咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對鼻咽癌預(yù)后的影響及評價

咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對鼻咽癌預(yù)后的影響及評價

癌癥是中國和東南亞國家常見的腫瘤，尤其是廣東省，其頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率已達70%以上。咽后淋巴結(jié)起源于淋巴結(jié)組織結(jié)構(gòu),其發(fā)生的部位大部分又位于鼻咽原發(fā)灶的區(qū)域,而&92分期及AJCC6th分期系統(tǒng)均未明確咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在臨床分期中的意義。因此,在應(yīng)用分期時對咽后淋巴結(jié)的歸屬也存在差異。本文旨在分析咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對鼻咽癌預(yù)后的影響,進而評價其在鼻咽癌分期中的意義,為進一步完善分期標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1性別、年齡及病理分型收集中山大學(xué)腫瘤防治中心1999年1月至12月間行鼻咽部和頸部增強CT掃描且經(jīng)病理證實為鼻咽癌的初治患者共770例,其中7例中斷放療、14例治療前發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移予排除,余下749例進入本組研究。其中男性543例,女性206例,男女比例為2.6∶1;中位年齡46歲(13～74歲);病理分型:低分化鱗癌98.3%,未分化或泡狀核細(xì)胞癌1.4%,中分化鱗癌0.3%。其中160例患者行以順鉑為主的誘導(dǎo)化療或參加了同期化療臨床試驗。1.2離子檢測方法所有病例采用ELSCINTCTFLASH雙螺旋CT掃描系統(tǒng)進行增強掃描。增強方法:以高壓注射器自肘靜脈注射離子或非離子造影劑80～100ml,靜注速度為2ml/s,靜注后45s開始掃描。掃描平面與硬腭平行,掃描范圍上界為鞍上池,下界為鎖骨頭下緣。掃描層厚、層距5mm,螺距1∶1。1.3影像學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn)復(fù)習(xí)所有患者的CT資料(由兩位影像學(xué)專業(yè)人員分別獨立進行,意見分歧者由課題組討論決定),結(jié)合患者就診時的臨床體檢資料(淋巴結(jié)、顱神經(jīng)損傷等),根據(jù)鼻咽癌&92臨床分期標(biāo)準(zhǔn)重新分期。如果CT顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而觸診未發(fā)現(xiàn),則以CT為準(zhǔn)。咽后淋巴結(jié)未歸入分期系統(tǒng)。749例患者中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa期患者所占比例分別為4.4%、29.2%、33.6%和32.7%。1.4淋巴結(jié)組織病理學(xué)檢測咽后淋巴結(jié)及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)橫斷面圖像上淋巴結(jié)最小徑≥10mm(Ⅱa區(qū)為11mm);(2)中央壞死或環(huán)形強化(圖1,2);(3)同一區(qū)域內(nèi)3個或以上的淋巴結(jié)呈簇狀聚集且最小徑≥8mm;(4)淋巴結(jié)包膜外侵犯(征象包括淋巴結(jié)邊緣不規(guī)則強化,周圍脂肪間隙部分或全部消失,淋巴結(jié)相互融合);(5)咽后淋巴結(jié)橫斷面最小徑>4mm(圖3),如轉(zhuǎn)移咽后淋巴結(jié)與原發(fā)灶任何一層面均無法區(qū)分者歸為原發(fā)灶。1.5照射野的選擇放射治療采用60Coγ線或直線加速器6～8MV光子線外照射,常規(guī)分割(放療每周5次,每次2Gy),低熔點擋鉛技術(shù),采用相適應(yīng)的泡沫枕,面模固定,等中心治療;結(jié)合臨床體檢及CT提示腫瘤侵犯的范圍設(shè)計照射野,首先給予面頸聯(lián)合野40Gy,照射鼻咽及上頸部,配合頸前野照射下頸,然后采用縮野技術(shù)(雙側(cè)耳前野或小面頸聯(lián)合野)避免腦干脊髓的過量照射,對原發(fā)灶加量28～32Gy,同時配合前頸野照射頸部。原發(fā)病灶累積劑量給予68～72Gy,頸部預(yù)防給予50～52Gy,轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)予62～70Gy。咽旁嚴(yán)重侵犯者,采用咽旁野推量8～10Gy;對有顱底或顱內(nèi)受侵犯的患者,予顱底野補充外照射8～10Gy/4～5次;對伴有鼻腔或篩竇侵犯者,加用電子線篩竇野;外照射結(jié)束后如有鼻咽腔內(nèi)殘留,接受192Ir后裝治療。1.6生存時間及生存風(fēng)險1、3、5年隨訪率分別為97%、94%、90%;全組中位隨訪時間為62個月(3～73個月),生存患者的中位隨訪時間為64個月(3～76個月)。隨訪時間自治療開始之日起計算;總生存時間定義為治療開始之日至患者死亡的時間,隨訪結(jié)束時未發(fā)生死亡患者的生存時間為刪失數(shù)據(jù),無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存時間及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時間的定義依此類推。使用SPSS11.0軟件進行統(tǒng)計分析,主要的分析指標(biāo)包括總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率。采用Kaplan-Meier法計算總生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率,log-rank對生存率的差異進行顯著性檢驗。咽后淋巴結(jié)與鼻咽癌T、N及總臨床分期的相關(guān)性采用χ2檢驗。多因素分析采用Cox風(fēng)險比例模型用后退法進行,在分析N分期的死亡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險比時,以性別、年齡及T分期作為協(xié)變量進行校正。在分析臨床分期的死亡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險比時,以性別、年齡作為協(xié)變量進行校正,雙側(cè)檢驗,P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1/849咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率51.5%(386/749)。晚期T、N及臨床分期患者的咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于早期患者,其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。2.2對無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率的影響單因素分析顯示:咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對總生存率及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(58.7%和72.2%,74.5%和84.9%,P<0.001),而對無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(77.9%和82.4%,P=0.173)。進一步將口咽、鼻腔、喉咽、咽旁間隙、翼腭窩、顱底、鼻竇、眼眶、顱神經(jīng)、顱內(nèi)、咽后淋巴結(jié)、頸淋巴結(jié)的單雙側(cè)、頸淋巴結(jié)的大小、頸淋巴結(jié)的部位及化療等因素進行多因素分析,結(jié)果表明,咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未進入總生存Cox風(fēng)險比例模型,對無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的影響有臨界意義(P=0.053)(見表2)。2.3總生存率及無病員安全預(yù)測值將病例分為5組,分別為N0且無咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(N0)、N0合并咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(N0+RLN)、N1、N2及N3組。N0+RLN組死亡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險比分別為0.540及0.411,與N1組(0.601及0.555)相似(表3)。N0+RLN組總生存率及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率與N1組相比的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.939和0.531),而與N0組之間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均為0.001,圖4,5)。從風(fēng)險差異性來看,無論將咽后淋巴結(jié)歸為N1或T2,N分期及Ⅰ～Ⅳa期對死亡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險比均從小到大按順序排列,且亞組間差異明顯(表3),N0與N1組、N1與N2組之間無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率有顯著性差異(圖6,7)。不同臨床分期組患者的總生存率曲線能很好拉開,各組之間相比均有顯著性差異(圖8)。2.5n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2%,n0構(gòu)成比下降至18.8.2頸淋巴結(jié)陰性且發(fā)生咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者為73例(9.7%),如將此類歸為N1,N1的構(gòu)成比上升至50.2%,N0構(gòu)成比下降至18.8%。T1頸淋巴結(jié)陰性且發(fā)生咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者僅23例,將此類歸為T2,T2的構(gòu)成比僅增加3.1%(23/749),由36.3%(272/749)上升至39.4%(295/749,表4),Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳa期患者所占比例分別為4.0%、29.6%、33.6%和32.7%。3服刑期各單位的臨床分期對服刑人員預(yù)后的影響鼻咽癌咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,CT資料顯示咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為32%～64%,MRI資料超過70%,頸淋巴結(jié)陽性的患者咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高達94%。本研究采用雙螺旋增強CT,咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為51.5%,由于CT本身軟組織分辨率的局限性,在某些情況下,它尚不能區(qū)分與原發(fā)灶完全融合在一起的咽后淋巴結(jié),因此,現(xiàn)有的發(fā)生率將會比實際情況要低。本研究單因素分析顯示鼻咽癌咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響總生存率以及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率,但對無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率的影響無統(tǒng)計學(xué)意義,與文獻報道相似。咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與T、N分期及臨床分期有明顯的相關(guān)性,晚期患者的咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于早期患者,故咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴隨分期因素而影響預(yù)后,顯然,單因素分析方法本身往往存在影響預(yù)后的其它因素。進一步的多因素分析發(fā)現(xiàn),咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未進入總生存Cox風(fēng)險比例模型,顯示其不是影響總生存率的獨立預(yù)后因素,但對無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的影響接近有統(tǒng)計學(xué)意義,僅次于顱內(nèi)侵犯、咽旁侵犯、頸淋巴結(jié)的單雙側(cè)和部位對鼻咽癌無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的影響。因此,咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是鼻咽癌分期中需要考慮的因素之一。目前,國內(nèi)外有關(guān)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在分期中的地位尚未有完整的報道。AJCC6th分期系統(tǒng)及:92分期系統(tǒng)均沒有明確其在臨床分期中的地位,因此,各單位在應(yīng)用分期時,對咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的歸屬也存在差異。例如,在香港具有放射治療設(shè)備的五個單位中,伊麗莎白醫(yī)院將咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1;威爾士親王醫(yī)院則歸為T2b;尤德夫人東區(qū)醫(yī)院將單側(cè)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1,雙側(cè)轉(zhuǎn)移歸為N2;屯門醫(yī)院將與軟組織分開的咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1,與軟組織融合的歸為T2b;而瑪麗醫(yī)院并不將其歸入分期系統(tǒng)。通常,在研究某一預(yù)后因素在分期系統(tǒng)中的地位,應(yīng)遵循如下幾個原則:(1)風(fēng)險的一致性:即各T、N分期及臨床分期中的亞組生存情況基本一致,如T3分期亞組顱底破壞、翼腭窩受侵或者T1N2、T3N0等之間的生存率應(yīng)接近,差別越小,風(fēng)險一致性就越好;(2)風(fēng)險的差異性:各T、N分期及臨床分期中的亞組之間的生存率存在差別,如T分期亞組T1、T2、T3和T4及臨床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa期,亞組之間的預(yù)后存在差異,差異越大,風(fēng)險的差異性就越明顯。(3)分布的均衡性:各T、N分期及臨床分期中的亞組所占比例恰當(dāng)。(4)預(yù)測價值:分期系統(tǒng)能夠較好地預(yù)測預(yù)后。由于本研究T1且發(fā)生咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者僅23例(3.1%),故咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為T2或N1對各T分期風(fēng)險一致性、風(fēng)險差異性影響不大。將咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為T2或N1,主要引起N0及N1病例構(gòu)成比的變化,對N2及N3無影響,故在比較各N亞組對死亡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險比時采用了N2作為基數(shù),風(fēng)險比為1。從風(fēng)險的一致性而言,N0合并咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的死亡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險比與N1組相似,且兩組預(yù)后之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,而與N0患者預(yù)后之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義,故本研究從風(fēng)險一致性的角度來看,咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1較為合理。Chua等的報道認(rèn)為N0合并咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后與N0患者接近,主要由于該報道頸淋巴結(jié)以觸診為準(zhǔn),使部分有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者因觸診的局限性被歸為N0,這樣縮小了N0合并咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者與N0患者預(yù)后之間的差異。從風(fēng)險差異性而言,無論將咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1或T2,N分期及Ⅰ～Ⅳa期對死亡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險比均從小到大按順序排列,且亞組間差異明顯,N0與N1組、N1與N2組之間無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率曲線及臨床分期的總生存率曲線均能很好拉開,統(tǒng)計學(xué)有顯著性差異。故本研究從風(fēng)險一致性的角度來看,咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1或T2差別不大。從分布均衡性而言,咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未歸類時,孫穎等結(jié)合螺旋增強CT與臨床檢查報道N1患者所占比例為42.8%,與本研究的N1比例40.5%基本相似。由于頸淋巴結(jié)陰性且發(fā)生咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者為73例(9.7%),如將此類歸為N1,N1的構(gòu)成由40.5%上升到至50.2%,N0構(gòu)成比由28.5%下降至18.8%,造成N分期的分布構(gòu)成比極不均衡。目前,MRI已廣泛應(yīng)用于鼻咽癌影像學(xué)診斷,由于其軟組織分布率高,能多參數(shù)成像,對咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷優(yōu)于CT,如將咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1,將會使N1比例進一步增加。T1且發(fā)生咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者僅23例(3.1%),將咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為T2,其構(gòu)成比僅增加3.1%,由36.3%輕微上升至39.4%,N0、N1期的構(gòu)成比分別為28.6%及40.5%,處于合理的狀態(tài)。從鼻咽癌原發(fā)灶治療角度而言,咽后淋巴結(jié)起源于淋巴結(jié)組織結(jié)構(gòu),但其發(fā)生的部位大部分又位于鼻咽原發(fā)灶的區(qū)域,放射治療通常將咽后淋巴結(jié)與原發(fā)灶包括在同一靶區(qū)內(nèi)并給予同一水平劑量,故將咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸屬于T2更為恰當(dāng)。綜上所述,鼻咽癌咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,對無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的影響接近有統(tǒng)計學(xué)意義,因此,咽