藥物制劑技術第二章 制藥衛(wèi)生

第二章制藥衛(wèi)生實訓2人員進入D級潔凈區(qū)標準程序和方法2.1 滅菌方法與無菌操作2.2

潔凈室與空氣潔凈技術第二章制藥衛(wèi)生第二章

制藥衛(wèi)生制藥衛(wèi)生是藥品生產(chǎn)管理的一項重要內(nèi)容，涉及藥品生產(chǎn)的全過程。在藥品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)中，強化制藥衛(wèi)生管理，落實各項制藥衛(wèi)生措施，是確保藥品質(zhì)量的重要手段，也是實施GMP制度的要求。本章重點闡述制藥衛(wèi)生常用的術語、無菌操作法、滅菌方法和空氣潔凈技術。學生通過本章的學習，應掌握藥物制劑常用的滅菌方法、無菌操作法等基礎知識。通過人員進出Ｄ級潔凈區(qū)標準程序和方法的實訓，學生應學會進出Ｄ級潔凈區(qū)，從而具備生產(chǎn)操作前的基礎技能。1．熟悉無菌操作法的要點。2．熟悉藥物制劑常用的滅菌方法。3．掌握滅菌方法的定義及常用術語。學習目標第二章

制藥衛(wèi)生§2-1滅菌方法與無菌操作第二章

制藥衛(wèi)生1．滅菌方法的定義

滅菌方法系指用適當?shù)奈锢砘蚧瘜W手段將物料中活的微生物殺滅或除去，從而使物料殘存活微生物的概率下降至預期的無菌保證水平的方法。本法適用于制劑、原料、輔料及醫(yī)療器械等物品的滅菌。一、概述第二章

制藥衛(wèi)生2.常用術語不同的劑型、制劑和生產(chǎn)環(huán)境對微生物限定的要求不同。無菌：系指在指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中不存在任何活的微生物。滅菌：系指采用物理或化學等方法把物體上或介質(zhì)中所有致病和非致病的微生物及芽孢全部殺死的操作。滅菌是制劑生產(chǎn)中的重要操作，對注射劑、眼用制劑等無菌制劑尤為重要。第二章

制藥衛(wèi)生2.常用術語消毒：系指用物理或化學等方法殺滅物體上或介質(zhì)中的病原性微生物。防腐：系指用物理或化學等方法防止和抑制微生物的生長、繁殖的操作，亦稱抑菌。無菌物品是指物品中不含任何活的微生物，但對于任何一批無菌物品而言，絕對無菌既無法保證,也無法用試驗來證實。一批物品的無菌特性只能通過物品中活微生物的概率來表述，即非無菌概率（ProbabilityofaNonsterileUnit，PNSU）或無菌保證水平（SterilityAssuranceLevel，SAL）。已滅菌物品達到的非無菌概率可通過驗證確定。第二章

制藥衛(wèi)生1．干熱滅菌法干熱滅菌法是指將物品置于干熱滅菌柜、隧道滅菌器等設備中，利用干熱空氣殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)的方法，包括火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法。通過加熱可使蛋白質(zhì)變性或凝固，核酸破壞，酶失去活性，導致微生物死亡。二、物理滅菌法干熱滅菌柜第二章

制藥衛(wèi)生1．干熱滅菌法滅菌方法定義適用范圍常見設備火焰滅菌法被滅菌物品置于火焰上直接灼燒達到滅菌目的的方法適宜于不易被火焰損傷的瓷器、玻璃和金屬制品如鑷子、玻璃棒、搪瓷桶等器具的滅菌。不能用于藥品的滅菌干熱空氣滅菌法利用干熱空氣殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)的方法適用于耐高溫但不宜被濕熱蒸汽穿透或易被濕熱蒸汽所破壞的物品滅菌，如玻璃器具、金屬制容器、纖維制品、固體試藥等干熱滅菌柜、隧道滅菌器干熱滅菌溫度范圍一般為160～190℃，當用于除熱原時，溫度范圍一般為170～400℃，無論采用何種滅菌條件，均應保證滅菌后的物品的PNSU≤10-6。第二章

制藥衛(wèi)生2．濕熱滅菌法濕熱滅菌法是指將物品置于滅菌設備內(nèi)利用飽和蒸汽、蒸汽-空氣混合物、蒸汽-空氣-水混合物、過熱水等手段使微生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。藥品、容器、培養(yǎng)基、無菌衣、膠塞以及其他遇高溫和潮濕性能穩(wěn)定的物品，均可采用本法滅菌。濕熱滅菌法包括熱壓滅菌、流通蒸汽滅菌、煮沸滅菌和低溫間歇滅菌等。該法滅菌能力強，為熱力滅菌中最有效、應用最廣泛的滅菌方法。第二章

制藥衛(wèi)生2．濕熱滅菌法（1）熱壓滅菌法在高壓滅菌器內(nèi)，利用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。本法是公認的最可靠的濕熱滅菌法，經(jīng)熱壓滅菌處理，能殺滅被滅菌物品中的所有細菌繁殖體和芽孢，故藥品、容器、培養(yǎng)基、無菌衣、橡膠塞以及其他遇高溫和潮濕不發(fā)生變化或損壞的物品均可采用本法滅菌。第二章

制藥衛(wèi)生2．濕熱滅菌法（1）熱壓滅菌法溫度(℃)表壓（kPa）時間（分鐘）115.568.65（0.7）30121.598.07（1.0）20126.5137.0（1.4）15表2-1-1熱壓滅菌所需的溫度、壓力與時間第二章

制藥衛(wèi)生2．濕熱滅菌法（2）流通蒸汽滅菌法與煮沸滅菌法流通蒸汽滅菌是在常壓不密閉的容器內(nèi)，也可在滅菌器中進行，采用100℃的蒸汽加熱殺滅微生物的方法。1～2ml注射劑、不耐高熱的藥品及不耐高壓的橡膠制品均可采用本法。煮沸滅菌就是把安瓿或其他待滅菌物品放在沸水中加熱進行滅菌。流通蒸汽滅菌與煮沸滅菌的參數(shù)通常為100℃，30～60分鐘。此法不能保證殺滅所有的細菌芽孢，可添加適宜的抑菌劑。第二章

制藥衛(wèi)生2．濕熱滅菌法（3）低溫間歇滅菌方法此法是將待滅菌物品在60～80℃加熱60分鐘，殺死其中的細菌繁殖體，然后在室溫或37℃恒溫箱中放置24小時，讓其中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再進行第二次滅菌，反復三次以上，至殺死全部細菌的繁殖體和芽孢為止。本法適于必須用加熱滅菌但又不耐較高溫度的物料或制劑。滅菌過程時間長、效率低、效果差，須加適量的抑菌劑，以增強滅菌效果。第二章

制藥衛(wèi)生3．紫外線滅菌法系指用紫外線照射殺滅微生物的方法。紫外線滅菌機制是紫外線照射到微生物上，引起其核酸蛋白變性，同時紫外線照射后，空氣產(chǎn)生微量的臭氧，共同發(fā)揮殺菌作用。用于滅菌的紫外線一般波長為200～300nm，對微生物具有極強的殺傷力，其中滅菌力最強的是波長為254nm的紫外線，對腸道病菌、黃曲霉菌等病菌能在較短時間內(nèi)殺滅?？梢詮V泛地用于純凈水、空氣滅菌和表面滅菌。第二章

制藥衛(wèi)生4．過濾除菌法過濾除菌法是利用細菌不能通過致密具孔濾材，讓藥液或氣體通過無菌的特定濾器，去除介質(zhì)中活的和死的微生物，達到除菌的目的。主要用于熱不穩(wěn)定的低黏度藥液和相關氣體的潔凈除菌處理。目前常用的過濾除菌器主要有微孔濾膜濾器、垂熔玻璃濾器和砂濾棒。第二章

制藥衛(wèi)生5．其他滅菌法（1）輻射滅菌法又稱電離輻射滅菌，利用γ射線或β射線進行照射，穿透物品，殺滅其中的微生物而達到滅菌目的的滅菌方法。（2）微波滅菌法系指用微波照射殺滅微生物的方法。微波滅菌主要利用微波熱效應使微生物體內(nèi)蛋白質(zhì)變性以及干擾微生物自身代謝，導致微生物死亡，達到微波滅菌的目的。該法適用于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料具有干燥作用。第二章

制藥衛(wèi)生化學滅菌法是使用化學藥品直接殺滅微生物的方法?；瘜W滅菌法的目的在于減少微生物的數(shù)量，以控制一定的無菌狀態(tài)。一般包括氣體滅菌法和化學滅菌劑滅菌法。三、化學滅菌法第二章

制藥衛(wèi)生1．氣體滅菌法氣體滅菌法是通過使用化學藥品的氣體或蒸氣對滅菌的物品、材料進行熏蒸，殺死微生物的方法。三、化學滅菌法第二章

制藥衛(wèi)生1．氣體滅菌法氣體滅菌法是通過使用化學藥品的氣體或蒸氣對滅菌的物品、材料進行熏蒸，殺死微生物的方法。（1）環(huán)氧乙烷滅菌法具有較強的穿透力，易穿透塑料、紙板及固體粉末等物質(zhì)，并易從被滅菌物品中消散。（2）甲醛蒸氣熏蒸滅菌法甲醛蒸氣與環(huán)氧乙烷相比，殺菌力更強，殺菌譜更廣，但穿透力差，用于空氣殺菌。（3）其他蒸氣熏蒸滅菌法可用丙二醇、乳酸滅菌。丙二醇和乳酸的殺菌力不如甲醛，但對人體無害。第二章

制藥衛(wèi)生2．化學滅菌劑滅菌法本法是以化學藥品作為消毒劑，配成有效濃度的液體，采用噴霧、涂抹或浸泡的方法達到消毒的目的。常用滅菌劑包括：甲醛、過氧乙酸、氫氧化鈉、過氧化氫、次氯酸鈉等。第二章

制藥衛(wèi)生無菌操作法是將整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。本法適用于不能用加熱滅菌或不宜采用其他方法滅菌的無菌制劑的制備，如一些不耐熱的藥物，需要制成注射用粉針劑、眼用軟膏、皮試液等。無菌分裝和無菌凍干是最常見的無菌生產(chǎn)工藝。無菌操作必須在無菌操作室或無菌操作柜內(nèi)進行，無菌操作室(柜)多利用層流潔凈技術，確保所用的一切用具、材料以及操作空間應嚴格滅菌。無菌操作法對保證不耐熱產(chǎn)品的質(zhì)量至關重要，無菌操作室的滅菌是關鍵。四、無菌操作法第二章

制藥衛(wèi)生1．無菌操作室的滅菌無菌操作室應定期滅菌，常用甲醛、戊二醛、乳酸或丙二醇等蒸氣熏蒸。室內(nèi)的空間、用具、地面、墻壁等用75%的乙醇、甲酚、新潔爾滅等消毒劑噴灑或擦拭。其他用具盡量用熱壓滅菌法或干熱滅菌法處理。每天工作前開啟紫外線燈1小時，以保證操作環(huán)境的無菌狀態(tài)。四、無菌操作法第二章

制藥衛(wèi)生2．無菌操作操作人員進入無菌操作室前應按規(guī)定沐浴風淋和換上無菌的工作衣、帽、口罩和鞋子，內(nèi)衣和頭發(fā)不得暴露，雙手應按規(guī)定洗凈并消毒后方可進行操作，以免造成污染。操作過程中所有的容器、用具、器械均要經(jīng)過滅菌。第二章

制藥衛(wèi)生3．無菌檢查法無菌檢查法是用于檢查要求無菌的藥品、生物制品、醫(yī)療器具、原料、輔料及其他品種是否無菌的一種方法。制劑經(jīng)無菌操作法處理后，須經(jīng)無菌檢查法驗證已無微生物存在，才能使用?！吨袊幍洹?020年版四部(通則1101)規(guī)定的無菌檢查法包括薄膜過濾法和直接接種法。1．了解層流與非層流潔凈技術。2．熟悉潔凈室空氣潔凈度級別及對應生產(chǎn)操作。3．掌握空氣潔凈技術的定義及凈化的目的。學習目標第二章

制藥衛(wèi)生§2-2潔凈室與空氣潔凈技術第二章

制藥衛(wèi)生GMP規(guī)定，制劑生產(chǎn)車間應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空氣凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾功能，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求?？諝鈨艋鶕?jù)不同的生產(chǎn)工藝要求可分為工業(yè)潔凈和生物潔凈兩大類。工業(yè)潔凈應除去空氣中懸浮的塵埃；生物潔凈不僅應除去空氣中的塵埃，還應除去懸浮的微生物，以創(chuàng)造空氣潔凈的環(huán)境。一、概述第二章

制藥衛(wèi)生1．空氣凈化的目的制藥工廠空氣凈化系統(tǒng)，能有效控制空氣中的含塵濃度，降低細菌污染水平，防止產(chǎn)品和潔凈區(qū)受到微生物污染，防止用于制藥生產(chǎn)的病毒、致病菌和芽孢菌的擴散和污染，防止諸如青霉素或其他高活性藥品的擴散和污染，防止固體粉塵的擴散污染。第二章

制藥衛(wèi)生2．空氣潔凈技術空氣凈化技術主要是通過空氣過濾，利用多孔過濾介質(zhì)截留或吸附粉塵，控制空氣(潔凈空氣室、潔凈工作臺)的潔凈度，以保證產(chǎn)品純度，提高成品率的一門技術?？諝鈨艋到y(tǒng)最主要的設備是空氣過濾器，可分為初效過濾器、中效過濾器、高效過濾器。第二章

制藥衛(wèi)生2．空氣潔凈技術初效過濾器主要濾除大于5μm的懸浮粉塵，且有延長中、高效過濾器壽命的作用，過濾效率可達20%～80%。中效過濾器主要濾除大于1μm的塵粒，過濾效率可達20%～70%，一般置于高效過濾器之前。高效過濾器主要濾除小于1μm的塵埃，對0.3μm以上的微粒的過濾效率在99.97%以上，一般裝于通風系統(tǒng)的末端，必須在中效過濾器保護下使用。過濾器常制成單元過濾器的形式，根據(jù)需要，可將多個單元過濾器連貫組合。第二章

制藥衛(wèi)生采用空氣潔凈技術，能使?jié)崈羰疫_到一定的潔凈度，可滿足各類藥劑的需要。潔凈室的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為A級、B級、C級、D級4個級別。二、潔凈室空氣凈化的標準第二章

制藥衛(wèi)生1．潔凈室空氣潔凈度級別潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/（個/m3）靜態(tài)(a)動態(tài)(b)≥0.5μm(d)≥5.0μm≥0.5μm(d)≥5.0μmA級(c)352020352020(a)B級(d)352029352,0002,900C級(d)352,0002,9003,520,00029,000D級(d)3,520,00029,000不作規(guī)定(e)不作規(guī)定(e)表2-2-1藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表第二章

制藥衛(wèi)生2．無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境示例潔凈室應保持正壓，潔凈室之間按潔凈度的高低依次相連，并有相應的壓差(壓差≥10Pa),以防止低級潔凈室的空氣逆流到高級潔凈室。除有特殊要求外，潔凈室的溫度一般應為18～26℃，相對濕度為45%～65%，不同無菌制劑對生產(chǎn)操作環(huán)境的空氣潔凈度要求詳見表。第二章

制藥衛(wèi)生2．無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境示例潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品的無菌操作示例C級背景下的局部A級高污染風險的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風險產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝(或灌封)直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋灌裝前物料的準備產(chǎn)品配制(指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制)和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗表2-2-3無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌操作示例B級背景下的A級處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝(或灌封)、分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌第二章

制藥衛(wèi)生潔凈空氣進入潔凈室后，其流向直接影響室內(nèi)潔凈度。潔凈室常用的空氣潔凈技術一般可分為：非層流型空調(diào)系統(tǒng)和層流潔凈技術。三、空氣潔凈技術的應用第二章

制藥衛(wèi)生1．非層流型空調(diào)系統(tǒng)非層流型空調(diào)系統(tǒng)的氣流運動形式是亂流，或稱紊流，指空氣流線呈不規(guī)則狀態(tài)，各流線間塵埃易相互擴散。非層流型空調(diào)系統(tǒng)如圖所示。系統(tǒng)的設備費用低，安裝簡單，但使用時不易將空氣中的塵粒除凈，只能達到稀釋空氣中塵粒濃度的效果，可使操作室內(nèi)的潔凈度達到D級或C級標準。

非層流型空調(diào)系統(tǒng)示意圖第二章

制藥衛(wèi)生2．層流潔凈技術層流潔凈技術的氣流運動形式是層流，是用高度凈化的氣流作載體，將操作室內(nèi)產(chǎn)生的塵粒排出的空氣凈化方式。層流指空氣流線呈同向平行狀態(tài)，各流線間的塵埃不易相互擴散，亦稱平行流。該氣流即使遇到人、物等發(fā)塵體，進入氣流中的塵埃也很少擴散到全室，而是隨平行流迅速流出，潔凈度可達A級，能夠滿足無菌操作的需要。第二章

制藥衛(wèi)生2．層流潔凈技術（1）分類層流潔凈室根據(jù)氣流方向還可分為水平層流與垂直層流，如圖。水平層流（左）與垂直層流（右）第二章

制藥衛(wèi)生2．層流潔凈技術（2）層流凈化工作臺在藥品生產(chǎn)或?qū)嶒炑芯窟^程中，有些小規(guī)模的操作可用層流潔凈工作臺。潔凈工作臺的氣流方向也可分為水平層流和垂直層流。潔凈效果均可達到A級潔凈度要求，能夠滿足無菌操作的需要。如圖。第八章

其他制劑類制備實訓項目2人員進入D級潔凈區(qū)標準程序和方法一、實訓目的1．掌握D級潔凈區(qū)生產(chǎn)人員進出標準程序。2．掌握七步洗手法。第八章

其他制劑類制備二、器材準備1.實訓場地：GMP模擬車間實訓室。2.實訓設施：更鞋柜、更衣柜、穿衣鏡、烘手器等。3.實訓材料：工作鞋、潔凈工作服、口罩、手套、藥用洗手液等。第八章

其他制劑類制備三、實訓內(nèi)容與步驟1.進入D級區(qū)的更衣程序（1）進入生產(chǎn)車間后，按《一般潔凈區(qū)人員凈化標準操作規(guī)程》要求，在門廳換上一般區(qū)工作鞋，進入男總更室或女總更室進行更衣，摘下手飾、手表等個人物品，存放在個人的更衣柜中，戴上工作帽、換上工作服后，通過潔凈區(qū)入口再進入D級區(qū)一更。每進入一個潔凈室或離開此潔凈室隨時將門輕輕關上。（2）進入D級區(qū)一更后，脫去一般區(qū)工作服及工作帽，再脫去外衣褲并放入更衣柜里，更鞋后進入洗手室。（3）進入洗手室，按照《潔凈區(qū)洗手標準操作規(guī)程》洗手。佩戴眼鏡者需用洗手液洗凈眼鏡，尤其是眼鏡的鼻梁處，然后用純化水沖洗干凈，洗完后用自動烘手器將手及眼鏡烘干。第八章

其他制劑類制備三、實訓內(nèi)容與步驟1.進入D級區(qū)的更衣程序（4）洗手后，進入二更室，先從潔凈袋中取出潔凈服，以先上后下的原則，先戴上口罩，再穿上潔凈服上衣及褲子。（5）全部穿戴好后，面對鏡子，整理好頭發(fā)、口罩、潔凈服。確保頭發(fā)不外露、口罩及潔凈服穿戴整齊。衣服穿戴過程中，不可將潔凈服碰到地面，以免污染潔凈服。（6）穿戴好衣服后，進入緩沖室，對于需接觸物料及取樣的崗位人員，在戴手套處戴上一次性手套。（7）戴好手套后，將手在自動感應手消毒器進行消毒，使消毒液充分潤濕手部表面。再進入各自崗位進行生產(chǎn)操作。（8）每次進入D級潔凈區(qū)，更換一次口罩。第八章

其他制劑類制備三、實訓內(nèi)容與步驟2.退出D級區(qū)的更衣程序（1）工作結束后，崗位人員退出到緩沖室，將一次性手套脫于手套存放桶里再退回到D級區(qū)二更室，以先下后上的原則，脫去潔凈服褲子，再脫去潔凈服上衣，最后將口罩摘下，一并放入相應收衣袋內(nèi)。（2）將脫下的潔凈服及口罩放于收衣桶內(nèi)。再退回到一更后，穿回個人衣物，再穿戴好一般區(qū)的工作鞋、工作帽及工作服退出D級區(qū)。進出D級潔凈區(qū)流程見圖S-2-1，換潔凈服的流程