/L，ALB

28.7

g/L，TB

92umol/L，DB占72.8%，IgG：30.7g/L

，IgG4：

21.4g/L，IgG4/IgG：69.8%

腹部B超：慢性肝病表現(xiàn)。膽囊及總膽管顯示不清，肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張，脾臟腫大

腹部CT增強(qiáng)掃描：肝內(nèi)外膽管彌漫性增厚伴肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，炎癥首先考慮，腫瘤尚不能完全排除

試驗(yàn)性激素治療4周，復(fù)查CT和MRCP提示肝內(nèi)外增厚擴(kuò)大的膽管恢復(fù)正常IgG4相關(guān)肝病

IgG4-RD累及肝臟導(dǎo)致的非膽管病變統(tǒng)稱IgG4相關(guān)肝病

主要表現(xiàn)為炎性腫塊或匯管區(qū)炎癥，前者以淋巴漿細(xì)胞型炎

性假瘤為主，幾乎均伴有硬化性膽管炎；后者與AIH的臨床及

病理表現(xiàn)相似

日本報(bào)道，3.3%

的I型AIH患者血清及組織IgG4升髙，匯管區(qū)

IgG4陽性漿細(xì)胞>5個(gè)/HPF，對激素應(yīng)答較普通AIH快且維持

緩解更久，提示可能與

IgG4相關(guān)

目前文獻(xiàn)報(bào)道的

IgG4相關(guān)AIH，大多缺乏其他IgG4-RD的主要影像學(xué)及組織學(xué)特點(diǎn)，為此診斷仍值得推敲IgG4相關(guān)疾病的治療概況

沒有統(tǒng)一的治療方法

大部分患者糖皮質(zhì)激素治療有效

用法不一，500mg/d甲強(qiáng)龍沖擊，3d后口服中小劑量維持，或者直接口服強(qiáng)的松30-40mg/d，病情改善后逐漸減量

血清IgG4的水平能反映療效并用于監(jiān)測是否復(fù)發(fā)

臟器硬化纖維化往往可不逆，通常難以治愈

主張激素與甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑聯(lián)用

亦有報(bào)道認(rèn)為利妥昔單抗、硼替佐米有一定療效中華風(fēng)濕病學(xué)雜志

2012;16（12）:793-795IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的治療方案

IgG4-RD

的治療時(shí)機(jī)主要取決于受累器官功能障礙程度，而非疾病累及范圍

IgG4-AIP的治療指征為有梗阻性黃疸、腹痛、腰背痛，或有癥狀的胰腺外病變

鑒于IgG4-SC在數(shù)月內(nèi)可進(jìn)展至終末期肝病，一經(jīng)確診就需治療

激素為一線治療用藥，90%

以上的患者應(yīng)用激素后可出現(xiàn)臨床癥狀緩解、血清

IgG4水平降低及影像學(xué)改善

維持治療方案目前仍有爭議，亞洲學(xué)者多主張用潑尼松

2.5～5

mg/d

維持治療至少3

年，部分歐美學(xué)者則建議在激素治療3月內(nèi)

停藥

除激素外，硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯及甲氨蝶呤等其他免疫抑制劑也可用于維持治療，但其療效尚缺乏足夠的臨床證據(jù)支持

起始劑量潑尼松0.6mg/kg/d，維持2～4周，3～6月內(nèi)漸減至5mg/d，以后2.5～5

mg/d維持3年J