透過《共識(shí)》看糖尿病患者的抗骨松治療策略

透過《糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)》

看糖尿病患者抗骨松治療策略糖尿病骨折風(fēng)險(xiǎn)臨床管理挑戰(zhàn)亟待解決，

《共識(shí)》應(yīng)運(yùn)而生《糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)》：中國首個(gè)針對糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理的共識(shí)糖尿病骨折風(fēng)險(xiǎn)臨床管理充滿挑戰(zhàn)骨折風(fēng)險(xiǎn)被低估降糖治療影響骨代謝……指導(dǎo)糖尿病骨折風(fēng)險(xiǎn)管理如何在糖尿病患者中：評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施骨質(zhì)疏松防治合理使用各類降糖藥物透過《共識(shí)》，如何理解糖尿病與骨折風(fēng)險(xiǎn)？對糖尿病患者骨松管理有何啟示？糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2019;12(04):319-335.目錄糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，日益得到重視01如何合理評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)起始抗骨質(zhì)疏松癥治療02夯實(shí)基礎(chǔ)，糖尿病患者個(gè)體化進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松癥治療03需重視糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)我國2型糖尿病患病率高達(dá)11.2%，12型糖尿病的各種慢性并發(fā)癥是造成我國成人全因死亡的主要原因。2近年來，2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)問題也越來越受到重視，大量流行病學(xué)研究表明，糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯超過普通人群。2大血管病變微血管病變：視網(wǎng)膜病變、腎臟病變糖尿病骨折神經(jīng)病變1324糖尿病ASCVD：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中國2型糖尿病防治指南(2020年版).中華糖尿病雜志,2021,13(04):315-409.糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)（2019）.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2019;12(04):319-335糖尿病患者骨量減少及骨質(zhì)疏松患病率顯著高于正常人群LiY,etal.JClinEndocrinolMetab.2020;105(1):201-9.p=0.000p＜0.05一項(xiàng)于2013年9月至214年7月期間針對糖尿病及代謝綜合征人群進(jìn)行的的橫斷面調(diào)查，納入中國北京市平谷區(qū)4001例年齡介于26-77歲之間的參與者，對其行定量CT檢查，檢測第2至第4腰椎的體積骨密度（vBMD），旨在比較NGT（正常糖耐量）、IGT（糖耐量受損）及DM（糖尿?。┤巳旱墓趋捞卣骷捌渌c骨健康相關(guān)的代謝因素，同時(shí)評(píng)估各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與骨骼特征的相關(guān)性。（n=2211）（n=629）糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加1.ShahVN,etal.DiabetMed.2015;32(9):1134-42.2.LiaoCC,etal.DiabetesCare.2014;37:2246-2252.3.Tebe?C,etal.JBoneMinerRes.2018;33:1417-1421.

Meta分析1顯示，T1DM任何骨折風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的3.16倍T1DM不同部位及人群骨折風(fēng)險(xiǎn)中外研究2,3顯示，T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)亦升高一項(xiàng)Meta分析，通過關(guān)鍵詞搜索MEDLINE和Embase上與T1DM和骨折之間關(guān)系的文章（1990至2014.07）或會(huì)議摘要（2005年之后），最終納入14項(xiàng)符合要求的研究，涵蓋27,300例T1DM患者和4,364125例非糖尿病對照，該分析旨在評(píng)估T1DM與骨折之間的關(guān)系。中國臺(tái)灣2：T2DM骨折風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的1.70倍（HR=1.70,95%CI1.64-1.76）兩項(xiàng)基于全國人口的回顧性隊(duì)列研究，其中一項(xiàng)為病例對照研究，納入32471例2000年至2003年期間新確診的糖尿病患者以及64,942例對照（年齡、性別等相匹配），隨訪期間為2000.01.01至2008.12.31。研究旨在評(píng)估糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)增加。另一項(xiàng)研究為巢式回顧性隊(duì)列研究，納入17,002例于2004年至2010年發(fā)生骨折的患者，其中2,971例患者骨折前即診斷為糖尿病，14,031例患者無糖尿病。研究旨在評(píng)估糖尿病對患者骨折后的影響。西班牙3：T2DM與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)3一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究，納入55,891例確診為T2DM且于2006.01.01注冊于SIDIAP上年齡大于65歲的患者，根據(jù)年齡、性別等因素為每位患者匹配2例非T2DM對照共103,093例。隨訪結(jié)束于患者死亡、髖部骨折、患者離開隨訪所在地或研究結(jié)束（2013.12.31），即任意一項(xiàng)事件發(fā)生則隨訪結(jié)束，中位隨訪時(shí)間為8年。主要研究終點(diǎn)為髖部骨折發(fā)生率，次要研究終點(diǎn)為全因死亡率。糖尿病患者骨折發(fā)生率顯著高于非糖尿病人群BondsDE,etal.TheJournalofclinicalendocrinology&metabolism,2006,91(9):3404-3410.p＜0.0001p＜0.0001p=0.0001p＜0.0001p=0.0008p=0.004一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究，納入1993.10.01至1998.12.31期間來自美國40個(gè)中心的參與者，其中包括5285例平均病程為9.3年的2型糖尿病患者，88120例非糖尿病人群。每年向參與者通過郵件發(fā)送問卷收集患者相關(guān)信息，以便更新選定的暴露情況并確定臨床結(jié)果。問卷中包括有關(guān)骨折的問題，如自上次問卷以來是否發(fā)生過骨折以及相應(yīng)骨折的部位等；在基線、第3、6、9年通過DXA進(jìn)行BMD檢測。其他的變量包括種族、文化程度等。研究旨在評(píng)估絕經(jīng)后2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)以及確定該風(fēng)險(xiǎn)是否因骨折部位、種族以及基線骨密度等有差異。即使在骨密度相同的情況下，糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)仍舊高于非糖尿病人群相較于非糖尿病人群，2型糖尿病患者的骨密度測值可低估骨折風(fēng)險(xiǎn)！??！SchwartzAV,etal.

JAMA.2011;305(21):2184-2192.數(shù)據(jù)源自三項(xiàng)前瞻、觀察性且終點(diǎn)涉及骨折的研究，分別為骨質(zhì)疏松性骨折研究（1998.12-2008.07）、男性骨質(zhì)疏松性骨折研究（200.03-2009.03）以及對健康，衰老和身體成分的研究（1997.04-2007.06）。共納入9449名老年女性及7436名老年男性社區(qū)居民，旨在分析BMDT評(píng)分和FRAX值是否和老年T2DM患者髖部及非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。75歲女性股骨頸BMDT評(píng)分和10年髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)75歲男性股骨頸BMDT評(píng)分和10年髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)影響因素存在差異1.SellmeyerDE,etal.Diabetes.2016;65(7):1757-66.2.糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2019;12(04):319-335.3.NapoliN.etal.NatRevEndocrinol.2017;13(4):208-219.細(xì)胞和分子機(jī)制

膠原的非酶糖基化

骨轉(zhuǎn)換降低

促炎狀態(tài)

腸促胰島素效應(yīng)喪失

骨髓脂肪化

脂肪因子調(diào)節(jié)異常

性腺機(jī)能減退

胰島素信號(hào)改變/

胰島素缺乏(T1DM)IGF1水平改變

鈣和PTH代謝改變抗機(jī)械壓力的能力降低藥物

噻唑烷二酮類SGLT2抑制劑（坎格列凈）宏觀結(jié)構(gòu)異常骨密度降低（T1DM）微觀結(jié)構(gòu)異常骨折跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加其他低血糖（胰島素，磺脲類）

周圍神經(jīng)病變

直立性低血壓

視覺功能損害

足部潰瘍或截肢

維生素D缺乏骨強(qiáng)度、骨質(zhì)量下降（T2DM）BMD降低是T1DM患者骨折的重要影響因素1T2DM是骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素2，糖尿病足、糖尿病治療藥物、維生素D缺乏等也均會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)1,3骨強(qiáng)度變化是DXA無法檢測到的DXA所測骨密度并不能完全反映2型糖尿病患者骨質(zhì)量受損狀態(tài)糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估FerrariSL,etal.OsteoporosInt.2018;29(12):2585-2596.IOF糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程*糖尿病患者T評(píng)分<?2的骨折風(fēng)險(xiǎn)等同于非糖尿病人群T評(píng)分<?2.5的骨折風(fēng)險(xiǎn)**取決于不同國家的治療指南***如，使用骨小梁評(píng)分和/或“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”--是IOF骨與糖尿病工作組建議（所有DM患者）無骨折且不存在臨床危險(xiǎn)因素的糖尿病患者每年應(yīng)進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估50歲以上和/或糖尿病特異性CRF患者應(yīng)行DXA檢測注：臨床危險(xiǎn)因素（CRF）糖尿病病程>5年使用胰島素、噻唑烷二酮類、SGLT2抑制劑糖化血紅蛋白（HbA1c）>7%出現(xiàn)并發(fā)癥：神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、腎病IOF：國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)VFA：Vertebralfractureassessment，椎體骨折評(píng)估TBS：骨小梁評(píng)分目錄糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，日益得到重視01如何合理評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)起始抗骨質(zhì)疏松癥治療02夯實(shí)基礎(chǔ)，糖尿病患者個(gè)體化進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松癥治療03DXA可繼續(xù)用于糖尿病患者骨密度的檢測《糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)》1指出，可以繼續(xù)在糖尿病患者中應(yīng)用DXA檢測骨密度DXA骨密度檢測可能會(huì)低估糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)1但糖尿病患者的椎體和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)仍然隨著骨密度T值的下降而升高1,22型糖尿病女性不同BMD亞組的椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)1.中糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2019;12(04):319-335.2.ChenFP,etal.Menopause.2019;26(2):182-188.椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)研究納入289例2014.09至2015.08期間絕經(jīng)后T2DM患者。所納入的患者均通過面談方式進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（臺(tái)灣版本的FRAX），其他臨床參數(shù)包括年齡、體重、骨折史、病程等；血液學(xué)檢查包括血糖、血鈣、血磷以及血清25OHD等；通過胸腰椎側(cè)位x射線檢測患者是否發(fā)生椎體骨折、同時(shí)檢測骨密度（通過DXA檢測）以及骨小梁評(píng)分（通過TBSiNsight3.0.0.0版本檢測，檢測部位與骨密度檢測部位相同）。研究旨在評(píng)估絕經(jīng)后T2DM患者的骨量狀況、骨微結(jié)構(gòu)和椎體骨折的相關(guān)因素。FRAX調(diào)整版本可提高T2DM骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力WHO推薦的在線工具，評(píng)估未來10年髖部骨折和主要骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生概率；可低估2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)；調(diào)整后有助于提高T2DM骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測調(diào)整方法:聯(lián)合FRAX評(píng)分和TBS值以糖尿病替換FRAX中的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在將患者的年齡增加10歲或?qū)⒐敲芏鹊腡值做適當(dāng)調(diào)整,如減去0.53121.糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2019;12(4):319-335.目前其他骨折風(fēng)險(xiǎn)工具未在我國大規(guī)模應(yīng)用1.糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2019;12(4):319-335.2.Romero-DíazC,etal.DiabetesandBoneFragility.DiabetesTher.2020Nov13.3.TranT,etal.JBoneMinerRes.2020;35(10):1923-1934.其他臨床待推廣：μFEA（微有限元分析）2，可評(píng)估骨骼生物力學(xué)特性，與HR-pQCT結(jié)合應(yīng)用于骨折模型以評(píng)估斷裂強(qiáng)度、起始位點(diǎn)和方向等60歲及以上老人脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型3，包含年齡、性別、骨密度、糖尿病等10項(xiàng)參數(shù)，可準(zhǔn)確預(yù)測隨訪11年的脆性骨折發(fā)生情況10HR-pQCT1高分辨率外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描比DXA能更好地預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)除測量骨密度外，還可顯示骨微結(jié)構(gòu)及計(jì)算骨力學(xué)性能參數(shù)10TBS1（骨小梁評(píng)分）預(yù)測絕經(jīng)后2型糖尿病骨折風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性高于骨密度，與骨強(qiáng)度的相關(guān)性更強(qiáng)與骨密度結(jié)合預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值更高共識(shí)推薦共識(shí)推薦目錄糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，日益得到重視01如何合理評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)起始抗骨質(zhì)疏松癥治療02夯實(shí)基礎(chǔ)，糖尿病患者個(gè)體化進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松癥治療03糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理生活方式的干預(yù)抗骨質(zhì)疏松癥藥物的治療血糖控制＋＋綜合管理FerrariSL,etal.OsteoporosInt.2018;29(12):2585–2596.對糖尿病患者生活方式的干預(yù)控制體重體育鍛煉避免吸煙限制酒精攝入量（＜3單位/天）維生素D：800IU/d鈣：1000mg/d生活方式干預(yù)FerrariSL,etal.OsteoporosInt.2018;29(12):2585–2596.TurnerC.Britishjournalofaddiction,1990,85(9):1171-1175.生活方式的干預(yù)是2型糖尿病患者的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)貫穿于治療的始終。注：1單位酒精≈8~10g純酒精2基于骨折風(fēng)險(xiǎn)，

適時(shí)啟動(dòng)糖尿病患者抗骨松癥藥物治療糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2019;12(04):319-335.《共識(shí)》抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療指征椎體或髖部脆性骨折DXA(腰椎、股骨頸、全髖或橈骨遠(yuǎn)端1/3)骨密度T值≤-2.5骨量低下(-2.5＜T值<-1.0)，伴有脆性骨折(肱骨上段，前臂遠(yuǎn)端或骨盆)和(或)FRAX計(jì)算出的10年髖部骨折概率≥3%或任何主要骨質(zhì)疏松性骨折概率≥20%是時(shí)候啟動(dòng)抗骨松治療了！基本使用原則、方法和療程同原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥同時(shí)考量糖尿病患者特殊性應(yīng)用前進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估合理調(diào)整藥物使用順序個(gè)體化應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松癥藥物鈣劑是骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)之一鈣劑是骨松治療基礎(chǔ)之一最新指南推薦歐美最新指南中國最新指南充足的循證證據(jù)合理選擇鈣劑骨獲益選擇鈣劑的原則鈣爾奇?

碳酸鈣D3片滿足鈣劑選擇的五大原則歐美權(quán)威指南：建議補(bǔ)充鈣劑及維生素D2020AACE/ACE《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診斷和治療臨床實(shí)踐指南》1.CamachoPM,etal.EndocrPract.2020;26(Suppl1):1-46.2.ConleyRB,etal.JBoneMinerRes.2020;35(1)：36-52.10建議患者維持足夠的飲食鈣攝入，≥50歲女性鈣攝入總量（飲食+補(bǔ)充劑）為1200mg/天1065歲以上髖部或椎體骨折的患者每天至少補(bǔ)充800IU的維生素D65歲以上髖部或椎體骨折且無法通過飲食攝入鈣1200mg/日的患者，需要每日服用鈣補(bǔ)充劑2019ASBMR《臨床共識(shí)建議：再次骨折的預(yù)防》中國最新指南：鈣和維生素D是骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)1.糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)管理中國專家共識(shí)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2019;12(04):319-335.2.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）[J].中國骨質(zhì)疏松雜志.2019;25(3):281-309.3.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥基層診療指南（2019年）[J].中華全科醫(yī)師雜志.2020;19(4):304-315.鈣和維生素D是抗骨質(zhì)疏松癥治療的基礎(chǔ)鈣劑是骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)之一鈣劑是骨松治療基礎(chǔ)之一最新指南推薦歐美最新指南中國最新指南充足的循證證據(jù)合理選擇鈣劑骨獲益選擇鈣劑的原則鈣爾奇?

碳酸鈣D3片滿足鈣劑選擇的五大原則同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D

可顯著降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)LarsenER,etal.JBoneMinerRes.2004;19(3):370-378.一項(xiàng)人群隨機(jī)的、實(shí)用性的析因干預(yù)研究，納入年齡大于66歲的社區(qū)居民，其中4957例受試者每日補(bǔ)充1000mg元素鈣（碳酸鈣）和400IU維生素D3，5063例受試者僅接受改善居住環(huán)境的評(píng)估和建議策略，通過丹麥住院登記數(shù)據(jù)庫獲得骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)信息。兩組活躍的受試者比例分別為50.3%和46.4%。補(bǔ)充鈣劑和維生素D的居民其他居民研究開始后月數(shù)累計(jì)發(fā)生率16%RR=0.8495%CI，0.72-0.98p<0.025唑來膦酸聯(lián)合鈣D顯著增加絕經(jīng)后T2DM患者骨密度方向明,等.中國骨質(zhì)疏松雜志,2015,21(08):949-951.一項(xiàng)為期6個(gè)月的觀察性研究，納入62例絕經(jīng)后T2DM患者，平均年齡（69.55±4.50）歲。所有患者治療前均行肌酐清除率檢查，要求肌酐清除率≥35ml/min、血鈣水平正常，在輸入唑來膦酸注射液之前靜脈輸入生理鹽水或5%葡萄糖水100ml，然后輸入唑來膦酸注射液，輸注時(shí)間不少于15min，之后再輸注生理鹽水或5%葡萄糖水150ml；同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，以保持每日基礎(chǔ)補(bǔ)充鈣劑1000~1500mg，維生素D400~1200IU/d。旨在探討探討唑來膦酸注射液治療絕經(jīng)后T2DM骨質(zhì)疏松患者的臨床療效。p<0.05p<0.05p<0.05p<0.05阿侖膦酸鈉聯(lián)合鈣劑和維生素D3顯著增加

T2DM患者骨密度KeeganTH,etal.DiabetesCare.2004;27(7):1547-53.p＜0.001p＜0.001p＜0.001p＜0.001一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，數(shù)據(jù)源于骨折干預(yù)試驗(yàn)（為雙臂試驗(yàn)：椎體骨折臂包括基線時(shí)至少有一個(gè)椎體畸形；臨床骨折臂包括基線無椎體畸形但股骨頸T評(píng)分為-1.6或更低），納入6458例來自11個(gè)中心的年齡介于54-81歲的絕經(jīng)后患者。其中T2DM患者297例（阿侖膦酸鈉組，n=148；安慰劑組，n=149），非T2DM患者6161例（阿侖膦酸鈉組，n=3087；安慰劑組，n=3074）。初始阿侖膦酸鈉劑量為5mg/d服用1年，在第2年時(shí)改為10mg/d，所有納入患者補(bǔ)充500mg/d元素鈣和250IU維生素D3；每年采用DXA檢測后前位腰椎、全髖、股骨頸、轉(zhuǎn)子及轉(zhuǎn)子間骨密度，基線及每年隨訪時(shí)獲取血樣，檢測骨特異性堿性磷酸酶、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽及Ⅰ型膠原交聯(lián)N-末端肽水平。椎體骨折臂組患者隨訪3年，臨床骨折臂組患者隨訪4年。旨在比較女性糖尿病患者接受阿侖膦酸鈉或安慰劑治療后骨密度的