中國(guó)南方漢族人群中TREM2基因多態(tài)性與帕金森病相關(guān)性研究

中國(guó)南方漢族人群中TREM2基因多態(tài)性與帕金森病相關(guān)性研究研究背景—帕金森病的發(fā)病機(jī)制以中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性丟失和以α-synuclein為主要成分的路易小體形成為特征帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）是僅次于阿爾茨海默?。ˋD）的第二大神經(jīng)退行性疾病目前PD發(fā)病機(jī)制不完全明確小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在PD發(fā)病中起到重要作用GazewoodJD,et.al.Parkinsondisease:anupdate.AmFamPhysician,2013小膠質(zhì)細(xì)胞雙面性：吞噬、清除變性死亡的神經(jīng)元激活后可分泌TNF-α、IL-1β等促炎因子和iNOS，加重氧化應(yīng)激，促進(jìn)神經(jīng)元死亡研究背景一種免疫球蛋白樣膜受體，廣泛表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、破骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等髓樣細(xì)胞表面實(shí)驗(yàn)研究表明，過表達(dá)TREM2基因促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用并下調(diào)炎癥因子TNF-α、IL-1β和iNOS的分泌敲除TREM2基因促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β等炎癥因子和iNOSTriggeringReceptorsExpressedonMyeloidcells-2，TREM2TakahashiK,et.al.JExpMed,2005研究背景—髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體-2TREM2與神經(jīng)退行性疾病TREM2與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)2013年，兩項(xiàng)獨(dú)立的大型研究證實(shí)TREM2外顯子2上SNP位點(diǎn)rs75932628-T（p.R47H）與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，OR值分別為2.92和5.1研究人群有：愛爾蘭、德國(guó)、荷蘭、挪威、美國(guó)中國(guó)北方漢族人群的研究顯示，

rs75932628-T不是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素1.GuerreiroR,et.al.TREM2variantsinAlzheimer'sdisease.NEnglJMed,2013.2.JonssonT,et.al.VariantofTREM2associatedwiththeriskofAlzheimer'sdisease.

NEnglJMed,2013.3.YuJT,et.al.TREM2variantisrareinlate-onsetAlzheimer'sdiseaseinhanchinese

individuals.NeurobiolAging,2013.TREM2與PD5例存在TREM2突變的腦組織中，發(fā)現(xiàn)有2例存在路易小體樣病理改變—PD的病理特征首次報(bào)道TREM2與PD相關(guān)：rs75932628-T與PD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)（OR值：2.67）—美國(guó)、歐洲人群另一項(xiàng)研究重復(fù)證實(shí)rs75932628-T與PD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)—美國(guó)、西班牙人群TREM2基因多態(tài)性與中國(guó)人群PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性未見研究報(bào)道1.GuerreiroR,et.al.NEnglJMed,2013.2.RayaproluS,et.al.MolNeurodegener,2013.3.BenitezBA,CruchagaC.NEnglJMed,2013.基于上述國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀，我們有依據(jù)推測(cè)，TREM2可能通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)死亡、變性細(xì)胞的吞噬，抑制神經(jīng)炎癥，從而在PD中起到保護(hù)作用，TREM2基因多態(tài)性可能與PD發(fā)病相關(guān)本研究旨在探索TREM2基因多態(tài)性是否與中國(guó)人群帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)研究目標(biāo)方法在廣東省人民醫(yī)院神經(jīng)科納入476例PD患者，均符合英國(guó)腦庫PD診斷標(biāo)準(zhǔn)在廣東省人民醫(yī)院體檢中心納入432例健康對(duì)照者所有納入對(duì)象均為中國(guó)南方漢族人群收集研究對(duì)象人口學(xué)資料及外周靜脈血4ml/人1、收集病例和標(biāo)本：2、TREM2基因的外顯子2直接測(cè)序：從靜脈血中提取DNA后進(jìn)行直接測(cè)序

測(cè)序正向引物：GGTGTCAGCCTCACTGCCATG反向引物：CTAAGCTCCTTCAGGGCAGGA

rs75932628-T（p.R47H）

rs142232675（p.D87N）

rs201258663（p.T66M）

rs143332484（p.R62H）

rs104894002（p.Q33X）

NA/p.Y38C對(duì)已報(bào)道的存在突變的6個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型結(jié)果-1PD患者及健康對(duì)照者人口學(xué)資料（性別、年齡）無顯著差異476例PD患者中僅發(fā)現(xiàn)1例rs75932628-T，432例對(duì)照者中0例其余5個(gè)SNP位點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)等位基因純合或雜合突變Rs75932628MAF=0.06%結(jié)果-2Rs75932628位點(diǎn)討論1、我們的研究不能重復(fù)歐洲及美國(guó)人群中rs75932628-T

與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)這一結(jié)果，可能的解釋：人種差異：中國(guó)人群中TREM2的突變頻率低于歐美人群，這在一項(xiàng)病例樣本量>1000的中國(guó)人群的AD研究中得到證實(shí)樣本量不夠大

討論2、TREM2基因多態(tài)性與PD發(fā)病無相關(guān)性不等于TREM2

在PD的病理生理機(jī)制中不起作用3、基于TREM2的抗炎作用及TREM2突變攜帶者有路易小

體樣病理改變，我們有依據(jù)推測(cè)TREM2在小膠質(zhì)細(xì)胞