帕金森病治療策略和進(jìn)展

帕金森病治療策略和進(jìn)展

神經(jīng)內(nèi)科帕金森病(Parkinson,sdisease,PD)簡介23神經(jīng)變性疾病中發(fā)生頻率最高的一種疾病，病因系錐體系外病變所致，黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元可明顯變性或減少，甚至完全消失患病率

約為100/10萬；而在65歲以上的人群中其患病率為200/10萬；我國65歲以上老年人群患病率為2%。隨著老齡化社會的到來，帕金森病的患病率將進(jìn)一步增加。Factor3癥狀以運(yùn)動減少和運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、強(qiáng)直、姿勢步態(tài)異常為特征帕金森病臨床分類原發(fā)性：帕金森病遺傳性：繼發(fā)性帕金森?。号两鹕C合征癥狀性：帕金森疊加綜合征

進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)

多系統(tǒng)萎縮（MSA）紋狀體黑質(zhì)變性（SND）

Shy-Drager綜合征（SDS）橄欖橋腦小腦萎縮（OPCA）皮層基底節(jié)變性（CBD）彌散型路易小體?。↙BD）帕金森病臨床特征運(yùn)動癥狀：4個靜止性震顫；肌強(qiáng)直；運(yùn)動遲緩；姿勢步態(tài)異常非運(yùn)動癥狀：精神、自主神經(jīng)、感覺障礙精神：抑郁、焦慮、睡眠紊亂、認(rèn)知、幻覺、淡漠自主神經(jīng)：血壓偏低，多汗，流涎，便秘，排尿障礙，性功能障礙感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙

帕金森病(PD)主要有四大癥狀靜止性震顫（60~70%）(Tremor)、強(qiáng)直(Rigidity)、動作緩慢(Akinesia)姿勢平衡障礙(Posturalrefleximpairment)，簡稱為TRAP。靜止性震顫震顫(tremor)指促動肌-拮抗肌交替收縮或不規(guī)則同步收縮引起身體的任何部位不自主節(jié)律性振蕩運(yùn)動。靜止性震顫

靜止性震顫手指的節(jié)律性震顫使手部不斷地作出旋前旋后的動作，即“搓丸樣動作”。搓丸樣動作靜止性震顫特點(diǎn)：一側(cè)遠(yuǎn)端開始；上肢或下肢，成“Z”或“N”靜止時明顯，緊張時加重，隨意動作時減輕，睡眠時消失；行走、興奮或焦慮時易出現(xiàn)；天氣變化易加重、感染時可減輕。肌強(qiáng)直肌強(qiáng)直(rigidity)：指錐體外系病變所導(dǎo)致的肌張力增高，表現(xiàn)為促動肌和拮抗肌張力均增高。鉛管樣強(qiáng)直：在關(guān)節(jié)被動運(yùn)動時感到有類似彎曲鉛管的感覺；齒輪樣強(qiáng)直：伴有震顫者在被動屈伸患者肢體時可感到像齒輪的轉(zhuǎn)動，故稱為“齒輪樣強(qiáng)直”肌強(qiáng)直肌強(qiáng)直齒輪樣強(qiáng)直：伴有震顫者在被動屈伸患者肢體時可感到在均勻增高的阻力上有斷續(xù)的停頓，像齒輪的轉(zhuǎn)動，故稱為“齒輪樣強(qiáng)直”肩、腰、髖關(guān)節(jié)疼痛易誤診頸、腰椎病。動作遲緩動作遲緩(akinesia)或運(yùn)動減少是PD的一種特殊運(yùn)動障礙，隨意動作減少，各種動作啟動困難以及運(yùn)動緩慢（如起床、翻身、轉(zhuǎn)彎和行走困難）；輪替動作幅度小，速度緩慢，并且運(yùn)動過程停止也緩慢；同時完成兩個動作或進(jìn)行連貫動作困難，如不能一邊回答問題一邊寫字，或安靜時可以和人打招呼而活動時不能；動作遲緩面部表情肌少動，呆板、瞬目減少、雙目瞪視（即“面具臉”或“撲克臉”）；精細(xì)動作笨拙，書寫困難“寫字過小征”；姿勢與平衡障礙姿勢和平衡障礙(posturalrefleximpairment)可能是所有PD運(yùn)動癥狀之中最不特異的表現(xiàn)，但是對生活的影響卻最重。多見于晚期PD患者，且多與凍結(jié)現(xiàn)象同時發(fā)生，常常導(dǎo)致髖骨骨折。特殊姿勢：屈曲體姿姿勢與平衡障礙步態(tài)障礙：走路時步態(tài)拖曳，起步困難，邁開步后就以極小的步伐向前沖去，越走越快，不能及時停步或轉(zhuǎn)彎，稱為慌張步態(tài)。轉(zhuǎn)彎時需采取連續(xù)小步使軀干和頭部一起轉(zhuǎn)彎。因有平衡障礙，患者在行走時易于向前傾跌。伴有軀干強(qiáng)直和少動的姿勢和平衡障礙患者常在試圖坐下時，倒在椅子上。姿勢和平衡障礙其他癥狀（非運(yùn)動癥狀）自主神經(jīng)功能障礙（大部分在運(yùn)動癥狀之前）出現(xiàn)頑固性便秘，常見尿頻和排尿不暢、尿失禁，50%的患者存在性功能障礙，有些患者大量出汗、睡眠障礙等，直立性低血壓。情緒障礙：有40%的PD患者在病前或病程中會出現(xiàn)情緒障礙，其中以情緒低落即抑郁最為多見并伴有焦慮。其他癥狀（非運(yùn)動癥狀）癡呆：近來研究證實(shí)癡呆可能是PD四大主要臨床癥狀以外又一常見的癥狀。PD患者癡呆的發(fā)生率為10%～20%，個別文獻(xiàn)報道高達(dá)55%左右。70歲以上PD患者合并癡呆發(fā)生率明顯增高。其臨床特點(diǎn)是：智能障礙、視覺空間障礙和記憶力障礙。晚發(fā)PD患者的認(rèn)知障礙發(fā)生率高，且并進(jìn)展快，認(rèn)知障礙程度重。嗅覺與帕金森病1975年發(fā)現(xiàn)PD患者嗅覺減退，雙側(cè)對稱；荷蘭Berends報道:幾乎所有帕金森病患者早期均有嗅覺減退的出現(xiàn),而且隨著病情的發(fā)展,嗅覺障礙愈發(fā)嚴(yán)重.因此,他認(rèn)為嗅覺損害在帕金森病的早期診斷中有重要意義.加拿大Smithones等比較了80例ET與96例PD患者的嗅覺功能,結(jié)果顯示:PD組嗅覺障礙遠(yuǎn)高于對照組,而ET組和對照組相近.帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動減少：隨意運(yùn)動在始動時緩慢，疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動作的運(yùn)動速度及幅度均降低。至少符合下述一項：

A.肌肉強(qiáng)直

B.靜止性震顫（4－6Hz）

C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能，腦功能及本體感受功能障礙造成）帕金森病的支持性標(biāo)準(zhǔn)確診為帕金森病需要至少符合下列3項以上：

單側(cè)起病靜止性震顫

疾病逐漸進(jìn)展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累

對左旋多巴的治療反應(yīng)非常好（70-100％）應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重異動癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)性帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少要具備4個典型癥狀和體征（靜止性震顫、少動、僵直和位置性反射障礙）中的2個；除外不典型癥狀和體征，如錐體束征、失用性步態(tài)障礙、小腦征、意向性震顫、凝視麻痹、嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙、明顯的癡呆伴有輕度錐體外系癥狀；腦脊液中高香草酸減少，對確診早期帕金森病和對特發(fā)性震顫、藥物性帕金森綜合征與帕金森病的鑒別有幫助。

……全國錐體外系疾病討論會（1984）

治療原則

1．綜合治療

PD的治療應(yīng)采取綜合治療，包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等，其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。目前應(yīng)用的治療手段，無論藥物或手術(shù)，只能改善癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不能僅顧及眼前，而不考慮將來。2．用藥原則

應(yīng)堅持“劑量滴定”、“細(xì)水長流、不求全效”的用藥原則；用藥劑量應(yīng)以“最小劑量達(dá)到滿意效果”；治療應(yīng)遵循一般原則，也應(yīng)強(qiáng)調(diào)個體化特點(diǎn)，不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點(diǎn)，而且要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。藥物治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、控制癥狀，并盡可能延長癥狀控制的年限，同時盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥。帕金森病治療藥物治療多巴替代治療：美多巴，息寧多巴胺受體激動劑MAO-B抑制劑：司來吉蘭COMT抑制劑：托卡朋（答是美），恩托卡朋（柯丹）促多巴釋放劑：金剛烷胺抗膽堿能藥：安坦VitE,CoQ10,腺苷A2A受體拮抗劑外科治療毀損術(shù)（蒼白球或丘腦）腦深部刺激術(shù)（DBS）PD的運(yùn)動并發(fā)癥癥狀波動劑末現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象異動癥峰劑量異動癥雙相異動癥肌張力障礙促使運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生的因素使用大劑量LD長期使用LD發(fā)病年齡輕者（>70歲發(fā)病者很少發(fā)生)帕金森病的藥物治療目前帕金森病的首選治療方法是藥物治療1左旋多巴是帕金森病治療的一個里程碑。自左旋多巴應(yīng)用后，PD患者壽命期望值增加了一倍（平均10年提高到平均20年）2除左旋多巴外，臨床上治療PD還選擇兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑COMT抑制劑、單胺氧化酶B型抑制劑MAO-B抑制劑、多巴胺受體激動劑、谷氨酸拮抗劑等其它藥物。左旋多巴類藥物最多能夠為患者提供5年持續(xù)穩(wěn)定的療效3這段時間之后，左旋多巴類藥物的療效出現(xiàn)波動，疾病癥狀不能得到全面控制3中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組.中國帕金森病治療指南(第二版).ChinJNeurol,May2009.Vol.42.Nι5HoehnM,YahrMD.Parkinsonism:onset,progressionandmortality,Neurology.1967;17:427-442MelamedE,ZivI,DjaldettiR.ManagementofMotorControlComplicationsinAdvancedParkinson'sDisease.MovementDisorders,2007;22(Suppl.17)S379-S384.治療帕金森病除多巴胺替代療法外更進(jìn)一步的療法腦深部電刺激{DBS}是帕金森病長期治療中不可缺的治療階段4進(jìn)展藥物治療僵直運(yùn)動遲緩震顫運(yùn)動波動異動生活質(zhì)量下降姿勢不穩(wěn)/步態(tài)異常對左旋多巴無反應(yīng)的癥狀認(rèn)知障礙癡呆嚴(yán)重行走和平衡問題20年由于左旋多巴的吸收出現(xiàn)耐受，半衰期縮短，紋狀體對多巴胺攝取能力的減弱，患者出現(xiàn)“開-關(guān)”現(xiàn)象，“劑末”現(xiàn)象和異動癥狀3當(dāng)藥物療效減退時，腦深部電刺激（DBS）療法成為帕金森病治療的又一座里程碑4根據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)會（ANN）報道，10%-20%的患者適合接受手術(shù)治療5早期左旋多巴多巴胺受體激動晚期DBS“治療窗”5年

改變劑量和間隔COMT抑制劑其他（金剛烷胺、泵輸注治療)新紀(jì)元—《中國帕金森病DBS專家共識》在《中華神經(jīng)科雜志》和《中華神經(jīng)外科雜志》上陸續(xù)發(fā)表推薦患者選擇Australianreferralguidelines：DRTresponsivenessanddiseaseseverityDiseasedurationandtimingofsurgeryAge中國DBS療法專家共識：診斷病程年齡藥物使用情況病情嚴(yán)重程度合理的手術(shù)預(yù)期共存疾病患者選擇——《中國專家共識》中國DBS療法專家共識：病程：5年以上確診的原發(fā)性PD患者，以震顫為主，經(jīng)規(guī)范藥物治療震顫改善不理想，且震顫嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如患者強(qiáng)烈要求今早手術(shù)以改善癥狀，經(jīng)評估后可放寬至病程已滿3年以上病情嚴(yán)重程度：合理的手術(shù)預(yù)期關(guān)期Hoehn-Yahr2.5~4期運(yùn)動前期1:（9、10運(yùn)動神經(jīng)背核）嗅覺；運(yùn)動前期2:（延髓和橋腦被蓋）睡眠、情感、頭痛、運(yùn)動減少；運(yùn)動前期3:（致密度）色覺、體溫調(diào)節(jié)、認(rèn)知、抑郁、疼痛；期4：四主癥；期5：運(yùn)動波動，頻發(fā)疲勞；期6：精神癥狀錯亂，視幻覺，癡呆5年——左旋多巴治療的分水嶺3.MelamedE,ZivI,DjaldettiR.ManagementofMotorControlComplicationsinAdvancedParkinson’sDisease.MovementDisorders.2007;22(Suppl.17)S379-S384.8.WilliamsA,GillS,VarmaT,etal.DeepbrainstimulationplusbestmedicaltherapyversusbestmedicaltherapyaloneforadvancedParkinson’sdisease(PDSURGtrial):arandomized,open-labeltrial.LancetNeuro.2010;9:581-91.術(shù)后一年，83%的患者的“關(guān)”期時間僅占每日清醒狀態(tài)時間的25%以下8。經(jīng)過5年左旋多巴治療，帕金森患者開始出現(xiàn)“開-關(guān)”期現(xiàn)象3DBS能夠顯著延長患者“開”期時間接受DBS手術(shù)6個月后：無異動的可運(yùn)動時間增加4.4個小時運(yùn)動不能的時間減少4.2個小時而僅用藥物治療患者的相關(guān)數(shù)據(jù)并未發(fā)生改變99.DeuschlG,Schade-BrittingerC,KrackP,etal.ArandomisedtrialofdeepbrainstimulationforParkinson’sdisease.NEnglJMed.2006;355:896–908.DBS合適的治療時機(jī)——盡早為了獲得最佳的治療效果，病人需要在合適的時間轉(zhuǎn)診，鼓勵將合適的患者盡早轉(zhuǎn)診，完成評估16,17。治療窗經(jīng)最佳藥物治療后，療效下降或出現(xiàn)棘手的運(yùn)動波動或異動癥，影響患者生活質(zhì)量?“開”期伴隨異動（或其它非運(yùn)動癥狀）或?“關(guān)”期出現(xiàn)震顫，僵直或運(yùn)動遲緩、運(yùn)動不能或?不可預(yù)知的“開-關(guān)”期運(yùn)動波動或?藥物難治性震顫或?藥物不能耐受16.LangAE,HouetoJL,KrackP,etal.Deepbrainstimulation:preoperativeissues.MovDisord.2006;21(Suppl.14):S171–96.17.SchüpbachWM,MaltêteD,etal.NeurosurgeryatanearlierstageofParkinsondisease:arandomized,controlledtrial.Neurology.2007Jan23;68(4):267-71.Epub2006Dec6.DBS禁忌癥Australianreferralguidelines：SignificantcognitiveimpairmentSignificant,refractorypsychiatricco-morbiditySignificantmedicalco-morbidity中國DBS療法專家共識：有明顯的認(rèn)知功能障礙，且此認(rèn)知障礙足以影響患者的日常生活能力（如社交、工作和藥物服用等）明顯嚴(yán)重（難治性）抑郁、焦慮、精神分裂癥等精神類疾病明顯醫(yī)學(xué)共存疾病影響手術(shù)或生存期術(shù)前評估Australianreferralguidelines：MedicationreviewMedicalco-morbiditiesMRIscanMotorassessmentCognitivetestsPsychiatrictests中國DBS療法專家共識：MRI運(yùn)動評估認(rèn)知測試精神測試術(shù)前用藥指導(dǎo)18由于術(shù)中要觀察DBS的即刻療效，術(shù)前停藥或減量服用抗帕金森病藥物是必要的。通常術(shù)前3天停用多巴胺受體激動劑，術(shù)前12小時停用左旋多巴類藥物，以使患者術(shù)中處于相對“關(guān)”期狀態(tài)（要保證患者術(shù)中能配合）。18.RezaiAR,KopellBH,GrossRE,etal.DeepbrainstimulationforParkinson’sdisease:Surgicalissues.MovDisord2006;21(Suppl.14):S197–218.

腦深部電刺激（DBS）療法腦內(nèi)放置一或兩根電極，通過電極發(fā)射電脈沖刺激控制運(yùn)動的區(qū)域，例如蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和丘腦底核（STN）發(fā)射的電脈沖可以抑制和調(diào)節(jié)活動異常的神經(jīng)信號，從而控制并消除帕金森病的主要癥狀7。

7.KopellBH,RezaiAI,ChangJW,etal.Anatomyandphysiologyofthebasalganglia:ImplicationsfordeepbrainstimulationforParkinson’sdisease.MovDisord.2006;21(Suppl.14):S238–46.一項獨(dú)立研究中顯示，DBS對于帕金森病主要癥狀的改善可以維持五年以上101Year(n=43)3Years(n=42)5Years(n=42)PercentImprovementin“Off”MedicationUPDRS

MotorScoresComparedwithPre-DBSTherapyBaseline6100806040200RigidityTremorAkinesiap<0.0015yearsaftersurgeryversusbaseline73%75%63%74%83%52%71%75%49%10.KrackR,BatirA,VanBlercomN,etal.Five-YearFollow-upofBilateralStimulationoftheSubthalamicNucleusinAdvancedParkinson’sDisease.NEnglJMed.2003;349:1925-34.DBS對于異動的改善83%雙側(cè)GpiDBS對異動改善效果顯著，總體TWSTRS（TorontoWesternSpasmodicTorticollisRatingScale）評分改善83%1111.M.Skogsei,J.Ramm-Pettersen,etal.Goodlong-termefficacyofpallidalstimulationincervicaldystonia:aprospective,observer-blindedstudy.EuropeanJournalofNeurology.2012,19:610–615STN-DBS對生活質(zhì)量的改善6個月時，DBS治療患者有25%左右的改善（主要表現(xiàn)在日常生活活動能力、活動能力、精神健康狀況、病灶和身體不適方面），而藥物治療組生活生活質(zhì)量無改變9。9.DeuschlG,Schade-BrittingerC,KrackP,etal.ArandomisedtrialofdeepbrainstimulationforParkinson’sdisease.NEnglJMed.2006;355:896–908.

DBS——安全、微創(chuàng)的有效治療手段

截止至2012年7月，全球近86,000名患者受益于DBS療法；中國大陸有近5,300名患者受益于DBS療較輕的并發(fā)癥（皮膚感染、電極移位）以及由刺激參數(shù)不當(dāng)或藥物劑量不合適導(dǎo)致的并發(fā)癥（構(gòu)音障礙、體重增加、抑郁、），這些并發(fā)癥短暫且可調(diào)節(jié)14。14.DeuschlG,HerzogJ,Kleiner-FismanG,etal.Deepbrainstimulation:postoperativeissues.MovDisord2006;21(Suppl.14):S219–37.DBS常用靶點(diǎn)丘腦腹中間核(Vim)蒼白球內(nèi)側(cè)部(Gpi)丘腦底核(STN)震顫Tremor僵直Rigidity運(yùn)動遲緩Bradykinesia步態(tài)凍結(jié)FrozenGait異動Dyskines