血液凈化治療中局部枸櫞酸抗凝時的鈣管理

血液凈化治療中局部枸櫞酸抗凝時的鈣管理摘要局部枸櫞酸抗凝（regionalcitrateanticoagulation，RCA）是血流動力學紊亂的危重癥患者接受血液凈化治療時首選的抗凝辦法。RCA的核心在于血液透析中合理的鈣管理，以確保血液透析能安全、有效地進行。近年來，隨著研究的進一步，RCA時的離子鈣濃度被認為與充足抗凝和血液透析患者低鈣血癥、枸櫞酸蓄積和骨鈣流失的發(fā)生親密有關?，F(xiàn)對離子鈣濃度的監(jiān)測和管理技術已獲得長足進步，使RCA得以更廣泛地用于臨床。ABSTRACTRegionalcitrateanticoagulation（RCA）isapreferredanticoagulationmethodforcriticallyillpatientswithhemodynamicdisordersundergoingbloodpurificationtherapy.ThecoreofRCAisreasonablecalciummanagementinhemodialysistoensurethathemodialysiscanbeperformedsafelyandeffectively.TheconcentrationofionizedcalciumatRCAisconsideredtobecloselyrelatedtotheoccurrenceofhypocalcemia，accumulationofcitrateandlossofbonecalciuminfullyanticoagulatedpatientswithhemodialysis.Thetechnologyforthemonitoringandmanagementofionizedcalciumconcentrationhasmadegreatprogress，makingRCAmorewidelyusedinclinic.KEyWORDSbloodpurification；anticoagulation；continuousrenalreplacementtherapy；regionalcitrateanticoagulation；ionizedcalcium體外循環(huán)抗凝是血液凈化得以安全、有效進行的確保。枸櫞酸用于血液凈化抗凝已有50數(shù)年歷史，其早在20世紀60年代就被用作血液透析的抗凝劑。1990年，Mehta等[1]又報告了全球首例使用局部枸櫞酸抗凝（regionalcitrateanticoagulation，RCA）的持續(xù)性腎臟替代治療（continuousrenalreplacementtherapy，CRRT）狀況。然而，現(xiàn)在使用RCA的CRRT（下列簡稱為“RCA-CRRT”）在整個CRRT中的占比仍十分有限。一項對北美地區(qū)的調(diào)查顯示，在接受CRRT的急性腎損傷患者中，使用RCA的患者占比僅為13%[2]。筆者認為，RCA未獲廣泛應用的因素重要在于研究早期患者并發(fā)低鈣血癥的幾率很高。對枸櫞酸藥代動力學模型的研究發(fā)現(xiàn)，在使用不含鈣透析液的血液透析中，大量的鈣會以枸櫞酸鹽和游離形態(tài)被去除，從而引發(fā)低鈣血癥[3]。因此，如何在血液透析中合理地檢測和管理體內(nèi)和體外循環(huán)中的離子鈣濃度成為近期的研究熱點。本文就RCA時離子鈣的作用、檢測以及合理補鈣作一概要介紹。1RCA的優(yōu)勢和需解決的問題對臨床上需接受CRRT的危重癥患者，使用傳統(tǒng)的肝素抗凝有增加出血或造成肝素誘導的血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia）的風險[4]。而RCA用于CRRT的抗凝效果確切，與傳統(tǒng)的肝素抗凝相比，含有能減少出血并發(fā)癥、延長血液透析儀使用壽命等優(yōu)勢[5-7]。另外，研究表明，RCA-CRRT可在血液透析中減少機體凝血因子和炎癥因子的激活，故有更加好的生物相容性[8-9]。因此，全球改善腎臟病預后組織（KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes）發(fā)表的指南推薦RCA為急性腎損傷、特別是存在血流動力學紊亂的急性腎損傷患者接受CRRT時首選的抗凝辦法[10]。盡管RCA含有諸多優(yōu)勢，但在早期研究過程中由于沒有認識到血液透析中補鈣的重要性，造成患者低鈣血癥的發(fā)生率很高。因此，現(xiàn)在臨床使用RCA時，醫(yī)護人員需定時、多次檢測患者體內(nèi)和體外循環(huán)中的鈣濃度，并需重復調(diào)節(jié)枸櫞酸和鈣劑的輸注速率以維持抱負的鈣平衡[11]。這無疑使血液透析過程變得更復雜，同時又增加了CRRT患者的經(jīng)濟負擔和醫(yī)護人員的負擔，限制了RCA-CRRT在臨床上的廣泛應用?！癇.E.S.T.腎臟”研究顯示，RCA在重癥監(jiān)護室危重癥患者CRRT中的應用率僅為10%左右[12]。RCA在臨床實踐中仍存在不少亟待解決的問題。2離子鈣在RCA時的重要作用離子鈣是體內(nèi)重要的凝血因子之一，通過形成凝血酶原復合物參加凝血過程[13]。RCA時，于體外循環(huán)起始部位輸注的枸櫞酸可與離子鈣結合形成枸櫞酸鈣，由此減少離子鈣形成凝血酶原復合物，最后產(chǎn)生抗凝效果?，F(xiàn)在認為，當濾器前枸櫞酸濃度為3～5mmol/L時，離子鈣的濃度可降至0.25～0.35mmol/L，從而獲得抱負的體外循環(huán)局部抗凝效果[14]。枸櫞酸和離子鈣的結合產(chǎn)物枸櫞酸鈣的分子量為258Da。因此，血液透析中的絕大部分枸櫞酸鈣可通過彌散和對流機制被去除。其它的枸櫞酸鈣進入體內(nèi)，通過肝臟、腎臟和骨骼肌代謝轉(zhuǎn)化為離子鈣、二氧化碳和水，離子鈣可補充體內(nèi)的離子鈣濃度，二氧化碳則通過呼吸系統(tǒng)被排出體外。在RCA-CRRT過程中，患者體內(nèi)大量的鈣以離子鈣和枸櫞酸鈣的形態(tài)被去除，而上述得以補充的離子鈣無法充足代償循環(huán)中被去除的離子鈣。因此，在血液回流入體內(nèi)循環(huán)前需額外補充鈣劑，使患者體內(nèi)的離子鈣濃度維持在1.0～1.2mmol/L間，目的是：①補充血液透析中被去除的鈣，避免發(fā)生低鈣血癥并發(fā)癥；②維持骨骼肌細胞和心肌細胞的內(nèi)外電位平衡。筆者認為，RCA的核心在于血液透析中合理的離子鈣管理，即通過動態(tài)調(diào)節(jié)濾器前枸櫞酸的輸注速率和靜脈端鈣劑的輸注速率，使血液透析中每個時間點患者體外和體內(nèi)循環(huán)中的離子鈣濃度均維持在抱負范疇內(nèi)。RCA時的離子鈣的管理非常重要。2.1充足抗凝和出血風險之間的平衡RCA的有效性即體外抗凝與否充足，此取決于體外循環(huán)濾器后的離子鈣濃度?，F(xiàn)在認為，將體外循環(huán)濾器后離子鈣濃度的靶目的值設定在0.25～0.35mmol/L時，濾器內(nèi)凝血發(fā)生的幾率較低，有效體外循環(huán)管路的中位壽命可達近24h[15]。體外循環(huán)濾器后的離子鈣濃度過高會明顯影響抗凝效果，造成體外管路凝血發(fā)生，而離子鈣靶目的值設定太低則需增加枸櫞酸用量，造成肝臟的枸櫞酸代謝負擔提高。也有研究認為，將濾器后離子鈣濃度控制在2.1作為反映接受RCA-CRRT患者枸櫞酸蓄積的重要指標值，其敏感度和特異度分別為89%和100%[24]。枸櫞酸蓄積發(fā)生時，患者的血清離子鈣濃度普通會在很短的時間內(nèi)快速下降，進而引發(fā)低血鈣性抽搐、心律失常等嚴重并發(fā)癥。有研究指出，對存在肝功效不全、低血壓和嚴重臟器缺血等枸櫞酸蓄積高危因素的患者，在進行RCA-CRRT中常規(guī)的每隔4～6h監(jiān)測1次離子鈣濃度尚局限性以及時反映體內(nèi)的離子鈣濃度變化狀況，而應將監(jiān)測時間間隔縮短至1～2h[25-26]。2.4對骨代謝的影響骨鈣流失和骨質(zhì)再吸取是接受RCA的維持性血液透析（maintenancehemodialysis，MHD）患者的遠期并發(fā)癥之一。有研究發(fā)現(xiàn)，在長久接受RCA-CRRT患者中，隨著血液透析齡的增加，為維持離子鈣平衡所需的補鈣量逐步減少，提示患者骨鈣持續(xù)向血鈣轉(zhuǎn)化，有引發(fā)骨質(zhì)疏松癥的風險[27]。Wang等[28]也報告了1例長久接受RCA-CRRT患者的狀況。該患者未接受常規(guī)劑量的補鈣，體內(nèi)離子鈣濃度卻仍維持在正常范疇內(nèi)，但最后發(fā)生了雙側股骨骨折。對長久接受RCA的MHD患者，輕微的離子鈣濃度波動亦會明顯影響其血甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）水平。Apsner等[29]在接受RCA的MHD患者中比較了不同補鈣劑量對血PTH水平的影響，成果發(fā)現(xiàn)如將患者體內(nèi)離子鈣濃度的靶目的值從1.1mmol/L提高至1.17mmol/L，則其血PTH水平下降25%；相反，如將患者體內(nèi)離子鈣濃度由1.12mmol/L減少至0.89mmol/L，則其血PTH水平提高121%?，F(xiàn)在，臨床上對使用RCA患者體內(nèi)離子鈣濃度的靶目標值推薦為1.0～1.2mmol/L，但缺少充足的證據(jù)支持。由于低鈣狀態(tài)時機體的代償機制會增進骨鈣向血鈣轉(zhuǎn)化，因此盡管接受RCA的MHD患者的體內(nèi)離子鈣濃度看似維持在正常范疇內(nèi)，但在長久血液透析中機體實際丟失的鈣量不不大于補鈣量，這將使血PTH水平提高而增進骨動員[30]。筆者認為，對接受RCA的MHD患者，不僅需精確計算血液透析中被去除的鈣量，據(jù)此制訂合理的補鈣靶目的值，并且應在必要時使用藥品干預，促使血鈣向骨鈣轉(zhuǎn)化。3RCA時鈣管理技術的發(fā)展及展望RCA的核心是鈣管理，而在實際RCA-CRRT過程中，醫(yī)護人員需重復定時檢測患者體內(nèi)和體外循環(huán)中的離子鈣水平，及時調(diào)節(jié)RCA的處方。這無疑會增加RCACRRT的復雜性和醫(yī)護人員的負擔，成為制約RCA得以大規(guī)模臨床應用的重要因素之一。因此，必須簡化RCA時的鈣管理流程，提高RCA的臨床合用性。3.1典型的試錯法及其改善現(xiàn)在，為簡化RCA時的鈣管理流程，最普遍使用的辦法是典型的試錯法，即通過頻繁監(jiān)測（普通每隔1～2h）患者體內(nèi)和體外循環(huán)中的離子鈣濃度，及時調(diào)節(jié)補鈣速率，使患者體內(nèi)和體外循環(huán)管路中的離子鈣濃度維持在目的范疇內(nèi)。試錯法操作過程復雜，且頻繁取樣也會使患者血液損失較多。有研究發(fā)現(xiàn)，在RCA時的血漿置換中，濾過的血漿中的離子鈣濃度與濾器后血液中的離子鈣濃度存在明顯的有關性，故提出可使用濾過的血漿中的離子鈣濃度來反映體外循環(huán)中的離子鈣濃度，以解決頻繁取樣使患者血液損失較多的問題[31]。3.2經(jīng)驗性補鈣方略在RCA時鈣管理辦法的發(fā)展過程中，國內(nèi)外許多臨床中心基于傳統(tǒng)的試錯法，結合實際臨床經(jīng)驗，提出了許多經(jīng)驗性補鈣方略。例如，Evenepoel等[32]認為，在RCA-CRRT中，使用傳統(tǒng)的含鈣透析液即可滿足鈣平衡規(guī)定，不需額外補鈣；Broman等[33]提出，在持續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過（continuousveno-venoushemodiafiltration，CVVHDF）中，通過在濾器前后輸入不同配比的含鈣、含枸櫞酸置換液以及適宜配比的含鈣、含枸櫞酸透析液，即可達成抗凝和補鈣目的，同時簡化補鈣流程；Gupta等[34]嘗試在CVVHDF中使用含鈣1.25mmol/L的置換液，并在CRRT中將監(jiān)測循環(huán)離子鈣濃度的時間間隔延長至6h，經(jīng)在38例患者治療中驗證，未發(fā)現(xiàn)有明顯的濾器凝血現(xiàn)象，也無患者發(fā)生低鈣血癥。但是，也有研究顯示，直接使用含鈣透析液會明顯提高透析儀和靜脈壺凝血的發(fā)生率，且枸櫞酸用量也較傳統(tǒng)的靜脈端補鈣大，使患者的肝臟代謝負擔增加[35]。3.3補鈣模型法現(xiàn)在，有關RCA時鈣管理的研究重要集中在基于枸櫞酸和離子鈣的藥代動力學和去除模型，量化預測CRRT中各階段需予補鈣的劑量方面。如Brandl等[36]認為，濾器后的總鈣濃度與枸櫞酸輸注速率無關，故在靜脈端補鈣即可維持接受RCA-CRRT患者體內(nèi)的鈣平衡。基于此結論，他們引入去除比（定義為在CVVHDF中，當血流量等于透析液流量時濾器前、后總鈣濃度的比值。去除比是濾器的固有屬性，可通過事先驗證計算而得）的概念并建立了補鈣模型。根據(jù)該模型，在血液透析中通過實時檢測濾器前、后的血流量和透析液流量，就可計算出枸櫞酸的輸注速率和補鈣劑量[37]。上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院腎臟科也通過去除動力學模型和藥代動力學模型構建了二階段補鈣模型：第一階段除需補充在體外血液透析中被去除的鈣量之外，還需額外補充與枸櫞酸結合了的鈣量；第二階段僅需補充在體外血液透析中被去除的鈣量。4結語現(xiàn)距RCA最早用于血液凈化中抗凝已有近60年的時間，但RCA在我國仍未得到臨床廣泛應用，筆者認為重要有以下兩大因素：其一，RCA時的鈣管理需頻繁檢測、調(diào)節(jié)離子鈣濃度，現(xiàn)在臨床上廣泛使用的是試錯法，但無統(tǒng)一原則，實際操作存在難度大、復雜性高和醫(yī)務人員負擔較重等缺點。對此，筆者認為，國內(nèi)學者對RCA時鈣管理的重視程度越來越高，隨著不同模式下離子鈣、枸櫞酸藥代動力學模型的構建，簡化補鈣公式的推導，以及實時檢測技術的引入、應用和不停改善，RCA時鈣管理的難度和復雜性也會逐步下降。其二，使用RCA的血液凈化配套設施尚不完善，國內(nèi)現(xiàn)在仍無商業(yè)化的RCA用枸櫞酸溶液，沒有商業(yè)化的RCA專用置換液和透析液，也沒有專為使用RCA的血液凈化設計的儀器、設備等。值得愉快的是，對RCA-CRRT，已有學者在嘗試使用持續(xù)監(jiān)測和半自動設備平衡枸櫞酸和離子鈣濃度[38]，亦有通過即時配備系統(tǒng)實時調(diào)節(jié)置換液中離子鈣濃度的研究報告[39]。相信在政府、醫(yī)院以及儀器、設備等生產(chǎn)公司的共同努力下，RCA將能得到更廣泛的臨床應用，使更多的危重癥患者從中受益。參考文獻[1]MehtaRL，McDonaldBR，AguilarMM，etal.Regionalcitrateanticoagulationforcontinuousarteriovenoushemodialysisincriticallyillpatients[J].KidneyInt，1990，38（5）：976-981.[2]HymanA，MendelssohnDC.CurrentCanadianapproachestodialysisforacuterenalfailureintheICU[J].AmJNephrol，，22（1）：29-34.[3]Kozik-JarominJ，NierV，HeemannU，etal.Citratepharmacokineticsandcalciumlevelsduringhigh-fluxdialysiswithregionalcitrateanticoagulation[J].NephrolDialTransplant，，24（7）：2244-2251.[4]Oudemans-vanStraatenHM，WesterJPJ，dePontACJM，etal.Anticoagulationstrategiesincontinuousrenalreplacementtherapy：canthechoicebeevidencebased？[J].IntensiveCareMed，，32（2）：188-202.[5]BihoracA，RossEA.Continuousvenovenoushemofiltrationwithcitrate-basedreplacementfluid：efficacy，safety，andimpactonnutrition[J].AmJKidneyDis，，46（5）：908-918.[6]EgiM，NakaT，BellomoR，etal.Acomparisonoftwocitrateanticoagulationregimensforcontinuousveno-venoushemofiltration[J].IntJArtifOrgans，，28（12）：1211-1218.[7]TolwaniAJ，PrendergastMB，SpeerRR，etal.Apracticalcitrateanticoagulationcontinuousvenovenoushemodiafiltrationprotocolformetaboliccontrolandhighsoluteclearance[J].ClinJAmSocNephrol，，1（1）：79-87.[8]BosJC，GrootemanMP，vanHouteAJ，etal.Lowpolymorphonuclearcelldegranulationduringcitrateanticoagulation：acomparisonbetweencitrateandheparindialysis[J].NephrolDialTransplant，1997，12（7）：1387-1393.[9]HofbauerR，MoserD，F(xiàn)rassM，etal.Effectofanticoagulationonbloodmembraneinteractionsduringhemodialysis[J].KidneyInt，1999，56（4）：1578-1583.[10]KhwajaA.KDIGOclinicalpracticeguidelinesforacutekidneyinjury[J].NephronClinPract，，120（4）：c179-c184.[11]PalevskyPM，LiuKD，BrophyPD，etal.KDOQIUScommentaryontheKDIGOclinicalpracticeguidelineforacutekidneyinjury[J].AmJKidneyDis，，61（5）：649-672.[12]UchinoS，BellomoR，MorimatsuH，etal.Continuousrenalreplacementtherapy：aworldwidepracticesurvey.Thebeginningandendingsupportivetherapyforthekidney（B.E.S.T.kidney）investigators[J].IntensiveCareMed，，33（9）：1563-1570.[13]AbramsonS，NilesJL.Anticoagulationincontinuousrenalreplacementtherapy[J].CurrOpinNephrolHypertens，1999，8（6）：701-707.[14]TolwaniA，WilleKM.Advancesincontinuousrenalreplacementtherapy：citrateanticoagulationupdate[J].BloodPurif，，34（2）：88-93.[15]ZhangZ，HongyingN.Efficacyandsafetyofregionalcitrateanticoagulationincriticallyillpatientsundergoingcontinuousrenalreplacementtherapy[J].IntensiveCareMed，，38（1）：20-28.[16]MorabitoS，PistolesiV，TritapepeL，etal.Regionalcitrateanticoagulationincardiacsurgerypatientsathighriskofbleeding：acontinuousveno-venoushemofiltrationprotocolwithalowconcentrationcitratesolution[J/OL].CritCare，，16（3）：R111[-02-07].doi：10.1186/cc11403.[17]DavenportA，TolwaniA.Citrateanticoagulationforcontinuousrenalreplacementtherapy（CRRT）inpatientswithacutekidneyinjuryadmittedtotheintensivecareunit[J].NDTPlus，，2（6）：439-447.[18]LiuDL，HuangLF，MaWL，etal.Determinantsofcalciuminfusionrateduringcontinuousveno-venoushemofiltrationwithregionalcitrateanticoagulationincriticallyillpatientswithacutekidneyinjury[J].ChinMedJ（Engl），，129（14）：1682-1687.[19]MorganDJ，HoKM.Profoundhypocalcaemiainapatientbeinganticoagulatedwithcitrateforcontinuousrenalreplacementtherapy[J].Anaesthesia，，64（12）：1363-1366.[20]VanholderR，SeverMS，ErekE，etal.Rhabdomyolysis[J].JAmSocNephrol，，11（8）：1553-1561.[21]Meier-KriescheHU，GitomerJ，F(xiàn)inkelK，etal.Increasedtotaltoionizedcalciumratioduringcontinuousvenovenoushemodialysiswithregionalcitrateanticoagulation[J].CritCareMed，，29（4）：748-752.[22]KutsogiannisDJ，GibneyRT，StolleryD，etal.Regionalcitrateversussystemicheparinanticoagulationforcontinuousrenalreplacementincriticallyillpatients[J].KidneyInt，，67（6）：2361-2367.[23]LinkA，KlingeleM，SpeerT，etal.Total-to-ionizedcalciumratiopredictsmortalityincontinuousrenalreplacementtherapywithcitrateanticoagulationincriticallyillpati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