抗磷脂綜合征

抗磷脂綜合征介紹抗磷脂綜合征抗磷脂綜合征(APS)為一種以重復(fù)動(dòng)脈或者靜脈血栓,流產(chǎn)，同時(shí)伴有抗心磷脂或者狼瘡抗凝物實(shí)驗(yàn)持續(xù)陽性的疾患。該疾患可繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或者其它本身免疫病，但也可單獨(dú)出現(xiàn)（原發(fā)抗磷脂綜合征）。無論原發(fā)或者繼發(fā)的APS，其臨床體現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查的特性并無差別。即使該疾患在成人多見，但小朋友也有發(fā)生。女性發(fā)病率明顯多于男性。APS的家族傾向并不明顯,但患者親屬的抗心磷脂或者狼瘡抗凝物檢查?？申栃?。病因機(jī)制APL抗體產(chǎn)生的因素以及抗體的形成機(jī)制仍在探討中。有實(shí)驗(yàn)顯示，用病毒多肽、細(xì)菌多肽、異種β-GP1免疫動(dòng)物能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生APL抗體、狼瘡抗凝物(1u-pusanticoagulant，LAC)并誘發(fā)出抗磷脂綜合征的一系列臨床體現(xiàn)。這種誘導(dǎo)出的APL抗體的特性類似自然形成的抗體。盡管研究提示APL抗體的產(chǎn)生可能與感染有關(guān)的，但缺少直接的證據(jù)。APS有家族性，但至今未發(fā)現(xiàn)與其有關(guān)的HLA位點(diǎn)。60％～80％paps發(fā)生在女性，但未證明其與性激素有關(guān)的報(bào)道?？傊?，APS的病因仍然不清。APL抗體能引發(fā)機(jī)體損傷，但是這些抗體在體內(nèi)造成機(jī)體損傷確實(shí)切機(jī)制現(xiàn)在仍不清晰，可能與下列方面有關(guān)：1．免疫反映機(jī)制由于APL抗體與血栓形成、血小板減少及Coombs陽性溶血含有有關(guān)性，提示這些免疫球蛋白能與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板及紅細(xì)胞結(jié)合。有學(xué)者提出抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody，ACA)能與紅細(xì)胞膜上的Rh抗原結(jié)合。2．前列腺環(huán)素減少引發(fā)血栓形成研究發(fā)現(xiàn)，LAC可克制前列環(huán)素釋放，而前列環(huán)素的減少可增加血小板的粘附作用，使血液處在高凝狀態(tài)，因此，APL抗體陽性患者易并發(fā)血栓形成；但并不是全部有血栓史的患者都有前列環(huán)素水平的變化，相反亦然。3．內(nèi)皮細(xì)胞在致病中的作用APL抗體能影響內(nèi)皮細(xì)胞功效，從而影響血栓形成的調(diào)節(jié)蛋白-蛋白C-蛋白S抗凝通路。4．血小板在致病中的作用血小板在致病中也有一定作用，APL抗體可與血小板上的特定蛋白質(zhì)結(jié)合，能夠使血小板聚集功效異?；蛟隗w內(nèi)活化障礙，并引發(fā)血栓。5．補(bǔ)體在致病中的作用某些研究發(fā)現(xiàn)有抗磷脂抗體的患者體內(nèi)C4水平減少。尚有研究發(fā)現(xiàn)抗心磷脂抗體與Ⅰ型補(bǔ)體受體(CR1)數(shù)目減少有關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)抗心磷脂抗體與紅細(xì)胞上結(jié)合的c4d和C3D數(shù)目增多有關(guān)。6．凝血系統(tǒng)異常在致病中的作用血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管性假血友病因子(vWF)抗原在凝血過程中起一定作用，能增進(jìn)血栓形成。有研究發(fā)現(xiàn)，在APL抗體陽性患者血清中vWF水平增高，血清補(bǔ)體C1q結(jié)合活性也增高。因此，APL抗體、C1q結(jié)合水平及vWF的互相作用是血栓形成的一種因素。APL抗體作用于凝血克制物是另一種可能的發(fā)病機(jī)制。7．β2糖蛋白1(β2GP1)在致病中的作用β2GP1是一種糖化程度很高的糖蛋白，是補(bǔ)體調(diào)控蛋白家族的一員，能與帶陰離子的磷脂、肝素、DNA、血小板和線粒體結(jié)合。它在體外可克制接觸性凝血因子的活化，可與組織損傷或感染后進(jìn)人血流的帶負(fù)電荷的大分子結(jié)合，因此減少了凝血過程不必要的活化。β2GP1還可克制前凝血酶原激酶活性。在DIC時(shí)，由于凝血過程消耗，β2GP1水平減少。β2GP1也能克制血小板聚集。β2GP1是APL結(jié)合蛋白，β2GP1與磷脂的結(jié)合位點(diǎn)是APL抗體的作用位點(diǎn)。在某些因素的作用下，磷脂成分移至血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞膜外層，循環(huán)中的β2GP1與這些磷脂成分結(jié)合，APL抗體與β2GP1結(jié)合，并產(chǎn)生粘附分子，促使產(chǎn)生血栓。APL抗體能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，β2GP1能夠增進(jìn)凋亡。由梅毒螺旋體，HIV等感染誘導(dǎo)的非β2GP1依賴的APL，與血栓形成和流產(chǎn)無關(guān)。總而言之，盡管APL抗體確實(shí)切致病機(jī)制不清，但多數(shù)學(xué)者傾向于認(rèn)為APL抗體在β2GP1的介導(dǎo)下與內(nèi)皮細(xì)胞和(或)血小板細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合，破壞細(xì)胞的基本功效，如前列環(huán)素釋放、纖溶或內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白C、蛋白S通路或血小板聚集、活化等。臨床體現(xiàn)抗磷脂抗體APS重要的臨床體現(xiàn)是動(dòng)脈、靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)和血小板減少等癥狀。APS患者可出現(xiàn)某種體現(xiàn)，但并不一定出現(xiàn)APS的全部體現(xiàn)，如部分重復(fù)流產(chǎn)的婦女，臨床上可無動(dòng)、靜脈血栓形成。1.血栓形成APS血管性血栓形成的臨床體現(xiàn)，取決于受累血管的種類、部位和大小，能夠體現(xiàn)為單一血管或多個(gè)血管受累APS血管性血栓形成有下列特點(diǎn)：①全部大、中、小及微動(dòng)、靜脈均可出現(xiàn)血栓；②血栓可單一部位發(fā)生，也可多處同時(shí)發(fā)生；③重復(fù)血栓形成是APS的特性，血栓形成常呈間歇發(fā)作(sporadic)，難以預(yù)測；④在絕大多數(shù)APS患者中，僅有部分動(dòng)脈血栓或者靜脈血栓，提示影響動(dòng)脈和靜脈血栓形成的因素可能不同；事實(shí)上，在大多數(shù)狀況下，靜脈血栓復(fù)發(fā)時(shí)仍為靜脈血栓，而動(dòng)脈血栓復(fù)發(fā)時(shí)仍是動(dòng)脈血栓，且常發(fā)生在同一部位；⑤需要指出的是，組織病理研究顯示血管病變是血栓，而沒有炎癥現(xiàn)象，與血管炎明顯不同。這一點(diǎn)對(duì)理解其發(fā)病機(jī)制和治療都很重要；⑥部分病例受累血管可有內(nèi)膜明顯增生和管腔嚴(yán)重狹窄，稱之為“APS血管病(APSvaseulopa-thy)”。腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是動(dòng)脈血栓的最常見體現(xiàn)。APS的靜脈血栓形成以深靜脈血栓形成為主，特別是下肢深靜脈血栓和肺栓塞最常見。某些患者同時(shí)或短期內(nèi)(數(shù)日至數(shù)周)進(jìn)行性出現(xiàn)多部位(3個(gè)或3個(gè)以上)血栓形成，常受累及腦、腎、肝或心等重要器官，出現(xiàn)多器官功效衰竭而死亡，稱之為災(zāi)難性血管閉塞，即惡性APS(catastrophican-tiphospholipidsyndrome，CAPS)。2．自發(fā)性流產(chǎn)或死胎習(xí)慣性流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)是APS的重要特性之一。可發(fā)生于妊娠的任何階段，以妊娠第4～9個(gè)月最多。高滴度IgG型(特別是IgG2亞型)APL抗體對(duì)妊娠的危險(xiǎn)性極大。有報(bào)道高滴度IgG型APL抗體的SLE患者流產(chǎn)率達(dá)81％。在自發(fā)性流產(chǎn)患者中，APL抗體陽性率為10％～30％。胎死宮內(nèi)或流產(chǎn)的危險(xiǎn)性隨著APL抗體滴度的增加而增加。死胎或流產(chǎn)的重要因素為胎盤滋養(yǎng)層變薄，絨毛血管明顯減少，胎盤血管血栓形成和胎盤梗死，造成胎盤功效不全，胎兒生長發(fā)育緩慢。[1]3.血細(xì)胞減少APS血液學(xué)體現(xiàn)涉及血小板減少、Coombs實(shí)驗(yàn)陽性、溶血性貧血、Fisher-Evans綜合征和中性粒細(xì)胞減少。診療鑒別1.診療PAPS的診療重要依靠臨床體現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，還必須排除其它本身免疫病和感染、腫瘤等疾病引發(fā)的血栓?，F(xiàn)在最慣用的PAPS分類原則是1998年10月第8屆APL國際研討會(huì)上日本Sapporo提出的APS初步分類原則普通認(rèn)為抗β2GP1抗體比抗心磷脂抗體特異性高，故有中、高滴度抗β2GP1抗體陽性的患者應(yīng)高度警惕PAPS。單從臨床體現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查很難確診PAPS。一種有中高滴度ACA或LAC陽性的患者，并有下列狀況應(yīng)考慮PAPS可能；①無法解釋的動(dòng)脈或靜脈血栓；②發(fā)生在不常見部位的血栓(如腎或腎上腺)；③年輕人發(fā)生的血栓；④重復(fù)發(fā)生的血栓；⑤重復(fù)發(fā)作的血小板減少；⑤發(fā)生在妊娠中晚期的流產(chǎn)。2．鑒別診療靜脈血栓需與蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺點(diǎn)癥、血栓性血小板減少性紫癜、纖溶異常、腎病綜合征、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、白塞病及與口服避孕藥有關(guān)的血栓等疾病相鑒別。動(dòng)脈血栓需與高脂血癥、糖尿病血管病變、血栓閉塞性脈管炎、血管炎、高血壓等疾病相鑒別。需要注意的是APL抗體的出現(xiàn)并不一定是APS。約12％的正常老年人中能夠出現(xiàn)IgC或IgM類ACA陽性。梅毒、艾滋病、Lyme病、傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)核等疾病分別有93％、93％、39％、20％、20％的抗磷脂抗體陽性率。某些藥品如酚噻嗪、普魯卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯達(dá)嗪、苯妥英鈉、奎寧、普耐洛爾和口服避孕藥也能夠誘導(dǎo)出APL抗體。另外，有某些惡性腫瘤如黑色素瘤、腎母細(xì)胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出現(xiàn)ACA或抗β2GP1抗體陽性。檢查診療抗磷脂綜合征(APS)不是一種特定的疾病，只是一種臨床的綜合體現(xiàn)?，F(xiàn)在還無一種臨床體現(xiàn)的明確范疇，所涉及的病種也有擴(kuò)大趨勢，特別是實(shí)驗(yàn)辦法、條件和擬定正常值原則的差別，使得現(xiàn)在尚無一種非常嚴(yán)密的診療原則?，F(xiàn)在．對(duì)APS的診療重要依賴于臨床體現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，特別對(duì)抗磷脂抗體(抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物質(zhì)、β2糖蛋白1抗體等)的檢出和梅毒血清學(xué)假陽性實(shí)驗(yàn)等對(duì)疾病的診療、分型、治療和預(yù)后判斷都有重要的作用。檢查項(xiàng)目1．抗心磷脂抗體抗心磷脂抗體(ACA)與抗磷脂綜合征的關(guān)系較親密，ACA檢測是理解疾病進(jìn)展及與否伴發(fā)APS的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，且高水平的IgG型ACA對(duì)原發(fā)性抗磷脂綜合征(APS)的診療最為特異。另外，ACA陽性或持續(xù)升高與患者的動(dòng)靜脈血栓形成、血小板減少、重復(fù)白發(fā)性流產(chǎn)及神經(jīng)系統(tǒng)損傷為特性的多系統(tǒng)受累的APS親密有關(guān)。ACA的水平越高，越易發(fā)生并發(fā)癥，并且ACA的類型、水平、親和力、結(jié)合的特異性及環(huán)境遺傳因素等因素可能與并發(fā)癥與否容易發(fā)生有關(guān)。2．狼瘡抗凝物質(zhì)抗磷脂綜合征患者可檢出狼瘡抗凝物質(zhì)(LAC)存在，2次或2次以上(間隔最少6周)LAC陽性，可作為APS診療原則之一。3．抗β2糖蛋白1抗體抗磷脂綜合征患者常檢出抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗體，高滴度的抗β2GP1抗體與APS動(dòng)靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)存在親密關(guān)系。研究表明，在122例習(xí)慣性流產(chǎn)患者中，抗β2GP1IgA、IgG、IgM抗體的陽性率為13．1％、9.0％和15.6％。另外，β2GP1不僅是檢測SLE和APS磷脂抗體必需的輔助因子，其本身原來就是這些疾病中的本身靶抗原，SLE和APS患者抗β2GP1抗體的檢測，比傳統(tǒng)的磷脂抗體有更加好的診療價(jià)值。4．梅毒血清假陽性實(shí)驗(yàn)APL抗體與梅毒血清反映生物學(xué)假陽性的有關(guān)性很強(qiáng)，這也是由于磷脂抗原與梅毒血清抗原都有磷脂成分之故，即使梅毒患者的血清抗體也含有抗心磷脂抗體的特性，但對(duì)其它的磷脂抗原反映和親和性卻很低。梅毒血清假陽性反映在SLE中的陽性率明顯低于APL抗體，并且與APS的有關(guān)性也不如APL抗體明顯。5．生理性抗凝物質(zhì)在凝血的一系列級(jí)連式反映中，內(nèi)皮細(xì)胞蛋白涉及抗凝血酶(ATⅢ)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)等生理性抗凝物質(zhì)與凝血系統(tǒng)相平衡得以維持正常的凝血功效。抗磷脂綜合征患者的APL抗體可與內(nèi)皮細(xì)胞或血小板結(jié)合，或與前兩者細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合，破壞細(xì)胞的基本功效，影響并變化ATⅢ功效和數(shù)量，出現(xiàn)ATⅢ抗原水平增多，但ATⅢ活性很低。有關(guān)項(xiàng)目1.血常規(guī)30％～40％抗磷脂綜合征患者有中度貧血與白細(xì)胞減少，以淋巴細(xì)胞系為主，約40％～50％抗磷脂綜合征患者血小板減少，但極少有出血癥狀，出血往往由于伴血小板功效減低，低凝血酶原血癥引發(fā)。IgA型抗心磷脂抗體與血小板減少關(guān)系較親密。2．紅細(xì)胞沉降率抗磷脂綜合征患者紅細(xì)胞沉降率(ESR)常增快。ESR是非特異性檢查指標(biāo)，APS患者ESR增快可能與貧血等因素有關(guān)。3.補(bǔ)體某些存在APL抗體的抗磷脂綜合征患者體內(nèi)補(bǔ)體C4水平可減少，還發(fā)現(xiàn)ACL陽性與Ⅰ型補(bǔ)體受體(CR1)數(shù)目減少有關(guān)。有關(guān)血清中C4水平減少的因素，各家報(bào)道不一，AIarcon-Segovia認(rèn)為產(chǎn)生APL抗體的患者同時(shí)伴有C4無效等位基因增多，也有人認(rèn)為是由于補(bǔ)體轉(zhuǎn)化增快所致或由于合成障礙所致。4．凝血功效檢測抗磷脂綜合征患者體內(nèi)若存在狼瘡抗凝物質(zhì)，它同凝血酶原復(fù)合物中的磷脂成分結(jié)合而克制血凝。因此，其在體外能干擾并延長多個(gè)磷脂依賴的凝血實(shí)驗(yàn)，反映內(nèi)源凝血系統(tǒng)涉及全血凝固時(shí)間、活化凝血時(shí)間、復(fù)鈣時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、簡易凝血活酶形成實(shí)驗(yàn)等和外源凝血系統(tǒng)涉及凝血酶原時(shí)間、肝促凝血酶原酶實(shí)驗(yàn)、蝰蛇蛇毒時(shí)間等實(shí)驗(yàn)常延長。5.血管性假血友病因子(vWF)有研究發(fā)現(xiàn)，在APL抗體陽性患者中，血管內(nèi)皮細(xì)胞中Ig沉積，能促使一種分子量為70KD的內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白的產(chǎn)生和促使vWF的釋放，使血清中vWF水平增高，在凝血過程中起一定作用，能增進(jìn)血栓形成，vWF是該病易發(fā)生血栓形成的因素之一。vWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的測定指標(biāo)之一，但巨核細(xì)胞也可合成vWF(血中20％的vWF來源于血小板)，故其特異性不高。6．抗紅細(xì)胞膜抗體在抗磷脂綜合征中，APL抗體與紅細(xì)胞結(jié)合，在補(bǔ)體參加下，可致紅細(xì)胞膜破裂發(fā)生溶血性貧血。Hammond等人發(fā)現(xiàn)，IgM型ACA與紅細(xì)胞上C3d和C4d數(shù)日多少有關(guān)，提示IgM型ACA可與紅細(xì)胞結(jié)合，固定補(bǔ)體，從而引發(fā)溶血性貧血。另外，有證據(jù)表明，IgM型ACA而不是IgG型ACA與Coombs實(shí)驗(yàn)陽性溶血性貧血有關(guān)。檢查原則APL持續(xù)陽性的治療建議臨床體現(xiàn)建議無癥狀不治療或阿司匹林（81mg/d）靜脈血栓形成華法林INR2.5不擬定動(dòng)脈血栓形成華法林INR2.5不擬定重復(fù)血栓形成華法林INR3～4+小劑量阿司匹林妊娠初次妊娠不治療或阿司匹林（81mg/d）1次流產(chǎn)（不治療或阿司匹林（81mg/d）≥1次胎兒丟失或≥3次流產(chǎn)，無血栓形成妊娠全程防止性肝素+小劑量阿司匹林，至產(chǎn)后6～12周血栓，不管有無妊娠史妊娠全程防止性肝素或小劑量阿司匹林，產(chǎn)后華法林瓣膜贅生物或者畸形無有效治療。如有栓子或心內(nèi)血栓證據(jù)則全身抗凝血小板減少（>50000/mm）不治療血小板減少（潑尼松，靜