親核加成反應(yīng)

醛（酮）與羧酸衍生物都含有羰基，故都表現(xiàn)出親電性質(zhì)，易被親核試劑進(jìn)攻，因此親核加成反應(yīng)是它們共同的主要反應(yīng)，其反應(yīng)通式可分別表示為：醛（酮）與羧酸衍生物的親核加成反應(yīng)有兩點(diǎn)區(qū)別。1）由于羧酸衍生物中離去基L上的未共用電子對參與羰基的共軛，削弱了其羰基的活性，故醛（酮）中羰基的活性（尤其是醛）比羧酸衍生物的大，所以一般的講，羧酸衍生物是較弱的親電試劑，通常只能和親核性強(qiáng)的親核試劑（如R－、RO－、HO－等）發(fā)生反應(yīng)。2）盡管醛（酮）與羧酸衍生物在親核加成的第一步都是生成四面體中間體，然而在反應(yīng)的第二步，醛（酮）通常是加上一正離子（一般是H＋），生成加成產(chǎn)物；羧酸衍生物則是脫去離去基L，重新恢復(fù)羰基，得到加成-消去產(chǎn)物。這是由于醛（酮）中H－（R－）的堿性太強(qiáng)，離去傾向很小，不大可能作為離去基離去。羰基的親核加成既可被堿催化，也可被酸催化。若加入堿，則生成了親核性更強(qiáng)的:Nu－；若加入酸，則羰基氧質(zhì)子化，大大提高羰基碳原子的親電性。醛（酮）中羰基的親核加成反應(yīng)影響羰基活性的主要因素（1）取代基誘導(dǎo)效應(yīng)與共軛效應(yīng)的影響羰基上連有吸電子基團(tuán)，增加活性；羰基上連有給電子基團(tuán)，降低活性。連有芳基的醛（酮）比連有烷基的醛（酮）活性小。因?yàn)榉蓟c羰基具有共軛效應(yīng)，穩(wěn)定了醛（酮），而親核加成則破壞了兩者間的共軛體系。（2）空間效應(yīng)的影響羰基所連接的基團(tuán)空間位阻或空間張力愈大，則羰基的反應(yīng)活性愈小。一是由于大的位阻會阻礙親核試劑的進(jìn)攻；二是醛（酮）羰基碳原子為SP2雜化，鍵角為120°，而加成產(chǎn)物中原羰基碳原子變成了SP3雜化，鍵角為109°28′，基團(tuán)體積大，加成后必然張力增加也大，使親核加成難以進(jìn)行。（3）溶劑的影響羰基加成的立體化學(xué)（1）α碳為手性碳的醛（酮）羰基加成的立體化學(xué)Cram規(guī)則與Cornforth規(guī)則：反應(yīng)中親核試劑總是優(yōu)先從空間位阻較小的方向進(jìn)攻羰基，對應(yīng)于這種加成的反應(yīng)物優(yōu)勢構(gòu)象所導(dǎo)致的產(chǎn)物為主要產(chǎn)物。Cram規(guī)則一：如果醛（酮）的羰基與手性碳原子直接相連，手性碳原子上所連接的另外三個基團(tuán)分別以L、M、S表示，假定作用物起反應(yīng)時的構(gòu)象是羰基處在M、S之間，Nu－優(yōu)先從位阻小的S一邊進(jìn)攻羰基，這樣生成的產(chǎn)物為主要產(chǎn)物。Cram規(guī)則二：當(dāng)醛（酮）的手性碳原子上連有一個羥基或氨基等可以和羰基氧原子形成氫鍵的基團(tuán)，Nu－將從含氫鍵的環(huán)空間阻礙較小的一邊進(jìn)攻羰基，這樣的加成產(chǎn)物為主要產(chǎn)物。假定R2＜R3Cornforth規(guī)則：當(dāng)酮的手性碳原子上連有鹵原子時，羰基加成則遵守此規(guī)則。由于鹵原子和羰基氧原子的電負(fù)性很大，都帶有部分負(fù)電荷，它們之間相互排斥的結(jié)果形成了“類反型的”構(gòu)象，此時鹵原子與羰基處于對位交叉位置，反應(yīng)時試劑從空間阻礙較小的一邊進(jìn)攻。（2）非對稱環(huán)酮羰基加成的立體化學(xué)取代環(huán)己酮的還原反應(yīng)叔丁基環(huán)己酮分子中，根據(jù)構(gòu)象分析可知，體積大的4-叔丁基只能以e鍵與環(huán)相連，環(huán)也不能翻轉(zhuǎn)，3,5位上的氫原子對親核試劑的接近有一定的阻礙作用，造成羰基的內(nèi)側(cè)比外側(cè)擁擠，體積大的試劑更容易從外側(cè)進(jìn)攻，生成羥基處于a鍵的醇。93%7%當(dāng)用體積小的試劑如硼氫化鈉、氫化鋁鋰還原4-叔丁基環(huán)己酮時，主要產(chǎn)物則為羥基處于e鍵的反式醇。這是由于生成的反式醇與順式醇經(jīng)過下面兩種過渡態(tài)：

ab在過渡態(tài)a中，試劑處于內(nèi)側(cè)，羰基處于偏水平的方向，環(huán)系比較平展，扭轉(zhuǎn)張力未增加，且由于試劑體積小，盡管處于內(nèi)側(cè)增大了擁擠程度，但由于試劑的體積小，立體張力增加很?。欢赽中，顯然試劑在外側(cè)擁擠程度小，立體張力未變，但羰基此時處于偏垂直方向，使環(huán)變的比較曲折，扭轉(zhuǎn)張力增加較大。因此過渡態(tài)a比b能量低，a更容易生成，故試劑傾向于從內(nèi)側(cè)進(jìn)攻，得到反-4-叔丁基環(huán)己醇為主產(chǎn)物。對于較復(fù)雜的稠環(huán)酮類，當(dāng)羰基一邊的位阻很大時，親核試劑都傾向于從位阻小的一邊進(jìn)攻。如樟腦分子中碳橋一邊的位阻很大，試劑不管是體積大的還是體積小的，都更容易從位阻小的橋?qū)γ娴囊贿呥M(jìn)攻。還原劑異冰片（外型）冰片（內(nèi)型）三仲丁基硼氫化鋰99.6%0.4%

硼氫化鈉86%14%而對于碳橋一邊位阻較小的降樟腦，情況則不同。體積大的還原劑主要從位阻較小的外側(cè)進(jìn)攻，得到外型降冰片，若采用體積小的還原劑，則得到內(nèi)型降冰片。

降樟腦外型降冰片內(nèi)型降冰片結(jié)論：對于取代環(huán)己酮的還原，當(dāng)空間位阻突出時，反應(yīng)按反應(yīng)物的優(yōu)勢構(gòu)象，試劑主要從空間位阻較小的一側(cè)對羰基進(jìn)行加氫，得到的產(chǎn)物主要是兩個可能的差向異構(gòu)醇中較不穩(wěn)定的一個。當(dāng)試劑的體積小，空間位阻不突出時，試劑則傾向于從空間位阻較大的一側(cè)發(fā)生反應(yīng)，得到的產(chǎn)物主要是較穩(wěn)定的差向異構(gòu)醇。（3）羥醛縮合反應(yīng)的立體化學(xué)一般的混合羥醛縮合，常產(chǎn)生兩種立體選擇性。赤型產(chǎn)物是指α-取代烷基與β-羥基在同一邊的異構(gòu)體。蘇型的則是α-取代烷基與β-羥基分別在兩邊。為使混合羥醛縮合達(dá)到良好的立體選擇性甚至立體專一性的目的，通常將醛（酮）預(yù)先制成含鋰、硼、錫、鍺、鈦等的烯醇鹽，然后與另一分子的醛（酮）反應(yīng)。醛（酮）與含氮親核試劑的反應(yīng)含氮親核試劑如氨的衍生物和醛（酮）能發(fā)生親核加成反應(yīng)，而且加成后往往發(fā)生β-消去，得到加成-消去產(chǎn)物。氮的親核反應(yīng)主要包括兩種類型的反應(yīng)，即：1）醛（酮）與氨衍生物的親核加成；2）Mannich反應(yīng)。1）醛（酮）與氨衍生物的親核加成在酸性條件下，質(zhì)子加到羰基的氧原子上，增加了羰基碳原子上的正電荷，有利于親核加成，所以這些反應(yīng)能被酸所催化。但質(zhì)子又可以結(jié)合反應(yīng)物H2N-Z，使之失去活性。所以此類反應(yīng)有一最合適的PH值，從而使相當(dāng)一部分羰基化合物質(zhì)子化，又能使游離的含氮化合物保持一定的濃度。在這一最合適的PH值下，反應(yīng)速率最大。強(qiáng)的親核試劑（如NH3OH、RNH2）對羰基進(jìn)行加成時不需要催化，較弱的親核試劑（如ArNH2、H2NNHCONH2）則需要催化，且為一般酸催化。試劑親核性的強(qiáng)弱與氮原子上所連的基團(tuán)有關(guān)，當(dāng)?shù)由线B有吸電子取代基時，不但降低了試劑的親核能力，使加成速率變慢，而且使消去這一步速率降低，這是由于消去反應(yīng)中氮原子上的未共用電子對對羥基的離去起幫助作用，氮原子上的電子云密度降低，對羥基離去的幫助作用減小。以亞胺生成為例來表示這一類反應(yīng)的歷程。2）生成烯胺及其有關(guān)的反應(yīng)仲胺與醛（酮）反應(yīng)不能生成亞胺，如果此時α碳上有氫原子則失水發(fā)生在碳-碳鍵上，生成烯胺。可以采取其它幾種方法制備烯胺。如把酮和仲胺混合后，加入四氯化鈦?zhàn)髅撍畡?，很快就能生成烯胺，此方法對于普通的胺和有位阻的胺都適用?；虬阎侔忿D(zhuǎn)化成三甲基硅基衍生物，由于硅具有強(qiáng)烈的親氧不親氮的性質(zhì)，故能在較溫和的條件下形成烯胺。烯胺的β碳原子具有較強(qiáng)的親核性，與鹵代烴、鹵代酮、鹵代酸酯或酰氯等發(fā)生反應(yīng)時，烯胺的β碳原子發(fā)生烷基化、?；?。烷基化或?；漠a(chǎn)物水解后即脫去仲胺，恢復(fù)原來的羰基。由于烯胺是由醛（酮）與仲胺生成，這樣實(shí)際上是通過生成烯胺從而活化醛（酮）上的α碳原子，達(dá)到了在醛（酮）的α位上進(jìn)行烷基化與?；哪康?。用烯胺進(jìn)行烴基化時，一般需要采用活潑的烴基化試劑，如鹵化芐、α-鹵代酮及α-鹵代酸酯等。烯胺在某些還原劑作用下，可以選擇性還原，使烯鍵變飽和。如特殊制備的鋅改性氰基硼氫化鈉，就是還原烯胺的一種高效還原劑。烯胺還能發(fā)生[4+2]或[2+2]環(huán)加成反應(yīng)。如1，2，4-三嗪與烯胺反應(yīng)，先發(fā)生[4+2]環(huán)加成，然后失去N2和四氫吡咯，得到吡啶的衍生物。若用1，3，5-三嗪與烯胺反應(yīng)，加成后再脫去的是氫氰酸和四氫吡咯，得到嘧啶的衍生物。3）Mannich反應(yīng)含有活潑氫的化合物和甲醛（或其它醛）及胺類縮合，得到β-氨基（或取代氨基）的羰基化合物。產(chǎn)物通常也稱作Mannich堿。這是一個三級反應(yīng)，酸或堿對它都有催化作用。反應(yīng)第一步都是由胺和醛生成加成產(chǎn)物。酸催化的反應(yīng)歷程可表示為：如是堿催化，則由堿與活潑氫化合物作用生成碳負(fù)離子再和醛與胺形成的加成產(chǎn)物作用。后一步反應(yīng)相當(dāng)于SN2。能發(fā)生Mannich反應(yīng)的活潑氫化合物主要有以下類型：參加反應(yīng)的含氮化合物可以是氨、伯胺、仲胺或酰胺。使用仲胺能較氨、伯胺獲得高的產(chǎn)率，因氨、伯胺生成的Mannich堿，氮原子上的氫能進(jìn)一步反應(yīng)。在Mannich反應(yīng)中，僅僅在所用的胺比含活潑氫化合物的α碳的親核能力更強(qiáng)時，才能生成Mannich堿，否則甲醛會與活潑氫化合物發(fā)生縮合反應(yīng)。如丙二酸酯、甲醛與二烷基胺就不能夠發(fā)生Mannich反應(yīng)。醛（酮）與含碳親核試劑的反應(yīng)羥醛縮合、Knoevenagel反應(yīng)、Perkin反應(yīng)、Darzens反應(yīng)、Witting反應(yīng)、安息香縮合以及與Grignard試劑的加成等。羥醛縮合（醇醛縮合）：在催化劑作用下，醛（酮）的α碳加到另一分子醛（酮）的羰基碳上。羥醛縮合首先生成β-羥基羰基化合物，如果β-羥基羰基化合物還含有α氫，則常常進(jìn)一步脫水生成α，β-不飽和羰基化合物。堿性催化劑常采用RO－、HO－，反應(yīng)中堿首先奪取醛（酮）中的α氫，生成碳負(fù)離子（或烯醇負(fù)離子），接著碳負(fù)離子作為親核試劑，立即加到另一分子醛（酮）的羰基上，形成新的C-C鍵化合物，后者再與溶劑中的氫原子結(jié)合，得到β-羥基羰基化合物。堿催化的羥醛縮合在水溶液中為二級反應(yīng)，對醛和堿均為一級。羥醛縮合也可以被酸催化，而且在酸催化下較容易發(fā)生脫水，最后得到α，β-不飽和羰基化合物。反應(yīng)首先是質(zhì)子加到醛（酮）羰基氧原子上，形成碳正離子，然后碳正離子與另一分子醛（酮）的烯醇式的α碳結(jié)合，再失去質(zhì)子即生成β-羥基羰基化合物。β-羥基羰基化合物質(zhì)子化、失水、去質(zhì)子便生成了α，β-不飽和羰基化合物?？s合中，為盡量避免混合產(chǎn)物，得到較好產(chǎn)率的單一產(chǎn)品，從而使之具有制備價值，可以采用以下幾種方法：1）為了使酮的羰基與醛的α-H縮合，可以先將醛變成Schiff堿，然后在二異丙氨基鋰（LDA）的催化下與酮作用。LDA屬于非親核性強(qiáng)堿，可溶于非極性有機(jī)溶劑，通常作為堿被用于去質(zhì)子化碳?xì)浠衔铮梢詫Υ蟛糠值拇己秃?氫的羰基化合物（包括羧酸、酯、醛和酮）起去質(zhì)子化作用。2）用伯胺或仲胺作催化劑，如伯胺與醛生成亞胺后，由于亞胺易被質(zhì)子化，且質(zhì)子化后更容易與羰基化合物發(fā)生加成，故也可以說醛亞胺是羥醛縮合的有效催化劑。3）先將醛（酮）與LiH或NaH作用制成烯醇鹽，然后在ZnCl2或MgCl2存在下加到另一種醛中，這時由于ZnCl2與烯醇鹽及另一分子醛能生成穩(wěn)定的螯合物，可以阻止縮合反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)，使羥醛縮合能得到較好的產(chǎn)率。如芐基酮與丁醛在NaH與ZnCl2作用下的縮合。4）先將酮轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，再在TiCl4催化下，用醛（酮）處理酮的烯醇硅醚，從而得到縮合產(chǎn)物。實(shí)際上通過烯醇硅醚進(jìn)行縮合，催化劑不僅限于TiCl4，AlCl3、甚至含氟的季銨鹽也可以作為催化劑。除上述四種常用于羥醛縮合的方法外。3-乙基苯并噻唑或3-乙基噻唑的溴化物在三乙胺存在下，使甲醛與其它醛發(fā)生縮合時具有選擇性好、產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)，一般是甲醛用羰基反應(yīng)生成羥甲基酮。羥醛縮合可用于制備呋喃衍生物。如乙?；臍溥拎雅c苯乙酮反應(yīng)后用對甲苯磺酸處理，即得到4-甲基-2-苯基呋喃。Knoevenagel反應(yīng)醛（酮）和含有活潑亞甲基的化合物發(fā)生的縮合反應(yīng)?？捎肸-CH2-Z’表示活潑亞甲基化合物，其中Z和Z’為吸電子基團(tuán)，如-CHO、-COR、-COOH、-COOR、-CN、-NO2、-SO2OR等。在兩個吸電子基的影響下，使活潑亞甲基上的氫原子具有較強(qiáng)的酸性，可以在較緩和的條件下與醛（酮）發(fā)生縮合反應(yīng)，生成α，β-不飽和化合物。胺類化合物是反應(yīng)常用的催化劑。伯、仲、叔胺，吡啶甚至銨鹽都可以采用?？梢园袺noevenagel反應(yīng)看作是醇醛縮合的特例，在這里親核試劑不是醛（酮），而是活潑活潑亞甲基化合物。如果用丙二酸作為親核試劑，則脫羧反應(yīng)和消去反應(yīng)幾乎同步進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn)：苯環(huán)上連有吸電子基（如p-NO2、m-NO2、p-CN、m-Br等）的取代苯甲醛，在吡啶催化下，與甲基丙二酸縮合，可生成α-甲基-β-羥基苯丙酸化合物；而未取代的或苯環(huán)上連有給電子基的苯甲醛，在吡啶催化下，則不會與甲基丙二酸縮合。但取代的或未取代的苯甲醛在六氫吡啶催化下與甲基丙二酸縮合，可得到α-甲基肉桂酸類的失水產(chǎn)物。采用取代的或未取代的苯甲醛與丙二酸或丙二酸二乙酯反應(yīng)也都得到失水的α，β-不飽和酸或酯。醛與乙酰乙酸乙酯發(fā)生Knoevenagel反應(yīng)，在仲胺催化下，根據(jù)原料配比和反應(yīng)溫度不同可以生成兩種產(chǎn)物。α-羥基酮與乙酰乙酸乙酯縮合生成的化合物還可以進(jìn)一步縮合得到二氫吡喃酮。水楊醛與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到香豆素的衍生物。鄰氨基苯甲醛與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)可得到喹啉的衍生物。在吡啶鹽中與正性氮原子相連的甲基或亞甲基也可以與芳醛發(fā)生Knoevenagel縮合，如1-甲基（或1-烯丙基）-2，4，6-三苯基吡啶，同芳醛或雜環(huán)醛類即可進(jìn)行此類反應(yīng)。芳基磺?；?、芳基磺酰基酯、芳基亞磺酰乙酸酯與醛發(fā)生Knoevenagel反應(yīng)有明顯的立體選擇性，得到含碳-碳雙鍵的化合物主要是熱力學(xué)上比較穩(wěn)定的E型。Perkin反應(yīng)芳香醛與酸酐在同酸酐對應(yīng)的羧酸鈉鹽（或鉀鹽）存在下進(jìn)行的縮合反應(yīng)。當(dāng)酸酐具有兩個以上α-氫時則容易失水生成α，β-不飽和酸。由于酸酐的α-氫比羧酸鹽的α-氫要活潑，更容易被堿奪去形成碳負(fù)離子，所以一般認(rèn)為在Perkin反應(yīng)中與芳醛作用的是酸酐而不是羧酸鹽。用K2CO3、三乙胺、吡啶等代替乙酸鈉時，苯甲醛與乙酸酐同樣能發(fā)生Perkin反應(yīng)；但在同樣的堿性催化條件下，苯甲醛與乙酸鈉卻不發(fā)生縮合，這證明確實(shí)是酸酐與芳醛發(fā)生作用。芳醛的芳基可以是苯基、萘基、蒽基、雜環(huán)基等。如果芳環(huán)上連有吸電子基，增加了芳醛羰基活性，使反應(yīng)速度加快，產(chǎn)率也隨之提高；芳環(huán)上連有給電子基，則相反。苯環(huán)上的醛基鄰位上如果有羥基，形成的不飽和酸將失水環(huán)化，生成香豆素類化合物。Perkin反應(yīng)機(jī)理為：安息香縮合在氰負(fù)離子催化下，某些芳香醛兩個分子間發(fā)生縮合得到α-羥基酮。這是一個三級反應(yīng)，ν=κ[ArCHO]2[CN－]。決定反應(yīng)速率的關(guān)鍵步驟是親核加成。從安息香縮合歷程可知，氰負(fù)離子起了三種作用。（1）CN－首先作為親核試劑，進(jìn)攻一分子芳醛。（2）由于CN－的吸電子作用，使-CHO上的氫變得活潑，從而能發(fā)生質(zhì)子交換，生成碳負(fù)離子，使醛基成為親核基團(tuán)。（3）CN－同時也是一個較好的離去基，因而最后可以脫去。當(dāng)芳環(huán)上連有給電子基團(tuán)（如二甲氨基）時，由于增加了羰基上的電子云密度，使得羰基活性降低，難以發(fā)生安息香縮合。而芳環(huán)上連有吸電子基團(tuán)（如硝基）時，雖然增加了羰基活性，有利于CN－的加成，但加成后的碳負(fù)離子卻由于硝基的吸電子作用而變得較穩(wěn)定，不易和另一分子芳醛發(fā)生親核加成，也會使縮合不容易進(jìn)行。雖然具有吸電子取代基的芳醛與給電子取代基的芳醛本身都不易發(fā)生安息香縮合，但二者卻可以發(fā)生交叉縮合，生成交叉結(jié)構(gòu)的安息香產(chǎn)物。產(chǎn)物中羥基總是連在有吸電子取代基的芳環(huán)一邊。研究發(fā)現(xiàn)可以用維生素B1代替劇毒的NaCN或KCN作為安息香縮合的催化劑。VB1分子中含有一個噻唑環(huán)與嘧啶環(huán)。

VB1噻唑環(huán)可以起到類似CN－的作用，在反應(yīng)中首先由堿奪去噻唑環(huán)上的氫原子，生成碳負(fù)離子，作為親核試劑進(jìn)攻苯甲醛，最后又可以作為離去基而離去。若用R1代表-CH3，R2代表-CH2CH2OH，Pyr代表整個嘧啶環(huán)部分。則VB1可表示為：安息香縮合可以用于合成芳香族鄰位二酮與鄰位二醇化合物。如被硝酸氧化可以得到二苯乙二酮，用硼氫化鈉還原可得到鄰位二醇。Darzens縮合醛（酮）在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代酸酯縮合生成α，β-環(huán)氧酸酯。常用的堿為醇鈉、醇鉀、氨基鈉。其反應(yīng)歷程為：首先是強(qiáng)堿奪取α-鹵代酸酯的α-氫生成碳負(fù)離子，在與醛（酮）發(fā)生親核加成得到烷氧負(fù)離子，最后失去鹵原子生成α，β-環(huán)氧酸酯。除α-鹵代酸酯外，還可以采用α-鹵代腈、α-鹵代磺酸酯及硫羥酸的酯。Darzens反應(yīng)的一個重要應(yīng)用就是把產(chǎn)物環(huán)氧酸酯皂化后即生成環(huán)氧酸，再脫羧即可得到羰基化合物。Witting反應(yīng)磷葉立德與醛（酮）發(fā)生加成生成烯烴磷葉立德是季磷鹽被強(qiáng)堿奪去質(zhì)子后，生成具有內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)的化合物，在磷葉立德分子中，正負(fù)電荷分別在磷原子和碳原子上。葉立德的共振結(jié)構(gòu)—含P=C雙鍵的化合物也稱為葉立因。研究得最多的磷葉立德是三苯基膦生成的葉立德?？煞譃槿悾海╝）穩(wěn)定的葉立德，R=酯基、羧基、氰基等吸電子基。（b）活潑的葉立德，R=烷基或環(huán)烷基。（c）中等活潑的葉立德，R=烯基或芳基。(C6H5)3P+RCH2X→(C6H5)3P-CH2RX+B:→(C6H5)3P-CHR+HB+X

(C6H5)3P=CHRX=Cl，Br，I+___+_羰基化合物通常為醛、酮，但酮的反應(yīng)速率較慢，產(chǎn)率也低。除醛、酮外，磷葉立德還可以和烯酮、異氰酸酯、某些酸酐的羰基以及亞胺的碳氮雙鍵發(fā)生反應(yīng)。制備磷葉立德時，所用堿的強(qiáng)度隨葉立德結(jié)構(gòu)不同而不同。制備活潑的葉立德必須用丁基鋰、苯基鋰、或氨基鈉等強(qiáng)堿；而制備穩(wěn)定的葉立德，采用醇鈉甚至氫氧化鈉即可。反應(yīng)機(jī)理有兩種觀點(diǎn)：一是反應(yīng)必須首先形成內(nèi)翁鹽；二是認(rèn)為反應(yīng)不必經(jīng)過內(nèi)翁鹽，而是直接形成膦氧雜四元環(huán)。內(nèi)翁鹽及膦氧雜四元環(huán)結(jié)構(gòu)如下所示。第一種觀點(diǎn)認(rèn)為磷葉立德作為親核試劑首先進(jìn)攻醛（酮）中的羰基形成內(nèi)翁鹽，然后通過一個四元環(huán)的過渡態(tài)，分解，消去得到產(chǎn)物。這種機(jī)理可較好的解釋了Witting反應(yīng)中立體化學(xué)的一般規(guī)律。當(dāng)葉立德的α碳上連有吸電子基團(tuán)時（穩(wěn)定的葉立德），降低了α碳上的電子云密度，不利于親核加成，此時反應(yīng)為熱力學(xué)控制，以更穩(wěn)定的E型烯為主要產(chǎn)物。而葉立德的α碳上連有給電子基團(tuán)時（活潑的葉立德），增加了α碳上的電子云密度，有利于親核加成，反應(yīng)屬于動力學(xué)控制，得到Z型產(chǎn)物為主。現(xiàn)在一般認(rèn)為，Witting反應(yīng)的機(jī)理與反應(yīng)物結(jié)構(gòu)及反應(yīng)條件有關(guān)。低溫下，在無鹽體系中，活潑的葉立德是通過膦氧雜四元環(huán)的機(jī)理進(jìn)行反應(yīng)；在有鹽體系中（如鋰鹽）葉立德則可能通過內(nèi)翁鹽進(jìn)行反應(yīng)。Witting反應(yīng)的主要用途是合成各種含烯鍵的化合物，尤其在合成天然產(chǎn)物中特別重要。羧酸及其衍生物的親核加成反應(yīng)酯的水解反應(yīng)（Ⅰ）酰氧斷裂（AC）（Ⅱ）烷氧斷裂（AL）若用A代表酸催化，B代表堿催化，2指決定反應(yīng)速率的步驟中為雙分子參與，1則表示在決定反應(yīng)速率的步驟中僅單分子參加。那么酯水解常見的歷程可分為以下五種：BAC2、AAC2、BAL1、AAL1、AAC1。BAC2歷程當(dāng)羧酸和光學(xué)活性的醇形成的酯進(jìn)行堿性水解時，得到的醇保持原有構(gòu)型，這說明在酯的水解過程中醇分子中的烴基既沒有變成碳正離子（這樣的話會導(dǎo)致生成外消旋化的醇），也沒有發(fā)生雙分子親核取代（如發(fā)生SN2反應(yīng)，則會構(gòu)型翻轉(zhuǎn)），而是在整個反應(yīng)過程中保持與氧鍵相連。BAC2歷程實(shí)際上為加成-消去歷程。AAC2歷程反應(yīng)速率=κ[RCOOR1][H3O]+BAL1歷程在某些結(jié)構(gòu)的酯分子中，如能形成穩(wěn)定的碳正離子，則水解反應(yīng)按單分子烷氧斷裂歷程進(jìn)行。AAL1歷程某些酯類當(dāng)分子中的醇組分能夠形成穩(wěn)定的碳正離子，其酸性水解反應(yīng)則按單分子烷氧斷裂歷程進(jìn)行。如叔醇或某些一級、二級醇（芐醇、烯丙醇等）的酯水解常遵守AAL1歷程。此類反應(yīng)為一級反應(yīng)。AAC1歷程當(dāng)酯的水解在酸性很強(qiáng)的溶液中進(jìn)行時，則可能按照共軛酸的酰氧斷裂的單分子歷程進(jìn)行。這是由于在強(qiáng)酸介質(zhì)中水的親核性顯著減小，質(zhì)子化的酯在水分子還未進(jìn)攻之前即失去一分子醇，生成?；x子，?；x子再與水結(jié)合得到羧酸。取代基對酯水解反應(yīng)的影響在酯的堿性水解中，首先酯中?；蛲檠趸械奈娮尤〈寄艽龠M(jìn)水解反應(yīng)，因?yàn)槲娮踊芊€(wěn)定決定反應(yīng)速率步驟中生成的帶負(fù)電荷的四面體中間體；給電子基則對水解反應(yīng)不利。第二，如果有芳基和酯中的羰基共軛，則明顯降低酯的反應(yīng)活性，因?yàn)榇藭r的基態(tài)反而更加穩(wěn)定。第三，烷氧基作為離去基，其離去傾向的大小也直接影響反應(yīng)，吸電子效應(yīng)有利于烷氧基的離去，芳氧基比烷氧基穩(wěn)定，故芳氧基更容易離去，因而芳基酯比烷基酯的水解速度要快。在酯的酸性水解AAC2歷程中，與上面討論的BAC2歷程的情況剛好相反。因AAC2歷程在第二步?jīng)Q定反應(yīng)速率的步驟中生成的是帶正電荷的四面體中間體，此時給電子基團(tuán)反而能起到穩(wěn)定作用。因而酯分子中連有給電子基團(tuán)能加速水解反應(yīng)。此外，若烷氧基中烴基的給電子效應(yīng)愈強(qiáng)，愈有利于生成穩(wěn)定的碳正離子，且烴基的空間位阻愈大，愈不利于親核試劑的進(jìn)攻，此時水解有利于按烷氧斷裂的歷程進(jìn)行。酯的氨解反應(yīng)酯和氨或胺反應(yīng)生成酰胺或取代酰胺，其反應(yīng)機(jī)理與酯的堿性水解類似，為加成-消去機(jī)理。首先是氨或胺對羰基進(jìn)行親核加成，生成四面體中間體，然后再脫去烷氧基。反應(yīng)中哪一步是決定反應(yīng)速率的步驟，取決于RO－離去傾向的大小。當(dāng)RO－離去傾向大，決定反應(yīng)速率的步驟是RO－的離去；若RO－離去傾向小，則四面體中間體去質(zhì)子是決定速率的步驟。因去質(zhì)子后形成（B），氮原子上未共用電子對可以促進(jìn)RO－離去。酯縮合及其有關(guān)反應(yīng)酯參加的縮合反應(yīng)有以下三種類型：1）酯的α碳進(jìn)攻醛（酮）羰基生成β-羥基酯2）酮的α碳進(jìn)攻酯的羰基生成β-二酮類化合物3）酯與酯之間的縮合1）酯的α碳進(jìn)攻醛（酮）羰基的縮合反應(yīng)實(shí)際上是一種羥醛型縮合反應(yīng)，其活潑氫組分是酯，羰基組分是醛（酮）。由于醛（酮）中的α氫更活潑，所以對這類反應(yīng)有兩個注意點(diǎn)：1）參加縮合的醛（酮）一般不含α氫，以避免醛（酮）發(fā)生自身縮合；2）所用的堿比一般羥醛縮合所用的堿要強(qiáng)的多，通常采用乙醇鈉、三苯基鈉，甚至氨基鋰、氫化鈉等?？s合產(chǎn)物為β-羥基酯或脫水生成α，β-不飽和酯。烷基苯甲醛、烷氧基苯甲醛與乙酸酯等反應(yīng)能得到高產(chǎn)率的肉桂酸類化合物。Stobbe縮合：丁二酸酯和羰基化合物在堿存在下發(fā)生的縮合反應(yīng)。其反應(yīng)機(jī)理如下所示：2）酯與酯之間的縮合反應(yīng)兩分子酯在醇鈉等強(qiáng)堿性催化劑作用下，縮合生成β-酮酸酯的反應(yīng)常稱為Claisen縮合。對于都含有α氫的兩種不同的酯，若其α氫的酸性不同時，則酸性較強(qiáng)的酯優(yōu)先與堿作用生成碳負(fù)離子，成為親核試劑。二元羧酸酯發(fā)生分子內(nèi)縮合，生成環(huán)狀β-酮酸酯的反應(yīng)稱為Dieckmann縮合。可以方便的用于五元、六元、七元環(huán)的β-酮酸酯的合成。

Dieckmann縮合中，如含有兩種不同的α氫時，則酸性較強(qiáng)的α氫優(yōu)先被堿奪去，并由此決定環(huán)化方向。如果同一分子中兩種酯α氫的酸性差別很小，則以位阻大小來確定環(huán)化方向。Dieckmann縮合的產(chǎn)物經(jīng)水解、脫羧可制備相應(yīng)的酮類化合物。3）酮的α碳進(jìn)攻酯的羰基的縮合反應(yīng)酮α氫的酸性比酯α氫強(qiáng)，在堿作用下生成烯醇負(fù)離子，進(jìn)攻酯的羰基而發(fā)生縮合，產(chǎn)物為酸性更強(qiáng)的β-二酮，此反應(yīng)也稱為Claisen縮合。烷基的給電子效應(yīng)與空間位阻都會使酮及酯的反應(yīng)活性減小。酮組分中以甲基酮的活性最大，取代甲基酮的活性則較小。常用的堿性催化劑為乙醇鈉、叔丁醇鉀、氨基鈉、氫化鈉等強(qiáng)堿。碳-碳重鍵上的親核加成及其它親核加成反應(yīng)烯烴的親核加成式中Z代表強(qiáng)吸電子基團(tuán)（如-CHO、-COR、-CN、-NO2、-CF3）。親核試劑有：氨或胺、醇、硫醇、硫化氫、酮。生成的碳負(fù)離子中間體可從下面的事實(shí)得到證明。用三苯基膦處理六氟環(huán)丁烯，可離析出白色固體內(nèi)膦鹽，含有碳負(fù)離子。研究下述烯烴與胺類的親核加成。采用的胺類有正丁胺、四氫吡啶、嗎啉、苯胺等。這些胺與烯烴的親核加成產(chǎn)物不夠穩(wěn)定，容易水解得到羰基化合物與胺等。在堿催化下，可直接與水作用，通過加成分解得到二苯酮與二硝基甲烷。當(dāng)烯烴中含有能夠脫去的基團(tuán)，在親核加成時，則往往伴隨親核取代，形成取代產(chǎn)物。若β碳上連有吸電子基團(tuán)，能穩(wěn)定反應(yīng)中生成的碳負(fù)離子，則通過直接的加成-消去歷程而生成取代產(chǎn)物。炔烴的親核加成炔烴中三鍵碳原子間雖然電子云密度比雙鍵碳原子間要大，但炔烴發(fā)生親電加成一般沒有烯烴活潑，而且炔烴較容易發(fā)生親核加成。原因有三：1）三鍵碳原子為SP雜化，S成分多，三鍵中兩碳原子間的距離比碳-碳雙鍵的小，故三鍵中外層電子與原子核結(jié)合緊密；2）在炔烴中σ電子對π電子的屏蔽作用沒有烯烴中的大，這兩個因素都導(dǎo)致炔烴的π電子受到原子核的束縛力比烯烴的大；3）親電試劑加到碳-碳三鍵上所形成的乙烯基碳正離子比烯烴親電加成形成的烷基碳正離子更不穩(wěn)定。當(dāng)炔烴碳-碳三鍵上連有吸電子基團(tuán)時則更容易發(fā)生親核加成。在炔烴的親核加成中，醇、氫氰酸、酚、羧酸為常用的親核試劑，當(dāng)醇類、羧酸與炔烴加成時，堿是良好的催化劑。Michael反應(yīng)親核性的碳負(fù)離子（或烯醇負(fù)離子）與親電性的共軛體系進(jìn)行的共軛加成反應(yīng)。Y代表-CHO、-COR、-COOR、-CN、-NO2、-CONH2、-SO2R等吸電子基團(tuán)，ZCH2Z表示含活潑氫的化合物，如丙二酸酯、β-酮酸酯、氰基乙酸酯，以及醛、酮、腈、硝基化合物等。Michael反應(yīng)中，常用的催化劑有：胺、醇鈉、三苯基鈉等；常用苯、醇、二氧六環(huán)等作溶劑。常見的Michael反應(yīng)分為以下三類：1）接受體為α，β-不飽和酯2）接受體為α，β-不飽和醛酮3）接受體為α，β-不飽和腈Michael反應(yīng)機(jī)理：首先是含活潑氫的化合物被堿奪去一個質(zhì)子，生成碳負(fù)離子（或烯醇負(fù)離子），碳負(fù)離子作為親核試劑進(jìn)攻α，β-不飽和羰基化合物等親電的共軛體系。這里有兩條反應(yīng)途徑：（α）碳負(fù)離子進(jìn)攻羰基碳原子，生成一定域的氧負(fù)離子；（β）碳負(fù)離子進(jìn)攻β-碳原子，生成一更穩(wěn)定的離域的烯醇負(fù)離子，故這一反應(yīng)途徑是主要的，據(jù)此決定了共軛加成占主導(dǎo)地位。

β-C加成較穩(wěn)定生成的負(fù)離子質(zhì)子化而完成反應(yīng)。Michael反應(yīng)中，反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)直接影響到反應(yīng)速度，當(dāng)給予體（含活潑氫化合物）的活潑亞甲基上連有給電子的烷基時，加成的速度降低，加成產(chǎn)物的收率減少；接受體的α位或β位連有烷基或苯基時，由于給電子效應(yīng)及空間效應(yīng)的影響，也降低了加成速度，減少加成產(chǎn)物的收率。Michael反應(yīng)是可逆的，堿過強(qiáng)，可能引起反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)或進(jìn)一步產(chǎn)生其它的副反應(yīng)，所以應(yīng)盡可能采用比較溫和的反應(yīng)條件。采用較低的反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時間以及使用堿性較弱的六氫吡啶就是這一目的。Michael反應(yīng)中，可以采用一些特殊的催化劑來促進(jìn)反應(yīng)，提高產(chǎn)率。在β-二羰基化合物參加的Michael反應(yīng)中，用二酰基鎳代替強(qiáng)堿做催化劑，不僅使產(chǎn)率大大提高，還可以防止異構(gòu)化、分子重排、雙加成、聚合及酯交換等副反應(yīng)。其反應(yīng)通式可表示為：氟化物如氟化鉀、氟化銫附載在三氧化二鋁或原硅酸酯上，對Michael反應(yīng)有良好的催化作用。其它類化合物也可以發(fā)生類似Michael反應(yīng)。醋酐在可見光照射下，用維生素B12催化，可與不飽和羰基化合物及不飽和腈加成，一步得到4-氧代醛、酮、酯及腈等。氨基甲酸的α，β-不飽和取代烷基酯能在分子內(nèi)發(fā)生Michael類型的反應(yīng)，生成環(huán)狀的具有立體選擇性的化合物。內(nèi)酯的烯醇鹽參加的Michael類型的反應(yīng)也是非立體專一性的，得到的是某種構(gòu)型為主的立體選擇性產(chǎn)物。有機(jī)金屬化合物甚至原子簇化合物也能夠發(fā)生Michael加成型的反應(yīng)。苯硫基碘化鎂與α，β-不飽和化合物及醛、酮發(fā)生類似于Michael反應(yīng)的Joining反應(yīng)。原子簇化合物與α，β-不飽和羰基化合物或α，