藥物多晶型現(xiàn)象的研究進展

藥物多晶型現(xiàn)象的研究進展

現(xiàn)在常用的許多藥物都存在不同的問題。例如，一些藥物的口服吸收尚未完全，因此會影響藥物的血藥濃度。有些人體內(nèi)分布不理想，導致副作用和非預期毒副作用。有些藥物的水分離性很差，很難制備片劑，也很難在注射部位分離。一些藥物也由于初始階段效應（初級范別）引起代謝破壞，或在運輸過程中受到相關(guān)酶系統(tǒng)的攻擊，導致分解，縮短半衰期。在某些場合,運用制劑技術(shù)可解決一些問題,但有時亦不一定令人滿意。分析上述情況的原因,無不與藥物的化學結(jié)構(gòu)有關(guān),結(jié)構(gòu)是決定藥物的理化性質(zhì)和與受體結(jié)合、發(fā)揮療效的關(guān)鍵。固體藥物中多晶型現(xiàn)象是普遍存在的。對藥物多晶型的研究可以追朔到18世紀20年代,自上世紀60年代以后發(fā)展較快?？疾旖陙韺λ幬锒嗑同F(xiàn)象的研究論文,筆者發(fā)現(xiàn)很少有聯(lián)系對藥效影響進行全面深入的研究,本文針對藥物多晶型對藥物在體內(nèi)的溶出、吸收等方面的作用和影響,進行了深刻的闡述。1溶劑或在溶劑或在溶劑中形成晶型的方法分為多晶型和組合晶型,并將藥物多晶型固體藥物在析出晶體時受到各種因素的影響,由于結(jié)晶條件不同,分子間的鍵合方式和相對排列可能發(fā)生變化,如藥物分子中存在溶劑或水分子時,藥物分子易與溶劑或水分子形成氫鍵,與不同溶劑分子結(jié)合形成不同的晶型,即產(chǎn)生同一種藥物的分子形成多種晶型的現(xiàn)象,稱為藥物多晶型。因此,晶型是化合物一個重要的理化性質(zhì),對于多晶型藥物,由于晶體結(jié)構(gòu)的不同,其一些理化性質(zhì)如熔點、溶解度、穩(wěn)定性可能不同。2多晶體對藥物理化性質(zhì)的影響2.1固體藥物的溶出過程一般來說藥物只有吸收進入血液循環(huán)系統(tǒng),達到一定的血藥濃度,才會出現(xiàn)藥理效應,其作用強弱和持續(xù)時間都與血藥濃度直接相關(guān)。因此吸收是發(fā)揮藥效的重要前提。到目前為止關(guān)于藥物吸收的討論都假設(shè)是從溶液中開始的,但對固體藥物來說,溶出是吸收的重要前提。藥物被吸收前需經(jīng)歷溶出與擴散過程,藥物在組織液中的溶出是吸收的限速過程。藥物的溶出速度正比于溶解度與粒子的表面積,藥物的結(jié)晶狀態(tài)與粒徑大小等因素影響藥物吸收的快慢。一般選擇多晶型藥物中的亞穩(wěn)定型(溶解度更大),或無定型(溶解時不必克服晶格能,故溶出快),但要注意放置過程甚至在體內(nèi)可能發(fā)生晶型轉(zhuǎn)換。選擇藥物的無水物,一般比水合物溶出快。KrostlA等對無環(huán)鳥苷進行溶解度和溶出速度的研究,發(fā)現(xiàn)無環(huán)鳥苷的兩種無水多晶型(不穩(wěn)定型和穩(wěn)定型)溶解度就有很大差異。2.2藥物晶型的變化在藥物晶體的實際形成、生長和“生活”條件下總能觀察到偏離理想組分和結(jié)構(gòu)的微區(qū)、各種非平衡微觀缺陷、夾雜物等。而藥物的許多性質(zhì)或多或少與結(jié)構(gòu)缺陷有關(guān),因此在研究這些物性時須考慮這些不完整性,即須考慮晶體的實際結(jié)構(gòu),為確保藥物制劑中多晶型物為有效晶型,就必須掌握藥物晶型的轉(zhuǎn)變規(guī)律并加以控制。晶型轉(zhuǎn)變可分為互變性變化(即可逆性變化)和單變性變化(即不可逆性變化,從亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變到穩(wěn)定型)。在藥品的生產(chǎn)和儲存中,可能影響晶型轉(zhuǎn)變的因素有:2.2.1范圍內(nèi)晶型的轉(zhuǎn)變固體藥物需經(jīng)過干燥處理,因此要觀察該干燥溫度范圍內(nèi)有無晶型的轉(zhuǎn)變。干燥使許多偽多晶型物失去結(jié)晶水或溶劑分子,而通常情況下,無水物的溶出度和溶出速率比含水物大,因此藥效也有差異。2.2.2粉碎、研磨法前述表明,藥物粒徑越小,比表面積越大,溶出越快。藥物在粉碎或研磨過程中,機械能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?使其晶型由穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)定型或無定型,增大藥物比表面積,從而增大其溶出度。2.2.3晶型結(jié)構(gòu)的影響熔融藥物在冷卻過程中,可能產(chǎn)生多晶型的轉(zhuǎn)變,并且其轉(zhuǎn)變類型因冷卻溫度不同而異。例如:無味氯霉素有兩種晶型,無效的A型和有效的B型。我們觀察到混有兩種晶型的試樣DSC曲線有兩個吸熱峰,85℃是B晶型吸熱特征峰,90℃是A晶型吸熱特征峰。冷卻至室溫再升溫則只剩下85℃吸熱峰,說明混合物已轉(zhuǎn)化為有效的B晶型。2.2.4影響藥物多晶型的因素藥物在結(jié)晶和重結(jié)晶過程中,選用不同的溶劑和用量、不同濃度和結(jié)晶時間等不同,都能影響藥物產(chǎn)生不同物理性質(zhì)或化學性質(zhì)不同的多晶型,因此要試驗不同條件以得到有藥效晶型。如:1,4-二氫吡啶類鈣拮抗劑尼莫地平用不同有機溶劑重結(jié)晶得到H型和L型兩種晶型,DTA圖譜顯示晶型H為低能態(tài)穩(wěn)定型,晶型L為高能態(tài)亞穩(wěn)定型。2.2.5晶型的變化片劑在壓片過程中,原料藥受壓縮產(chǎn)生熱量,使藥物多晶型的能量發(fā)生變化,從而引起晶型的轉(zhuǎn)變。但是這種轉(zhuǎn)變可能使藥物的有效晶型增多,也可能使其無效晶型增多,所以在工藝優(yōu)化時,應以保證藥物有效多晶型為主要考慮對象。2.2.6溫度對1晶型的影響有些多晶型藥物極易吸濕,在較高濕度的環(huán)境中,可能發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變。如鹽酸金霉素有α、β兩種晶型,β晶型由于溶解度較大,生物利用度較高。隨著儲存時間的延長,β晶型會逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)棣辆?這種轉(zhuǎn)變與濕度強弱有關(guān)。所以,在藥品的生產(chǎn)和儲存過程中,需控制藥物的工藝和儲存條件,以避免產(chǎn)生不良的多晶型藥物。2.2.7藥物的性質(zhì)在混懸型液體制劑中,亞穩(wěn)定型結(jié)晶的表面高自由能性質(zhì)能使其自發(fā)凝聚,藥物的溶出性質(zhì)和制劑的均勻性都可能受到影響。如胰島素辛晶體溶解慢,通過調(diào)節(jié)兩者的比例可制成長、中或速效的混懸制劑。2.2.8附加劑為單一晶型提供劑納米技術(shù)、高分子材料的應用、藥物載體的加入可對藥物多晶型產(chǎn)生重要影響。如在對抗瘧藥鹽酸甲氟喹的研究中發(fā)現(xiàn),加入附加劑微晶纖維素能夠促進固相多晶型由E型向D型的轉(zhuǎn)變。除此以外,酸、堿及溶劑的存在,也可引起藥物晶型的改變。因此,在藥品的生產(chǎn)和儲存過程中,應控制與上述有關(guān)的工藝和儲存條件,以避免產(chǎn)生不良的多晶型藥物。2.3藥物多晶型的生物利用度生物利用度是活性成分(藥物或代謝物)進入體循環(huán)的分量和速度,從而得以使活性成分進入作用部位。固體藥物由于多晶型自由能之間差異以及分子間作用力不同,導致樣品的溶解度有差異,可造成藥物生物利用度不同,從而影響藥物在體內(nèi)的吸收,產(chǎn)生藥效差異。藥物多晶型在穩(wěn)定性方面,可將其分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型。我們知道,穩(wěn)定型熔點高、化學穩(wěn)定型較好,但溶出速度慢,溶解度小,所以生物利用度最差。而不穩(wěn)定型則由于其溶出速度快,溶解度大,生物利用度最高。亞穩(wěn)定型介于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型之間,儲存一段時間會向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。如尼莫地平的低熔點型在常溫下大于高熔點型溶解度,從而其低熔點型生物利用度高。藥物多晶型對生物利用度的影響普遍存在,但不是所有多晶型對生物利用度有顯著差異。如組胺H2受體阻滯藥法莫替丁,存在兩種晶體,高熔點的A型和低熔點的B型。經(jīng)過10名受試者分別口服A、B型法莫替丁片40毫克后檢測,兩種晶型片劑的生物利用度沒有顯著差異。2.4藥藥濃度的影響藥物在體內(nèi)作用時間的長短,是我們應用藥物和研究制劑的一個重要指標。不同的藥物在體內(nèi)作用時間的不同,有不同的生物半衰期,因此需據(jù)此來選擇不同的給藥次數(shù)和藥物服用時間。在制藥工藝研究中,通常是延長藥物作用時間,以減少用藥次數(shù);同時可提供較平穩(wěn)的血藥濃度,避免或減輕一般制劑引起的血藥峰谷現(xiàn)象,保證了有效血藥濃度,并可減輕因血藥濃度過高引起的毒副作用。對于多晶型藥物通過加入緩釋或控釋制劑,改變多晶型藥物的晶型,延長其溶出和吸收,從而延長其作用時間。2.5從各因素對藥物的影響藥物由于晶型不同從而導致制劑質(zhì)量、療效差異,有的甚至帶來毒副作用。因此,在多晶型對藥物的影響中考慮藥物產(chǎn)生的毒副作用是必不可少的。現(xiàn)在,各國藥典開始對一些藥物的多晶型進行質(zhì)量控制,如卡馬西平,中、美、英三國藥典都通過IR標準圖譜對其晶型做了限定。3藥物晶型的檢測藥物各種晶型之間可發(fā)生相互的轉(zhuǎn)變,這種轉(zhuǎn)變過程是相變及相平衡的物理過程,這一過程與其熱力學特性是密切相關(guān)的。因此,在藥物多晶型的研究中,不僅要檢測出其不同的晶型,而且還要搞清楚多晶型在轉(zhuǎn)型中的熱力學關(guān)系。對于晶型熱力學參數(shù)如溶解熱、熔化熱、熵及自由能等的測定,往往有助于選擇適當?shù)乃幬锞?并且對晶型穩(wěn)定性的判別、晶型轉(zhuǎn)型條件的控制以及生物利用度的提高等方面都有實際的價值。藥物晶型不同會引起熱能、自由能、熔點等熱力學參數(shù)的不同。Abutar等人對無味氯霉素與甲滅酸的熱力學數(shù)據(jù)進行比較,發(fā)現(xiàn)無味氯霉素B型的溶解熱比A型的高26.75千焦/摩爾,B型的自由能比A型的大3.24千焦/摩爾;而在甲滅酸的兩種晶型H比I僅具有稍高的溶解熱,自由能也僅比I型的大1.05千焦/摩爾。所以得出,甲滅酸I與H型之間的生物活度沒有什么差別,而無味氯霉素A與B型之間卻有顯著的差異。據(jù)報道,溶解量熱法現(xiàn)已用于研究多種藥品的晶型差別。另外,熔點分析也是研究藥品晶型轉(zhuǎn)變的有力工具,因為不同晶型的藥品往往只表現(xiàn)在熔點的不同上,用一船化學分析方法是無