07第十四章-黏膜遞藥系統(tǒng)1-2-節(jié)

第十四章黏膜遞藥系統(tǒng)對于發(fā)揮全身作用而言，口服是最適宜的給藥途徑，但很多藥物口服給藥時會在胃腸道中降解或有嚴重的肝臟首過效應。利用人體腔道的可吸收黏膜遞藥，如肺粘膜、直腸黏膜、眼黏膜、口腔黏膜、鼻黏膜、陰道黏膜，可有效避免藥物的首關效應，實現(xiàn)藥物的局部定位給藥或發(fā)揮全身治療作用，在減少藥物劑量、降低藥物副作用的同時可顯著提高藥物的治療效果。第一節(jié)肺粘膜遞藥肺部吸入制劑系指原料藥物溶解或分散于合適的介質中，以蒸氣、氣溶膠或干粉形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑。肺部吸入制劑包括：吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、供霧化器用液體制劑和可轉變?yōu)檎魵獾闹苿?。本章主要介紹吸入氣霧劑和吸入粉霧劑。一、肺部的生理結構呼吸系統(tǒng)主要包括：鼻咽喉氣管支氣管肺上呼吸道下呼吸道下呼吸道根據功能分為：傳導性氣道和呼吸性氣道。呼吸性氣道的表面積約為102m2，能更大限度與吸入氣體或具治療作用的藥物顆粒接觸。同時，肺泡上皮細胞和毛細血管總厚度僅為0.5~1μm，而且肺部的生物代謝酶主要分布在肺泡Ⅱ型細胞中，其活性低，無肝臟首關效應，因此肺部給藥后藥物吸收迅速。二藥物的肺部吸收機制及特點（一）藥物的肺部吸收機制：藥物在肺部的吸收必須跨越氣血屏障才能進入血液循環(huán)。一般認為，上皮細胞是藥物轉運的主要屏障，藥物以被動擴算或主動轉運的機制穿越該屏障。親脂性藥物一般以跨胞擴散形式吸收，而親水性藥物通過細胞旁路途徑擴散。對于大分子藥物，一般以囊泡轉運的方式跨越上皮細胞層。（二）藥物的肺部吸收特點肺部吸入給藥的主要優(yōu)點：1.肺部吸收面積大，總面積可達70~100m2，2.肺泡表皮薄，肺泡壁或肺泡隔內有豐富的毛細血管，肺泡與周圍的毛細血管銜接緊密（僅0.5~1μm），因此藥物可通過肺泡快速吸收直接進入血液循環(huán)，避免了肝首過效應，提高藥物的生物利用度；3.肺部的化學降解和酶降解反應較低，藥物被破壞的程度小；4.藥物可直接到達靶部位，因此可降低給藥劑量及毒副作用，這對于需要局部長期治療的疾病及其重要。三、影響藥物肺部沉積的因素（一）粒徑的影響：顆粒在肺部沉降的三種主要機制：慣性碰撞、重力沉降和布朗運動。（二）患者自身因素影響患者自身因素如吸入方式和肺部的生理變化也會對粒子沉降產生影響。吸氣體積越大，藥物在肺呼吸性氣道的沉降越多?；颊叩募膊顟B(tài)，如氣管部位阻塞性疾病會影響藥物的肺部沉積。四、影響藥物肺部吸收的因素（一）生理因素：呼吸道的解剖結構、氣流速度、屏氣時間等生理因素會影響藥物的肺部吸收。呼吸道黏膜上的黏液層會影響藥物的溶解和擴散。呼吸道黏膜的酶可使藥物失活。上呼吸道纖毛清除不溶性粒子。肺泡部位的不溶性粒子被巨噬細胞清除。（二）藥物理化性質的影響：1.相對分子質量：大分子藥物較難通過。2.脂溶性：分子量100~1000D的藥物吸收速率與水溶性有關，親脂性藥物可迅速吸收，親水性藥物主要通過細胞旁路吸收，吸收速率較慢。3.溶解度與溶出速度：低溶出速率能延長藥物的滯留時間，但過低的溶出速率會增加藥物被黏膜纖毛清除和細胞吞噬的概率。4.吸濕性：吸濕性小的藥物更適合肺部給藥。（三）其他：制劑的處方組成、給藥裝置會影響藥物粒子的大小、形態(tài)和噴出速度，進而影響藥物在肺內的沉積部位，從而影響藥物吸收。五、氣霧劑一、氣霧劑（aerosol）是含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜拋射劑共同封裝于具有特殊閥門系統(tǒng)的耐壓容器中制成的制劑。（一）氣霧劑分類：1．按分散系統(tǒng)（1）溶液型氣霧劑溶液型氣霧劑是指藥物溶解在拋射劑中形成溶液，在噴射時拋射劑揮發(fā)，藥物以液體或固體形式釋放到作用部位的制劑。（2）混懸型氣霧劑混懸型氣霧劑系指藥物的固體微粉分散在拋射劑中形成混懸液，噴射時隨著拋射劑的揮發(fā)，藥物的固體微粒以煙霧狀噴出。（3）乳劑型氣霧劑乳劑型氣霧劑系指藥物與拋射劑形成乳劑，O/W型在噴射時隨著內相拋射劑的氣化而以泡沫形成噴出（又稱泡沫氣霧劑），W/O型在噴射時隨外相拋射劑的氣化形成液流。

按相組成分類（1）二相氣霧劑溶液型氣霧劑就是兩相氣霧劑，藥物和拋射劑形成的均勻相為一相，拋射劑部分揮發(fā)形成的氣相為另一相。（2）三相氣霧劑乳劑型和混懸型氣霧劑均屬于三相氣霧劑。有氣－液－固，氣－液－液三相組成。氣－液－固中，氣相是拋射劑所產生的蒸氣，液相是拋射劑，固相是不溶性藥物粉末；氣－液－液中，兩種不溶性液體形成兩相，即W/O型或O/W型。按用藥途徑分類（1）吸入用氣霧劑：指用時將內容物呈霧狀噴出，經口腔或鼻腔吸入，通過上呼吸道進入肺部，吸收后發(fā)揮局部或全身作用的一類制劑，如硝酸甘油氣霧劑。（2）非吸入用氣霧劑系指直接噴到腔道粘膜（口腔、鼻腔、陰道等）的氣霧劑，如治療治療陰道炎的復方甲硝唑氣霧劑等。（二）氣霧劑的組成：氣霧劑由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)組成。1.拋射劑（Propellents）是噴射藥液的動力，有時兼有藥物溶劑的作用。拋射劑多為液化氣體，在常壓下沸點低于室溫。因此，需裝入耐壓容器中，由閥門系統(tǒng)控制。在閥門開啟時，借拋射劑的壓力將容器內的藥液以霧狀噴出達到用藥部位。拋射劑的噴射能力的大小直接受其種類和用量的影響，同時也要根據氣霧劑用藥目的和要求加以合理的選擇。拋射劑：分液化氣體和壓縮氣體兩類，主要是液化氣體。適宜的沸點常溫下蒸氣壓大于大氣壓無毒、不易燃易爆、無色無臭性質穩(wěn)定，不與藥物容器發(fā)生反應價廉易得無色無臭無味理想的拋射劑原理：液化氣體常壓下沸點低于大氣壓，閥門系統(tǒng)開放時，壓力突然降低，拋射劑迅速氣化，將容器內藥液分散成極細的微粒，通過閥門系統(tǒng)釋放，達到作用部位發(fā)揮療效。拋射劑分類（1）氟氯烷烴氟氯烷烴類（CFCs）亦稱氟里昂(freon)，是常用拋射劑，其特點是沸點低，在常溫下的蒸氣壓略高于大氣壓，易控制；性質穩(wěn)定，不易燃燒；液化后密度大，無味，基本無臭，毒性小；不溶于水，可作為脂溶性藥物的溶劑。常用的拋射劑F11F12F114（2）碳氫化合物類丙烷、異丁烷、正丁烷等價廉易得，基本無毒，化學性質穩(wěn)定不含鹵素，可用于含水的氣霧劑沒有環(huán)境保護問題，但是易燃易爆主要用于局部用氣霧劑氫氟氯烷烴類與氫氟烷烴類（HFA）美國安萬特公司的NasacortHFA鼻用氣霧劑是美國FDA批準的首個以氫氟烷烴替代氟氯烷烴的糖皮質激素干粉氣霧劑，治療過敏性鼻炎。（3）壓縮氣體二氧化碳、氮氣、一氧化氮化學性質穩(wěn)定、不與藥物反應，不燃燒拋射劑用量用量越大，蒸氣壓越高，噴射能力越強，液滴越細。溶液型氣霧劑：拋射劑用量20%~70%混懸型氣霧劑：拋射劑用量30%~45%乳劑型氣霧劑：拋射劑用量8%~10%一般采用混合拋射劑，通過調整用量和蒸氣壓來達到調整噴射能力的目的。噴射能力取決于拋射劑用量及自身蒸汽壓c藥物與附加劑藥物——呼吸道、心血管、解痙藥、燒傷用藥、多肽類等附加劑——潛溶劑、潤濕劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等（三）氣霧劑的裝置耐壓容器玻璃容器：性質穩(wěn)定，但耐壓和耐撞擊性差。金屬容器：耐壓性強，但對藥液不穩(wěn)定。閥門系統(tǒng)要求：不與藥物和拋射劑起作用，耐壓，輕便，價廉等。功能：密封和提供藥液噴射的通道。要求：對內容物惰性，具有并保持適當強度，所有部件需加工精密。（三）氣霧劑的制備（一）氣霧劑的處方設計1.溶液型氣霧劑如果藥物能夠溶解于拋射劑中可制成溶液型氣霧劑輔助性溶劑既可與拋射劑混溶，又可增加藥物溶解度，這類溶劑被稱為潛溶劑(cosolvent)，潛溶劑作用是要讓藥物溶解得到澄明的勻相溶液乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮等可作為潛溶劑，但須要注意其毒性和刺激性乙醇、甘油可用于口腔、吸人或鼻腔用氣霧劑溶液型氣霧劑處方設計與給藥途徑有關局部麻醉、消炎、噴保護膜、口腔、吸入、鼻腔給藥局部用：拋射劑用量為50-90%口、鼻腔用：拋射劑用量可達99.5%吸入氣霧劑需要較高的分散度且藥物劑量要小拋射劑用量越大，噴出的液滴越細吸入氣霧劑的液滴：5-10μm局部氣霧劑的液滴：50-100μm制備溶液型氣霧劑時注意的問題：拋射劑與潛溶劑對藥物溶解度與穩(wěn)定性的影響；噴出液滴的大小與表面張力對用藥部位的影響；抗氧劑、防腐劑、潛溶劑對用藥部位的刺激性；吸入劑中各種附加劑是否能在肺部代謝或滯留。2.混懸型氣霧劑當藥物成分不溶于拋射劑或拋射劑與潛溶劑混合液，或潛溶劑不符合臨床用藥要求時，可制成混懸型氣霧劑這類氣霧劑常需要加入一些表面活性劑或分散劑混懸型氣霧劑成功例子：鎮(zhèn)喘藥、甾體類激素、抗生素制備有一定的難度：顆粒變大、聚集、結塊、堵塞閥門水分含量：混懸型氣霧劑含水量<0.02%微粒粒度：—般在微米的數(shù)量級吸入:1-5μm，<10μm。局部:40-50μm藥物的溶解度：為防止藥物顆粒長大，一般應選用在拋射劑中溶解度最小的衍生物（如不同的鹽基）；衍生物不影響藥效的發(fā)揮。例：腎上腺素重酒石酸鹽與其鹽酸鹽相比，在拋射劑中溶解度更小、而且在肺部組織中有一定的溶解度，故腎上腺素的重酒石酸鹽被用于制備吸入型氣霧劑多晶型藥物一般不能用于制備氣霧劑口腔、吸入或鼻腔用一些表面活性劑，以降低表面張力，有利于藥物分散表面活性劑吐溫-85、卵磷脂衍生物、乙醇表面活性劑無毒、可生物降解、對用藥部位（如呼吸道、食管和鼻腔粘膜等）無刺激性局部用氣霧劑可選用礦物油或肉豆蔻異丙酯作為分散劑3.乳劑型氣霧劑

藥物拋射劑表面活性劑（乳化劑）水性/油性介質藥物可根據其性質不同溶于水性或油性介質中拋射劑不能與水混溶，但可以與處方中的油性介質混溶，成為乳劑的內相(O/W型)或外相(W/O型)。組成填充拋射劑壓灌法和冷灌法二種，壓灌法較常用

1．壓灌法壓灌法是在藥液分裝后，將閥門系統(tǒng)安裝在耐壓容器上，并用封帽扎緊，然后用壓裝機進行拋射劑的填充。設備簡單；損耗較少；對水不穩(wěn)定的藥物可用此法。2．冷灌法冷灌法需要先通過冷灌設備將藥液冷卻至低溫(-20℃左右)，并進行藥液的分裝，然后將冷卻至低溫(-30至-60℃)的液化拋射劑灌裝到氣霧劑的耐壓容器中，封帽扎緊。乳劑型或含水分的氣霧劑不適于用此法進行灌裝。半自動灌封機全自動灌封機氣霧劑的質量評定遞送劑量均一性每瓶總撳次檢查微細粒子劑量微生物限度每撳主藥含量噴射速率噴出總量每撳噴量粒度裝量無菌六、噴霧劑一、噴霧劑（spays）是指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特制的裝置中，使用時節(jié)助手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或其他方法將內容物以霧狀等形式噴出的制劑?？煞譃閱蝿┝繃婌F劑和多劑量噴霧劑。以局部應用為主，噴射霧滴較大，不是加壓包裝。特點：局部治療為主、霧滴較大，制備方便，成本較低。常見以鼻腔、體表噴霧給藥如抗組胺藥物（治療鼻腔充血、過敏等）；抗菌藥等（治療燙傷或曬傷）；含抗菌劑、除臭劑的噴霧劑（治療口臭、喉炎）（二）噴霧裝置：噴霧用閥門系統(tǒng)（手動泵）容器塑料瓶（白色不透明，質輕但強度高，便于攜帶）玻璃瓶（棕色透明，強度差）要求：無毒、無刺激，性質穩(wěn)定，不與藥物相互作用（三）噴霧劑的質量評價1.每瓶總噴次2.每噴噴量3.每噴主藥含量4.遞送劑量均一性5.微細粒子劑量6.裝量差異7.裝量8.無菌9.微生物限度七、粉霧劑一、粉霧劑（powderaerosols）是指或一種以上的藥物，經特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點。吸入粉霧劑與氣霧劑及噴霧劑相比優(yōu)點：1.患者主動吸入藥粉，易于使用；2.無拋射劑，避免污染；3.給藥方式靈活，劑量準確；4.不含防腐劑及乙醇等溶劑，對病變黏膜無刺激；5.藥物呈干粉狀，穩(wěn)定性好，干擾少。適合多肽和蛋白藥物給藥。吸入型粉霧劑(powderaerosolforinhalation)和非吸入型粉霧劑。吸入型粉霧劑系指微粉化藥物或藥物與載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，用特制的干粉吸入裝置(drypowderinhaler,DPI)，由患者主動吸入霧化藥物至肺部的制劑。非吸入型粉霧劑系藥物或藥物與載體以膠囊或泡囊形式，采用特制干粉給藥裝置，將霧化藥物噴至腔道粘膜的制劑。（二）吸入粉霧劑的裝置：粉霧劑由干粉吸入裝置和供吸入用的干粉組成。干粉吸入器分類：按劑量：單劑量、多重單元計量、貯庫型多劑量；按藥物儲存方式：膠囊型、囊泡性、貯庫型；按裝置的動力來源：被動型、主動性。（三）吸入粉霧劑的質量評價：1.遞送劑量均一性2.微細粒子劑量3.多劑量吸入粉霧劑總吸次4.微生物限度八、供霧化器使用的液體制劑供霧化器用的液體制劑系指通過連續(xù)或定量霧化器產生供吸入用氣溶膠的溶液、混懸液和乳液。除領用規(guī)定外，供霧化器使用的液體制劑應進行以下檢查：1.遞送速率和遞送總量；2.微細粒子劑量；3.無菌檢查。第二節(jié)直腸黏膜遞藥直腸的生理結構及藥物吸收途徑影響直腸吸收因素三、栓劑：栓劑（suppository）：系指藥物與適宜基質制成具有一定形狀供人體腔道給藥的固體狀外用制劑。按使用腔道不同分類：肛門栓、陰道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓、鼻用栓等按形狀分：圓錐形、魚雷形、球形、鴨嘴形等自學了解規(guī)格：成人用肛門栓約2g，兒童用1g；陰道栓2～5g應用：局部作用→消炎、殺菌、局麻等全身作用→解熱鎮(zhèn)痛、抗生素、抗腫瘤等（二）栓劑的基質1.油脂性基質：(1)可可豆脂(cocoabutter)植物可可樹種仁中得到的一種固體脂肪，為白色或淡黃色、脆性蠟狀固體。主要是含硬脂酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸和月桂酸的甘油酯，其中可可堿含量可高達2%。有

、

、

’、

四種晶型，其中以

型最穩(wěn)定，mp30-35℃，25℃開始軟化、體溫時迅速熔化。(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯系由椰子或棕櫚種子等天然植物油水解、分餾所得C12～C18可游離脂肪酸，經部分氫化再與甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即稱半合成脂肪酸酯。其化學性質穩(wěn)定，成形性能良好，具有保濕性和適宜的熔點，不易酸敗等特點。國內已生產的有半合成椰油酯、半合成山蒼子油酯、半合成棕櫚油酯、硬脂酸丙二醇酯等。2.水溶性基質：(1)甘油明膠(gelatinglycerin)系將明膠、甘油、水按一定的比例在水浴上加熱融和，蒸去大部分水，放冷后經凝固而制得。具有較好的彈性，不易折斷，且在體溫下不融化，但能軟化并緩慢溶于分泌液中緩慢釋藥等特點。通常用量為明膠與甘油約等量，水分含量在10%以下。本品多用于陰道栓劑基質。凡與蛋白質能產生配伍變化的藥物，如鞣酸、重金屬鹽等均不能用甘油明膠作基質。(2)聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)系結晶性載體，易溶于水，熔點較低，多用熔融法制備成形，是難溶性藥物的常用載體。本品吸濕性較強，對粘膜有一定的刺激性，加入約20%的水，則可減輕刺激性。PEG基質不宜與銀鹽、鞣酸、奎寧、水楊酸、乙酰水楊酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺類配伍。(3)聚山梨酯61本品為聚氧乙烯20山梨醇酐單油酸酯。是非離子型表面活性劑，為淡琥珀色可塑性固體，無毒、無刺激性。熔點35～39℃；有潤滑性。(4)聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯類(polyoxyl40stearate)系聚乙二醇的單硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游離乙二醇，呈色或微黃色，無臭或稍有脂肪味的蠟狀固體。熔點39～45℃；易溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液體石蠟。商品名Myri52，商品代號S-40，可與PEG混合使用，可制得崩解、釋放性能較好的穩(wěn)定性栓劑。(5)泊洛沙姆(poloxamer188)系乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，為一種表面活性劑。物態(tài)從液態(tài)，半固態(tài)到固態(tài)；易溶于水。常用型號為188型，商品名pluronicF68，熔點52℃；型號188的前兩位數(shù)18表示聚氧丙烯鏈段分子量為1800(實際1750)，第三位8乘以10%為聚氧乙烯分子量占整個分子量的百分比，即80%。本品能促進藥物吸收并起到緩釋與延效的作用。（三）栓劑的附加劑栓集中常加入一些附加劑如：表面活性劑、稀釋劑、潤滑劑和抑菌劑等來改善藥物的吸收和提高穩(wěn)定性。直腸黏膜吸收促進劑