胺碘酮在臨床中的應(yīng)用

胺碘酮在臨床中的應(yīng)用一、胺碘酮的歷史胺碘酮作為抗心律失常藥已應(yīng)用30余年，久盛不衰且地位持續(xù)上升，在歐美國家，胺碘酮占心律失常藥物處方量1/3，拉美國家高達(dá)70%，成為當(dāng)下心律失常藥物治療的基石與中流砥柱。1962年在比利時Labaz實驗室合成；1968年作為一個血管擴(kuò)張劑在法國上市，主要用于心絞痛治療(10年)；1970年,Roscnbaum觀察抗心律失常作用；1976年,Roscnbaum發(fā)表《胺碘酮作為抗心律失常藥物的臨床作用》，世界為之側(cè)目；1985年美國FDA正式批準(zhǔn)胺碘酮可用于危及生命，反復(fù)發(fā)生室速的患者，隨之胺碘酮應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大。二、胺碘酮的藥代動力學(xué)1.胃腸道吸收高度脂溶性，口服易通過小腸被動吸收，但緩慢而不完全；單次口服達(dá)峰4-7h；飽餐后服藥達(dá)峰時間明顯縮短(膽汁促進(jìn)片劑崩解)；單次口服給藥生物利用度為35%~65%(生物利用度是指藥物口服后經(jīng)胃腸道吸收并以藥物原形進(jìn)入體循環(huán)的比例；100mg產(chǎn)生0.5ug/ml的血藥濃度(口服劑量與血藥濃度呈線性關(guān)系)。2.超大體內(nèi)藥物分布容積超大的體內(nèi)分布容積：有效容積高達(dá)5000L，分布容積大提示藥物在血管外多種組織的濃度比血漿濃度高。胺碘酮在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，藥物在心肌的濃度高出血漿濃度的10~50倍，脂肪中的藥物濃度則比血漿濃度高出500倍；達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時間長；加大負(fù)荷量可縮短達(dá)效時間30%。3.三室開放模式脂溶性較好的藥物在體內(nèi)分布可能呈三室開放模型，胺碘酮的脂溶性很強(qiáng)，體內(nèi)分布表現(xiàn)為典型的三室開放模型。其對脂肪組織有很強(qiáng)的親和性；口服吸收后先進(jìn)入血循環(huán)豐富的中央室（心、肝、腦、肺、腎等），然后進(jìn)入血循環(huán)較豐富的淺室(皮膚、肌肉等)和血循環(huán)差的深室(脂肪組織)，最后達(dá)到體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，此時，中央室的排泄量與攝入量相等或近似相等，在這之后，只需服用維持這一平衡的維持劑量即可。4.有效的血藥濃度有效血藥濃度為1.0~2.5μg/ml：<1.0μg/ml易復(fù)發(fā)；>3.5μg/ml不良反應(yīng)增加；達(dá)到穩(wěn)態(tài)的總量10-15g(指南建議10g）；口服劑量與血藥濃度呈線性關(guān)系，100mg產(chǎn)生0.5ug/ml的血藥濃度，因此一般認(rèn)為50~70kg體重需有5~6g胺碘酮(以生物利用度為50%計，相當(dāng)于口服胺碘酮10~12g）進(jìn)入血液才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)。我國指南建議在2周左右口服10g作為負(fù)荷劑量，達(dá)到后即改維持量(100~300mg/d)。胺碘酮超大的體內(nèi)分布容積和三室開放模型的特點決定了胺碘酮治療時的幾個特征

·達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間較長，約2~4周或更長。初始服用給予較大的負(fù)荷量時，可縮短達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度約30%的時間；

·達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度前，過早評價藥物的臨床療效顯然不妥；

·考慮到個體化因素、體重和脂肪量的多少不同，服藥的負(fù)荷量和維持量也應(yīng)個體化；

·三室開放模型藥物的清除半衰期同樣較長，因為藥物消除的過程實際是體內(nèi)分布的反過程。胺碘酮停藥后的清除半衰期大約為50~60d，少數(shù)人長達(dá)3~4個月，而5個半衰期的時間將更長。所以臨床應(yīng)用時，當(dāng)胺碘酮的維持劑量消減或藥物停服后一段時期，心律失常沒有發(fā)作時，不能過早地斷言“心律失常已被根治”，或“該維持量十分恰當(dāng)”，因為藥物此時還可能處于緩慢的排泄過程中。5.用藥口服3—7h血藥濃度達(dá)峰值，4-5d開始起效，5一7d達(dá)開始出現(xiàn)抗心律失常效應(yīng)，1月左右可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，600-1200mg/d口服負(fù)荷1~2周，不一定能見到預(yù)期治療效果，但不代表遠(yuǎn)期無效；停藥后作用仍可持續(xù)8-10d。單次口服800mg半衰期為4.6h，長期口服半衰期為13-30d，清除半衰期60天以上；靜脈注射5min起效，達(dá)峰時間15-30分鐘，停藥后作用可持續(xù)20min-4h。胺碘酮的負(fù)荷量

如病情緊急，也可靜脈與口服同時進(jìn)行。但在計算負(fù)荷量時，須考慮靜脈與口服胺碘酮生物利用度的不同。如已靜脈給予3g，則只需再口服4g即可達(dá)到負(fù)荷量；年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)疾病、心律失常類型等對胺碘酮的分布及清除均具有較大影響，如清除率在BMI>25者較<25者下降22.3%，在年齡>65歲者較<65歲者下降46.9%,故迄今尚未有明確統(tǒng)一的胺碘酮使用劑量，需根據(jù)上述情況進(jìn)行調(diào)整，胺碘酮的應(yīng)用實際是一個經(jīng)驗用藥的過程。6.代謝胺碘酮在體內(nèi)的清除主要通過肝細(xì)胞代謝。代謝時先脫碘，進(jìn)而在肝臟通過細(xì)胞色素氧化酶脫乙基。生成胺碘酮在體內(nèi)的最主要的代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮，肝酶活性影響胺碘酮的代謝，最終導(dǎo)致療效的個體差異；胺碘酮代謝后通過肝臟經(jīng)膽汁排泄，單次給藥后的清除半衰期18-36h，多次給藥后清除半衰期20~60d，長期給藥后清除半衰期可達(dá)數(shù)月，停藥1個月血藥濃度降低25%；2個月血藥濃度降低50%；9個月血漿還能檢出胺碘酮；1%經(jīng)腎清除：腎病者不減量。7.胺碘酮藥代動力學(xué)小結(jié)單次口服達(dá)峰：4-7h(靜脈0.5h)生物利用度：50%分布容積大：5000L(達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時間長)三室開放模型：穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間長達(dá)2~4周或更長達(dá)到穩(wěn)態(tài)的總量：10-15g(指南建議：10g)肝臟代謝：脫碘、脫乙基停藥一個月：血藥濃度降低25%；二個月：血藥濃度降低50%三、胺碘酮的心血管作用及臨床應(yīng)用胺碘酮兼有擴(kuò)冠、降壓、改善心功能、抗心律失常的作用，可應(yīng)用于心血管四大疾病——冠心病、高血壓、心力衰竭、心律失常。首選適應(yīng)證：房顫、房撲的轉(zhuǎn)復(fù)和竇律的維持心功能不全伴心律失常心肌梗死后心律失常威脅生命的室速或室顫（猝死成活者）1.電生理作用：多通道阻滯Ⅲ類藥物：混合性鉀通道阻滯劑，延長動作電位失常，主要延長3相，QT延長，對心肌三層K+通道均阻斷，復(fù)極離散度縮小，Tdp發(fā)生率低；Na+通道阻滯：較輕，與利多卡因相似，快頻率依賴，促心律失常作用<Ⅰ類藥物；Ca2+通道阻滯：Ⅳ類藥物弱，抑制后除極，治療觸發(fā)性心律失常；抑制β受體：抑制≠阻滯，阻滯信息傳遞，減少β受體數(shù)量，作用<β受體阻滯劑，無伴停藥后反跳，可與β受體阻滯劑合用。2.抗心律失常作用兼有4類藥物作用，單藥服用相當(dāng)于4種藥物小劑量聯(lián)合應(yīng)用：

Ⅰ類：無致心律失常作用；Ⅱ類：無β阻滯劑副作用；Ⅲ類：Tdp減少；Ⅳ類：負(fù)性肌力作用被抵消。3.抗心肌缺血降低外周阻力并且減慢心率，從而降低心肌耗氧量；直接作用于冠脈血管平滑肌，增加冠脈流量；非競爭性抑制α、β腎上腺素能受體；靜注：5mg/kg，擴(kuò)冠作用出現(xiàn)(治療不穩(wěn)定型心絞痛)；口服：治療勞力性、變異性心絞痛；縮小梗死面積，改善預(yù)后。4.降低血壓靜脈注射降壓作用明顯，小劑量給藥即能出現(xiàn)；給藥5mg/kg時動脈壓下降；特別適用于治療高血壓患者合并的心律失常；靜脈降壓與助溶劑(聚山梨醇酯80)降壓作用有關(guān)；口服無此作用。5.改善心功能胺碘酮或可改善心衰患者的左室收縮功能[1]。機(jī)制：擴(kuò)張外周動脈，降低外周阻力，抑制β受體，減慢心率，減少氧耗，凈效應(yīng)增加心輸出量，有報道可增加心輸出量98%，是治療心衰+心律失常少有的藥物。6.高級心肺復(fù)蘇中的應(yīng)用AHA心肺復(fù)蘇指南指出：在CPR時，3次除顫和腎上腺素后使用胺碘酮；由于能后改善自主循環(huán)的恢復(fù)（ROSC）率和入院存活率，胺碘酮是心臟驟停的一線抗心律失常藥。四、胺碘酮的副作用及處理（一）、胺碘酮的給藥方法：口服適應(yīng)證：擇期心律失?；蚓o急心律失常靜脈的后續(xù)治療。劑量：·負(fù)荷量：10gA：1.2~1.8/日(住院)6~9片/日B：0.6~0.8/日(門診)3~4片/日·維持量:房性：200~400mg室性：400~600mg(次年減量)出現(xiàn)副作用時可提前減量靜脈適應(yīng)證：需要緊急控制，或致命性室性心律失常，快速性房顫。劑量：·負(fù)荷量：一般性：150mg推注10min以上，間隔10min，追加3~5次重癥：300mg·維持量：前6小時：1mg/min后18小時：0.5mg/min起效時間:30min注意事項靜脈胺碘酮的使用劑量和方法也要因人而異，不同患者的劑量可能有很大的差別（年齡、性別、體重、疾病等），根據(jù)心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況進(jìn)行調(diào)節(jié)；只給負(fù)荷量，不給維持量，藥物濃度不能維持；只給維持量，不給負(fù)荷量，起效時間延遲；對于室速即刻終止作用弱，預(yù)防復(fù)發(fā)作用強(qiáng)；增加靜脈負(fù)荷劑量是為了在數(shù)小時內(nèi)增加心肌組織的藥物水平，縮短起效時間。但充分發(fā)揮其電生理作用可能需要數(shù)天的時間；靜脈應(yīng)用早期復(fù)發(fā)多由于胺碘酮的蓄積量尚不足，需追加負(fù)荷量或采取其它措施終止心律失常，等待藥物發(fā)揮充分療效。（二）、靜脈胺碘酮副作用（1）.靜脈炎：應(yīng)特別注意選用大靜脈，最好是中心靜脈給藥。（2）.低血壓、心動過緩：急性靜脈應(yīng)用中可出現(xiàn)低血壓、心動過緩、因此需有心電和血壓監(jiān)護(hù)。（3）.肝功能損傷：制劑中的助溶劑-聚山梨酯80是靜脈胺碘酮肝損害的主要原因——聚山梨酯80對細(xì)胞膜有流化作用，使細(xì)胞膜的滲透性增加，轉(zhuǎn)氨酶漏出；通過抑制ATP酶活性，影響轉(zhuǎn)運載體P糖蛋白對胺碘酮的結(jié)合和運輸；通過抑制細(xì)胞色素氧化酶P-450同工酶CYP3A4，從而抑制胺碘酮的代謝，使胺碘酮在肝內(nèi)蓄積，導(dǎo)致肝細(xì)胞毒性；聚山梨酯80有降低血壓的作用，導(dǎo)致肝臟灌注不足，出現(xiàn)肝損害。

P450酶在藥物代謝中的地位

細(xì)胞色素P450酶(CYP450)是外源性化合物(藥物)的主要代謝酶，作用在藥物Ⅰ相代謝，可催化多種外源性化合物的氧化和還原代謝，人體約有75%的藥物代謝通過CYP450酶進(jìn)行，其對藥物在體內(nèi)的清除過程有重要意義，同時也是引起聯(lián)合用藥時產(chǎn)生藥物相互作用的主要因素。（4）.尖端扭轉(zhuǎn)型室速：胺碘酮引起QT間期和T波改變——用藥后心電圖會出現(xiàn)QT延長，T波切跡，u波明顯，T波振幅下降以至ST改變等現(xiàn)象，這是藥物效應(yīng)的表現(xiàn)；雖然胺碘酮延長QT，但是使心肌復(fù)極趨于一致。不宜以QT間期的值來決定是否減量或停藥，目前認(rèn)為可延長至0.50-0.55s，QTc0.44s。只有在發(fā)生低血鉀或與其他延長QT的藥物協(xié)同時，才有產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)性室速的可能，服用胺碘酮的患者出現(xiàn)如腹瀉、嘔吐、大量利尿、飲食減少等情況應(yīng)及時檢查電解質(zhì)，以免發(fā)生低血鉀的協(xié)同作用致扭轉(zhuǎn)性室速（5）.甲狀腺功能障礙胺碘酮引起甲狀腺功能改變的原因：胺碘酮阻礙由T4向T3的轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生rT3；甲功檢測見T4、rT3、TSH輕度增髙，T3輕度降低，此為胺碘酮的作用的生化標(biāo)志，并非副作用可繼續(xù)用藥；如TSH升高大于用藥前3倍以上，提示出現(xiàn)甲減，T3上升則提示甲亢，甲低較甲亢多2-4倍；慢性長期口服者應(yīng)定期檢查甲功有癥狀應(yīng)停藥，若無法停藥，可在治療甲狀腺疾病的同時繼續(xù)用藥。1）發(fā)生率：高1%~22%，甲減:甲亢3:12）臨床癥狀：可能被掩蓋、隱匿（β作用:甲亢）3）機(jī)制：A：大量碘使甲狀腺激素明顯變化,抑制合成及釋放(T3~T4)B：結(jié)構(gòu)相似，干擾甲狀腺功能4）診斷：服藥史+功能指標(biāo)變化5）易患人群：年齡>65歲，服藥>4月，有甲狀腺病人個人或家庭史6）治療：僅甲功能異常：不停藥、不治療；伴輕度癥狀：減藥；癥狀+指標(biāo)：停藥；嚴(yán)重者：加其他藥積極治療，甲減給予甲狀腺素片，甲亢給予甲硫砒啶、激素；指標(biāo)恢復(fù)：1~6個月。（6）.肺毒性1）發(fā)生率：近年明顯減少<1%，常見于日服量≥600mg，服用0.5-1年(與積累量相關(guān))；2）臨床表現(xiàn)：氣短(93%)、干咳(4%)、乏力低熱(30%)；進(jìn)行性呼吸困難，呼吸音下降；X線：彌漫性間質(zhì)纖維化或浸潤肺功能下降；3）機(jī)制：磷脂沉著，過敏反應(yīng)4）診斷：服藥史+呼吸系癥狀——明顯咳嗽，呼吸困難，肺功能下降20%5）治療：懷疑或確診停藥可逆，少數(shù)不可逆，目前激素治療仍有爭議。胺碘酮不用于預(yù)激綜合征合并房顫的理由

短期靜脈應(yīng)用時，胺碘酮主要抑制Ca2+通道、失活態(tài)的Na+通道及K+通道中的緩慢激活延遲整流鉀通道（IKs）等，加之其抗交感神經(jīng)的作用，可明顯延長慢通道組織如竇房結(jié)和房室結(jié)的有效不應(yīng)期，而對心房肌、心室肌等快通道組織的影響很小。由于靜注胺碘酮