基于喜炎平注射液的不良反應(yīng)事件預(yù)警研究

基于喜炎平注射液的不良反應(yīng)事件預(yù)警研究

自發(fā)報(bào)告是藥物上市后的安全監(jiān)測最常用的形式。它的監(jiān)測范圍廣泛，參與者多，不受時(shí)間和空間的限制。這是血液抑郁癥的主要來源。2003年11月,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心開始通過自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem,SRS)收集藥品不良反應(yīng)/不良事件(adversedrugreactions/adversedrugevents,ADR/ADE),經(jīng)過多年的發(fā)展,積累了大量的數(shù)據(jù),已可支持較為深入的分析。2009年,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心開始將SRS數(shù)據(jù)發(fā)給相應(yīng)的制藥企業(yè),鼓勵(lì)企業(yè)開展研究,以制定措施提高藥品的安全性。在此背景下,筆者受到江西青峰制藥有限公司的委托,針對其提供的SRS數(shù)據(jù),開展了喜炎平注射液不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警研究,現(xiàn)報(bào)道如下。1材料和方法1.1江西東南角制劑測中心喜炎平注射液的SRS數(shù)據(jù)來源于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心,由江西青峰制藥有限公司提供。數(shù)據(jù)從2005—2012年。此外,江西青峰制藥有限公司還提供了喜炎平注射液2009—2012年的季度銷售數(shù)據(jù)。1.2srs關(guān)鍵信息SRS數(shù)據(jù)由各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床醫(yī)生上報(bào)。上報(bào)者語言習(xí)慣各異,對藥物安全性術(shù)語的掌握水平不一,因此表述差異很大。基于SRS數(shù)據(jù)開展分析,需要對其關(guān)鍵信息進(jìn)行整理。本文根據(jù)《世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》(WHO-ART)對SRS數(shù)據(jù)中的不良反應(yīng)名稱進(jìn)行了整理和編碼。1.3預(yù)警信號和風(fēng)險(xiǎn)分布本文使用matlab軟件進(jìn)行編程,從而實(shí)現(xiàn)了比例報(bào)告比值比法(proportionreportingratio,PRR)和貝葉斯置信度增殖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Bayesianconfidencepropagationneuralnetwork,BCPNN)的算法,以計(jì)算藥物預(yù)警信號以及藥物預(yù)警趨勢圖;應(yīng)用了傾向評分法(propensityscoremethod,PS)控制混雜因素,以發(fā)現(xiàn)喜炎平注射液的常見不良反應(yīng)。本文的部分?jǐn)?shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化工作在SPSS16.0和SAS9.2中完成。2結(jié)果2.1喜炎平注射液主要adr/ade2005—2012年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心共收到喜炎平注射液的ADR病例9633例,其中嚴(yán)重病例報(bào)告362例,約占所有報(bào)告的3.72%。病例上報(bào)總體呈現(xiàn)逐年上升趨勢,2009年第2,3,4季度出現(xiàn)異常高值,2010年又突降,低于2008年水平。結(jié)合銷售數(shù)據(jù)可見,2010年到2012年,其年度和季度分布與銷量的變化基本一致,見圖1。報(bào)道共涉及ADR/ADE11922次(每份病例可能涉及多個(gè)ADR/ADE),大部分是用藥后當(dāng)天或者1天后出現(xiàn)不良反應(yīng)?！捌ふ睢睘樽畛Ｒ姷腁DR/ADE,占比高達(dá)35.56%,其次為“瘙癢”、“過敏樣反應(yīng)”和“寒戰(zhàn)”,見圖2,表1。說明喜炎平注射液的ADR/ADE主要是過敏或類過敏反應(yīng);ADR/ADE涉及到多個(gè)系統(tǒng),其中最多的是皮膚及其附件損害,占比高達(dá)48.92%,其次為全身性損害,占比17.97%。嚴(yán)重ADR/ADE主要表現(xiàn)為過敏性休克(17.40%)、寒戰(zhàn)(15.75%)、呼吸困難(11.60)等。ADR/ADE經(jīng)停藥或/和對癥處理后,大部分得到治愈(48.17%)或好轉(zhuǎn)(51.50%)。2.2prr算法和bcpnn算法不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警通過數(shù)據(jù)挖掘方法尋找藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增長的早期信號,為針對性地采取措施預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)提供線索。不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警常用的數(shù)據(jù)挖掘方法主要有頻數(shù)法和貝葉斯法2類,前者一般包括報(bào)告比例比法(PRR)、報(bào)告比值比法(ROR)和綜合標(biāo)準(zhǔn)法(MHRA),后者一般包括貝葉斯置信度增殖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(BCPNN)和多變量伽瑪-泊松分布縮檢法(MGPS)。2類方法各有特點(diǎn),其中頻數(shù)比例法簡單,靈敏度高,但特異度低,且信號結(jié)果不穩(wěn)定,容易受個(gè)別值,特別是頻數(shù)較小的值的影響;貝葉斯法計(jì)算復(fù)雜些,結(jié)果靈敏度一般,但特異度高。我國自發(fā)呈報(bào)起步較晚,ADR報(bào)告意識尚未普及,這使得我國SRS數(shù)據(jù)量較小、ADR/ADE信息質(zhì)量較低且利用度不高,這對信號檢測的準(zhǔn)確度有很大的影響,難于直接應(yīng)用ROR法、MHRA法等進(jìn)行ADR信號檢測。因此本文采用了PRR算法和BCPNN算法。PRR算法是基于四格表原理的一種信號檢測方法。通過計(jì)算數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)某種特定藥品-不良反應(yīng)組合的比例,所得結(jié)果與背景相比,如有明顯增強(qiáng)并達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)時(shí),可以認(rèn)為是一個(gè)可能的信號。BCPNN算法運(yùn)用貝葉斯統(tǒng)計(jì)原理,用無信息Beta分布作為其先驗(yàn)分布,基于信息因子(informationcomponent,IC)及其可信區(qū)間,評價(jià)藥物與不良反應(yīng)之間的聯(lián)系強(qiáng)度,具有穩(wěn)定、靈活的優(yōu)點(diǎn)。本文以已獲得的12種中藥注射劑(喜炎平注射液、參附注射液、參麥注射液、燈盞細(xì)辛注射液、碟脈靈苦碟子注射液、悅安欣苦碟子注射液、疏血通注射液、舒血寧注射液、丹參多酚酸鹽注射液、參芪扶正注射液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液)的SRS數(shù)據(jù)為背景,針對報(bào)道500次以上的喜炎平注射液ADR/ADE(包括“皮疹”、“瘙癢”、“過敏樣反應(yīng)”、“寒戰(zhàn)”)開展預(yù)警研究,每一季度計(jì)算1次預(yù)警信號。PRR算法與BCPNN算法的預(yù)警趨勢圖見圖3。由圖3可見,無論是PRR法還是BCPNN法,“皮疹”在各個(gè)季度的發(fā)生率都高于平均水平,并且區(qū)間收縮,說明預(yù)測精度較高;“瘙癢”PRR法分別在2009年第二季度、2010年第二、三季度預(yù)警,BCPNN法則僅在2009年第二季度預(yù)警;“過敏樣反應(yīng)”2種算法結(jié)果一致,均在2011年第四季度和2012年第二季度出現(xiàn)預(yù)警信號;“寒戰(zhàn)”2種算法結(jié)果也一致,均未出現(xiàn)預(yù)警信號。2.3adr/ade發(fā)生情況控制及量化分析喜炎平注射液常用于兒科,用藥人群上有十分鮮明的特點(diǎn)。毫無疑問,其用藥人群的特點(diǎn)可能會(huì)直接影響到ADR發(fā)生的特點(diǎn)。因此,直接對比喜炎平注射液與背景藥物的ADR/ADE發(fā)生情況,而不考慮二者在用藥人群上的不同,結(jié)果不能反映藥物發(fā)生ADR的真實(shí)情況。因此,本文根據(jù)臨床實(shí)際,應(yīng)用GBM傾向評分法控制了患者性別、年齡、體重、既往ADR史、家族ADR史、ADR/ADE發(fā)生距離開始用藥的時(shí)間間隔、是否新發(fā)ADR、一般ADR/ADE或嚴(yán)重ADR/ADE共8個(gè)影響ADR/ADE發(fā)生的因素。傾向評分平衡混雜因素效果見表2。再次運(yùn)行PRR和BCPNN算法,“皮疹”、“瘙癢”2個(gè)ADR/ADE表現(xiàn)總體發(fā)生率高于背景藥物的平均水平;“過敏樣反應(yīng)”的發(fā)生率則與背景藥物水平相當(dāng)。3討論3.1喜炎平注射液sds的市場從2005—2012年,SRS中上報(bào)的喜炎平注射液ADR/ADE病例絕對數(shù)量呈緩慢上升趨勢,并且基本表現(xiàn)出每年第一、二、三季度升高,第四季回落的特點(diǎn)(圖1)。結(jié)合2009年到2012年的喜炎平注射液銷售數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn),其ADR/ADE病例的數(shù)量與銷量變化基本一致,甚至每年度中各季度變化的趨勢也基本一致。雖然注射劑的銷售與使用并不一定在所有時(shí)間點(diǎn)上一一對應(yīng),但從季度這一較大尺度的時(shí)間段來看,二者應(yīng)該是基本一致的。因此筆者有理由認(rèn)為,喜炎平注射液SRS上報(bào)病例的逐年增加,基本上可以用銷量的逐年增長來解釋;也就是說,就喜炎平注射液本身而言,其安全性是較為穩(wěn)定的。但是,ADR/ADE的分布中有2個(gè)時(shí)間段應(yīng)引起注意。一是2009年全年,ADR/ADE上報(bào)出現(xiàn)1個(gè)峰值(圖1)。從預(yù)警趨勢圖中可見“瘙癢”在2009年第二季度出現(xiàn)預(yù)警,“皮疹”在同一時(shí)間段,其比例也有所增高,但“過敏樣反應(yīng)”則沒有出現(xiàn)預(yù)警;這似乎提示2009年的ADR/ADE異常增多與一般過敏反應(yīng)的增多有關(guān)。二是2011年第四季度和2012年第二季度,雖然總體ADR/ADE上報(bào)沒有出現(xiàn)異常,但“過敏樣反應(yīng)”在這2個(gè)時(shí)點(diǎn)預(yù)警;這似乎提示另一種類的ADR/ADE增多,應(yīng)引起重視。針對這2個(gè)時(shí)間段的異常表現(xiàn)開展進(jìn)一步的研究,整合包括種源、工藝、制造、銷售、物流及臨床應(yīng)用等多方面的信息,可能會(huì)有重要意義的新發(fā)現(xiàn)。3.2喜炎平注射液與環(huán)境制劑的關(guān)系本文納入研究的4個(gè)ADR/ADE表現(xiàn)呈現(xiàn)出不同的特點(diǎn),各具不同的臨床意義。其中“皮疹”、“瘙癢”和“寒戰(zhàn)”為喜炎平注射液2012版使用說明書標(biāo)明的ADR表現(xiàn),“過敏樣反應(yīng)”則未在說明書中標(biāo)出。“皮疹”表現(xiàn)為各個(gè)年度和季度都預(yù)警,說明其發(fā)生率在各個(gè)時(shí)段均高于背景藥物;控制混雜因素后,其總體發(fā)生率也高于背景藥物,說明“皮疹”這一穩(wěn)定的信號很可能是注射劑自身特點(diǎn)引起的。“瘙癢”在2009年第二季度發(fā)生率高于背景藥物;控制混雜因素后,其總體發(fā)生率也高于背景藥物,說明“瘙癢”的發(fā)生可能也是喜炎平注射液自身特點(diǎn)引起的。這就意味著“皮疹”和“瘙癢”很可能是喜炎平注射液的ADR,這一點(diǎn)可以與喜炎平注射液的使用說明書相互印證。減少“皮疹”和“瘙癢”的發(fā)生,應(yīng)從喜炎平注射液本身入手,重點(diǎn)考察其工藝和成分等的合理性,以尋求控制其發(fā)生的措施?！斑^敏樣反應(yīng)”在2011年第四季度和2012年第二季度預(yù)警;但控制混雜因素后,其總體發(fā)生率并不高于背景藥物的平均水平,提示其發(fā)生有多方面的因素,可能不是喜炎平注射液自身直接引發(fā)的。也就是說,喜炎平注射液與“過敏樣反應(yīng)”可能不存在內(nèi)在的因果關(guān)系。然而,GBM傾向評分后的計(jì)算結(jié)果忽略了ADR表現(xiàn)在各個(gè)時(shí)點(diǎn)上的不同,只關(guān)注其總體的發(fā)生率。這樣,如果“過敏樣反應(yīng)”在某個(gè)時(shí)點(diǎn)發(fā)生率顯著高于背景藥物并非沒有意義,它往往提示喜炎平注射液生產(chǎn)、存儲(chǔ)、流通和使用的某個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生了異常的變化,而這個(gè)變化可能引發(fā)了“過敏樣反應(yīng)”發(fā)生率的顯著升高。這種情況發(fā)生時(shí)應(yīng)引起注意,因?yàn)椤斑^敏樣反應(yīng)”常常意味著嚴(yán)重ADR/ADE發(fā)生率的升高;并應(yīng)采取措施,從種源、生產(chǎn)、存儲(chǔ)和臨床應(yīng)用等方面查找原因,控制和減少ADR/ADE的發(fā)生。“寒戰(zhàn)”則沒有出現(xiàn)預(yù)警;控制混雜因素后,總體發(fā)生率也不高于背景藥物。說明喜炎平注射液與“寒戰(zhàn)”之間可能不存在因果關(guān)系,“寒戰(zhàn)”可能不是喜炎平注射液的ADR預(yù)警信號。3.3喜炎平注射液對adr/ade表達(dá)的總體分析ADR預(yù)警研究需要背景藥物數(shù)據(jù)。一般而言,背景藥物要么是研究藥物的同類藥物,要么是SRS數(shù)據(jù)庫中的全部藥物。無論是哪一種情況,都要求盡可能多的品種,這樣才能代表藥物發(fā)生ADR/ADE的一般情況。本文只獲得了12種中藥注射劑的SRS數(shù)據(jù),作為背景數(shù)據(jù),其種類偏少,可能會(huì)影響結(jié)果的穩(wěn)定性。另外,本文通過PS法平衡混雜因素,以獲得藥物對ADR/ADE的獨(dú)立作用。但是,受到計(jì)算量和病例數(shù)的限制,本文忽略了年度和季度等時(shí)點(diǎn)的不同,僅開展了喜炎平注射液與背景藥