hk液在心臟停搏中的作用原理及應(yīng)用

hk液在心臟停搏中的作用原理及應(yīng)用

目前，st.西寧及其改進(jìn)的和含血回血停止劑被廣泛應(yīng)用于中國的止血液采集技術(shù)中。作為一種先進(jìn)的姜去極化劑，htk溶液在細(xì)胞內(nèi)因其良好的心肌保護(hù)效果而獲得了世界醫(yī)學(xué)臨床的一致認(rèn)可。近年來,國內(nèi)的一些研究顯示HTK液可減輕心肌缺血再灌注損傷,有利于心臟復(fù)跳后早期心功能的恢復(fù),與臨床常用的高鉀停搏液相比具有較好的心肌保護(hù)作用?，F(xiàn)對HTK液的成分、作用原理及發(fā)展前景做一簡單綜述。1中性酸、甘露醇等為化合物類型,其構(gòu)成即組氨酸-色氨酸-酮戊二酸溶液,是以細(xì)胞內(nèi)液成分為主的基礎(chǔ)上,增加了組氨酸、α-酮戊二酸、色氨酸和甘露醇等,其構(gòu)成為:Na+15mmol/L、K+10mmol/L、Ca2+0mmol/L、Mg2+4mmol/L、甘露醇30mmol/L、鹽酸組氨酸18mmol/L、α-2酮戊二酸1mmol/L、組氨酸2mmol/L、色氨酸180mmol/L。pH7.3,滲透壓310mOsmol/L。1.1細(xì)胞外k+濃度對心肌停跳的影響K+是細(xì)胞內(nèi)的主要陽離子,其濃度為150～160mmol/L,血清鉀濃度僅為3.5～5.0mmol/L。機(jī)體主要依靠細(xì)胞膜上的Na+-K+ATP酶來維持細(xì)胞內(nèi)外的K+、Na+濃度差。體內(nèi)的酸堿平衡狀態(tài)對K+的代謝有很大的影響。心肌細(xì)胞對K+有較高通透性,心肌細(xì)胞的靜息膜電位取決于跨膜K+的濃度梯度。目前使用的高鉀停跳液的原理便是使細(xì)胞外的K+濃度升高后,跨膜K+梯度下降,Na+流入細(xì)胞內(nèi)的速度減慢,結(jié)果使動作電位的上升速度、幅度及傳導(dǎo)速度均減小。當(dāng)膜電位降至-50mV時則Na+通道停止工作,Na+被阻于細(xì)胞外,不能產(chǎn)生及傳播動作電位并維持膜電位在此水平使心臟舒張期停跳。對于高鉀去極化停跳液來說,在使心臟良好停跳的同時,K+濃度過高也導(dǎo)致一系列負(fù)面影響。1965年Issellhard等證實細(xì)胞外K+濃度增至50mmol/L時高能磷酸鹽的消耗隨K+濃度的增高而增多,同時發(fā)現(xiàn)心室壁張力增高及細(xì)胞內(nèi)Ca2+積聚現(xiàn)象。其機(jī)制是細(xì)胞外K+濃度增高后促使膜電位繼續(xù)下降,到一定程度時引起受膜電位所控制的Ca2+通道的開放。Pedro實驗證實高鉀再灌注可引起鈣反常,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載。Jellinek報道用高鉀液體保存心肌引起心肌及冠狀動脈內(nèi)皮損傷。Bretsheneider等研究證明了離子濃度在8～12mmol/L就足夠使心肌停跳,同時維持K++Cl-=500最為合適。所以HTK液采取了K+10mmol/L,Cl-10mmol/L的濃度搭配,在保證心肌良好停跳的前提下,最大可能的減少細(xì)胞損傷。1.2降低細(xì)胞內(nèi)、外na+濃度HTK中的Na+濃度為15mmol/L,與細(xì)胞內(nèi)濃度相似。Na+在心肌動作電位形成中起主要作用,快速反應(yīng)電位引起心肌快速去極化。低鈉可以減少細(xì)胞內(nèi)、外Na+的濃度差,既可減少因高鉀引起的H+-Na+交換增強(qiáng),又可減輕因Na+的電化學(xué)梯度導(dǎo)致的Na+內(nèi)流增加,使動作電位不能生成,從而使心肌在較低鉀濃度的情況也能保持舒張期停跳。這兩種機(jī)制均可減少細(xì)胞內(nèi)Na+濃度,因此HTK低Na+可以抑制Na+/Ca2+交換,從而減輕在缺血再灌注時細(xì)胞內(nèi)鈣超載。此外,較少的Na+內(nèi)流也減輕了缺血期間細(xì)胞水腫。1.3細(xì)胞內(nèi)部鈣在心肌保護(hù)期間,能量被用于維持細(xì)胞自身平衡,隨著能量貯存被消耗,心肌細(xì)胞不能控制其內(nèi)部平衡,鈣泵衰竭,肌漿網(wǎng)及線粒體不能維持鈣隔離的作用,細(xì)胞外的鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣積聚。細(xì)胞內(nèi)高鈣對細(xì)胞不利:①激活鈣依賴性磷脂酶等,從而引起細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜的損傷;②線粒體ATP的合成障礙,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)能量下降;③促使再灌時氧自由基的大量產(chǎn)生;④鈣還可以與原肌球蛋白結(jié)合,產(chǎn)生不可逆的進(jìn)行性的肌肉攣縮,甚至造成心肌纖維斷裂;⑤鈣激活組織內(nèi)含有的黃嘌呤脫氫酶變?yōu)辄S嘌呤氧化酶,后者使次黃嘌呤與再灌注的氧作用產(chǎn)生氧自由基,造成細(xì)胞的損害。HTK液中無鈣,這有利于減少細(xì)胞外鈣的內(nèi)流,減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載以及因鈣離子濃度過高而導(dǎo)致的心肌損傷。1.4mg2+與ca2+Mg2+是細(xì)胞內(nèi)的重要陽離子,主要存在于線粒體及肌原纖維中。它是組成高能磷酸鍵的重要成分及細(xì)胞酶系統(tǒng)的一個輔助因子,又是各種ATP酶的激活劑。Mg2+可以維持細(xì)胞膜的完整性。在細(xì)胞膜上Mg2+與Ca2+具有共同的通道,故可與Ca2+相競爭而防止Ca2+的內(nèi)流,減少心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+負(fù)載。國內(nèi)學(xué)者證明Mg2+在獨立條件下有舒張冠狀動脈的作用,在高鉀停搏液中能降低冠狀動脈對高鉀收縮血管效應(yīng)的敏感性?？赡芘cMg2+能影響血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子的跨膜流動,從而干擾了細(xì)胞內(nèi)鈣的作用效果等因素有關(guān)。故在心肌保護(hù)液中加入適量的Mg2+可以減少心臟在缺血再灌注后心肌的損傷。其濃度以1～6mmol/L為宜。1.5細(xì)胞不經(jīng)特殊的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)HTK首次公開配方中即有甘露醇。其優(yōu)點包括:①其代謝是惰性的,不會增加“底物壓力”和能量轉(zhuǎn)換;②進(jìn)入細(xì)胞不經(jīng)特殊的轉(zhuǎn)運系統(tǒng);③作為氧自由基清除劑,在再灌注開始能發(fā)揮一定的心肌保護(hù)作用,其適宜濃度為23～30mmol/L。1.6兩組緩沖能力的比較糖酵解是在無氧情況下心肌唯一的能量來源。但這個過程是pH依賴性的,pH下降及其他代謝產(chǎn)物積聚抑制了PFK及磷酸2,3-二甘油醛脫氫酶,結(jié)果抑制了葡萄糖的酵解過程。在缺血心肌中最初引起的葡萄糖分解活性的增強(qiáng)很快被抑制,高能磷酸鹽貯備很快下降。而停跳液中有緩沖劑,可以抑制H+的堆積,解除對糖酵解的抑制,從而保持較大的ATP生成速率。Wilson認(rèn)為HTK良好的心肌保護(hù)功能歸功于組氨酸巨大的緩沖能力:其減少了H+的堆積,解除了糖酵解的抑制,使ATP及乳酸有較大的生成率。另外,ATP、ADP、AMP是有極性的分子,正常情況下不易從細(xì)胞中丟失,但在酸性環(huán)境下它們的極性喪失,易從細(xì)胞膜中穿出,再灌注時被沖走,導(dǎo)致ATP合成前體的丟失。而具有強(qiáng)大緩沖能力的組氨酸緩沖對可以保持組織pH接近正常水平,防止高能量的核苷丟失,為ATP合成提供前體,保證心肌ATP的水平,提高了再灌注后心肌收縮功能的恢復(fù),減少了再灌注導(dǎo)致的心肌壞死。另外,組氨酸還是一個有效的非滲透性因子,可防止保存期間細(xì)胞的水腫。1.7糖酸類物質(zhì)以及類化合物的合成α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物,它可以通過三羧酸循環(huán),呼吸鏈及氧化磷酸化產(chǎn)生ATP。色氨酸為尼可酰胺核苷酸輔酶(NAD,NADP)的前體,三羧酸循環(huán)脫下的氫通過NAD/NADP經(jīng)呼吸鏈及氧化磷酸化產(chǎn)生ATP,因此α-酮戊二酸及色氨酸有助于在缺血再灌注期間ATP的合成。Hachida認(rèn)為α-酮戊二酸及色氨酸能促進(jìn)心肌在缺血再灌注期間ATP的產(chǎn)生,保護(hù)心肌細(xì)胞的完整性,減輕了細(xì)胞的水腫,提高了心肌的順應(yīng)性及收縮功能。2停采血液中添加糖代謝劑的研究HTK液是效果得到肯定并已廣泛應(yīng)用的心肌保護(hù)液。近年來,國內(nèi)外的研究證明在停搏液中添加成分對心肌具有額外保護(hù)的作用。下面簡單介紹幾種效果顯著的成分添加。2.1保護(hù)成熟的心肌2.1.1褪黑素自由基清除能力的比較心肌停搏液中加入依達(dá)拉奉可明顯提高心肌細(xì)胞SOD活性,減少MDA產(chǎn)生,提高氧自由基清除能力,而達(dá)到心肌保護(hù)目的。褪黑素是最近發(fā)現(xiàn)的一種強(qiáng)自由基清除劑,它能有效清除各類氧自由基,尤其是羥自由基,其清除羥自由基作用比常規(guī)羥自由基清除劑benzoate強(qiáng)500倍。目前發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)存在褪黑素受體,表現(xiàn)為高親合力,具有飽和性、可逆性、穩(wěn)定性等特點。2.1.2降低體外循環(huán)心臟術(shù)后il-6水平ACEI不僅通過降低血管緊張素Ⅱ的血漿濃度和利尿作用來降低血壓,降低心肌梗死和心血管病死亡危險,而且有直接的抗感染作用,可以使體外循環(huán)心臟術(shù)后的IL-6水平降低,IL-6降低提示著全身炎性反應(yīng)的減輕。2.1.3提高心肌細(xì)胞水解能力心肌肽素可降低心肌細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng),提高心肌細(xì)胞清除氧自由基的能力,提高心肌細(xì)胞線粒體脫氫酶活性,保護(hù)細(xì)胞膜完整性,對抗缺血再灌注損傷。停跳液中加入心肌肽素可減少心肌酶釋放,改善心肌細(xì)胞缺氧變性的組織形態(tài)學(xué)和超微結(jié)構(gòu)損傷的變化。2.1.4中性現(xiàn)實蛋白烏斯他丁-蛋白酶抑制劑能有效抑制中性粒細(xì)胞激活的產(chǎn)物-中性粒細(xì)胞蛋白酶,并間接抑制補體C3a和炎性因子IL-8的產(chǎn)生。由于大量的中性粒細(xì)胞蛋白酶會降低體外循環(huán)后肺臟氣體交換的功能,故烏斯他丁有降低再灌注后肺損傷的作用2.2動力學(xué)意義未成熟心肌與成熟心肌在結(jié)構(gòu)、功能、能量代謝及對缺血、缺氧的耐受性方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義。隨著心臟手術(shù)低齡化,未成熟心肌保護(hù)措施和停搏液的研究日益受到重視。目前國內(nèi)外對于新的適合未成熟心肌的停搏液的研究均未取得突破性進(jìn)展,故通過添加成分來提高現(xiàn)有停搏液對未成熟心肌的保護(hù)作用仍不失為一個較好的手段。2.2.1ca2+內(nèi)流的儲備含PCOs的心肌停搏液的心肌保護(hù)更接近生理性。PCOs使心肌發(fā)生快速超極化停搏,保持心肌能量儲備,減少Ca2+內(nèi)流,減輕再灌注時Ca2+超載損傷。同時,PCOs增加缺血再灌注后的冠脈流量,其機(jī)制可能是PCOs使冠狀血管平滑肌超極化,血管平滑肌松弛,改善缺血后冠脈內(nèi)皮功能。此外,PCOs加強(qiáng)復(fù)灌后細(xì)胞膜穩(wěn)定性,減少心肌內(nèi)酶漏出,保證了缺血后心肌代謝盡早恢復(fù)。2.2.2減少氧自由基的生成NO是強(qiáng)血管擴(kuò)張劑,可擴(kuò)張冠脈血管,降低血管阻力,增加血流量,改善微循環(huán),減少氧自由基的生成。L-精氨酸是合成NO的底物,停搏液中加入L-精氨酸能增加NO的釋放,提高缺血后心肌順應(yīng)性,降低冠脈血管阻力。其作用機(jī)制可能是與保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制中性粒細(xì)胞在微小血管的聚集,減輕了氧自由基的損傷作用有關(guān)。2.2.3血再灌注