急性缺血性卒中治療的進(jìn)展

醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急性缺血性卒中治療的進(jìn)展概要AIS治療依然是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重要目標(biāo)之一，而且已取得一些重要進(jìn)展。組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(t-PA)已獲準(zhǔn)用于一些有選擇的發(fā)病3小時(shí)之內(nèi)的缺血性卒中患者。試驗(yàn)證明，發(fā)病3小時(shí)內(nèi)應(yīng)用rt-PA可顯著改善預(yù)后鏈激酶治療急性缺血性卒中無效，而且有增加出血的危險(xiǎn)，盡管沒有像t-PA那樣進(jìn)行早期應(yīng)用評(píng)價(jià)。將來，溶栓劑與神經(jīng)保護(hù)劑聯(lián)合應(yīng)用或者可使急性缺血性卒中患者獲得更好的康復(fù)效果。急性缺血性卒中(AIS)的治療已有很多進(jìn)展。本文從三個(gè)方面論述目前急性卒中治療的進(jìn)展。其次是神經(jīng)保護(hù)劑的開發(fā)與應(yīng)用。溶栓治療AIS靜脈溶栓療法還受到溶栓治療急性心肌梗死效果的鼓舞。研究用于AIS的溶栓劑包括rt-PA、鏈激酶、尿激酶和尿激酶前體。目前臨床最為關(guān)注的溶栓劑為rt-PA。NINDS有關(guān)rt-PA治療卒中的研究獲得積極的結(jié)果并與3項(xiàng)應(yīng)用鏈激酶的陰性結(jié)果形成鮮明的對(duì)照（見后）。療效相關(guān)因素新鮮阻塞動(dòng)脈的血栓對(duì)溶栓劑的反應(yīng)很可能比陳舊的、機(jī)化的血栓要好。獲得更多的有關(guān)不同部位、類型、新舊、大小及起源血栓對(duì)溶栓劑反應(yīng)的信息，對(duì)急性卒中溶栓治療的選擇是非常重要的。在缺血性卒中發(fā)生后6～8小時(shí)進(jìn)行血管造影，僅75%的患者有此發(fā)現(xiàn)。即使沒有可見的動(dòng)脈阻塞，溶栓治療也可能有效，因?yàn)榭赡艽嬖谶h(yuǎn)端微血管阻塞，后者血管造影不能發(fā)現(xiàn)。靜脈溶栓的隨機(jī)試驗(yàn)--------幾項(xiàng)大型臨床研究NINDS

國(guó)家神經(jīng)疾病和卒中研究院---tPAECASS

歐洲協(xié)作急性卒中研究---tPAECASS

歐洲急性卒中協(xié)作研究--鏈激酶試驗(yàn)MAST-E

多中心AS試驗(yàn)-歐洲-鏈激酶試驗(yàn)MAST-I

多中心AS試驗(yàn)-意大利-鏈激酶試驗(yàn)

NINDSrt-PA卒中研究及其結(jié)果。624例隨機(jī)選擇的患者分為治療組和對(duì)照組。治療組于發(fā)病3h.0.9mg/kg.max90mg；10%沖擊后，其余60minivdrip腦出血的發(fā)生率對(duì)照組癥(0.6%)，rt-PA組高10倍(6.4%)(P＜0.001)。rt-PA的效果并不因基線時(shí)缺血性卒中的診斷類型而發(fā)生明顯差別。在歐洲，靜脈rtPA治療AIS大多屬試驗(yàn)性，如正在進(jìn)行的ECASS-2試驗(yàn)于發(fā)病6h內(nèi)給予rt-PA0.9mg/kg。急性缺血性卒中重要溶栓治療試驗(yàn)的結(jié)果rt-PA安慰劑rt-PA安慰劑SK安慰劑SK安慰劑SK安慰劑病例數(shù)312312313307106122137133313309早期死亡顱內(nèi)出血%1034236……3512259

ECASS（歐洲急性卒中協(xié)作研究）

與NINDS研究比較ECASS研究對(duì)照組腦出血較為常見(36.8%)，且與rt-PA組(42.8%)無明顯差異。但rt-PA組大塊實(shí)質(zhì)性出血(19.8%)3倍于對(duì)照組(6.5%)(P＜0.001，rt-PA組死于腦出血者(6.3%)明顯高于對(duì)照組(2.4%)(P=0.02)。此結(jié)果對(duì)其他地區(qū)溶栓研究有重要影響。AHA卒中委員會(huì)也在其中，反映在rt-PA治療AIS指南中，。結(jié)果小結(jié)NINDS獲得rt-PA治療卒中有效的陽性結(jié)果歐洲協(xié)作急性卒中研究(ECASS)rt-PA試驗(yàn)結(jié)果無肯定意義MAST-I、MAST-E、ASK鏈激酶結(jié)果均為陰性。開始治療的時(shí)間是重要因素NINDS-3h，ECASS-4.3h。---療效差別的原因？！鏈激酶試驗(yàn)ECASS

歐洲急性卒中協(xié)作研究--鏈激酶試驗(yàn)MAST-E

多中心AS試驗(yàn)-歐洲-鏈激酶試驗(yàn)MAST-I

多中心AS試驗(yàn)-意大利-鏈激酶試驗(yàn)有必要進(jìn)行另一項(xiàng)鏈激酶試驗(yàn)，此試驗(yàn)應(yīng)在卒中發(fā)病3小時(shí)內(nèi)開始，并與rt-PA比較，而且應(yīng)當(dāng)改進(jìn)病例的選擇。急性腦血栓性栓塞的前溶解試驗(yàn)僅有一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)(PROACT)，包括26例大腦中動(dòng)脈區(qū)AIS患者和14例對(duì)照組患者。結(jié)果兩組雖無差異，但治療1小時(shí)后復(fù)查血管造影發(fā)現(xiàn)，部分或完全再通者治療組(15/26,58%)顯著高于對(duì)照組(2/14，14%)(P＜0.02)。PROACT-2試驗(yàn)(應(yīng)用9mg尿激酶前體)仍在進(jìn)行中。時(shí)間窗根據(jù)NINDS研究，對(duì)AIS患者建議于發(fā)病3小時(shí)內(nèi)靜脈使用rt-PANINDS、ECASS及ASK三者間的差異表明了治療時(shí)間的重要性。需發(fā)現(xiàn)一種能判斷雖然缺血但仍存活組織的方法，對(duì)選擇溶栓對(duì)象是有用的；如果該法能同時(shí)證明哪些動(dòng)脈阻塞有可能再通則對(duì)臨床的幫助更大擴(kuò)大治療時(shí)間窗未來溶栓治療的發(fā)展方向可能是聯(lián)合使用神經(jīng)保護(hù)劑，以擴(kuò)大治療時(shí)間窗。神經(jīng)保護(hù)治療使用前提是腦缺血區(qū)仍不同程度地殘存血流以使藥物到達(dá)治療區(qū)。鈣通道治療發(fā)病后24～48小時(shí)時(shí)間窗，對(duì)9項(xiàng)重要試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析表明，發(fā)病12小時(shí)內(nèi)開始治療者機(jī)能明顯改善。神經(jīng)保護(hù)治療在動(dòng)物卒中模型，局灶性腦缺血發(fā)生后短時(shí)間內(nèi)給予bFGF可縮小梗塞的體積最近完成的2期試驗(yàn)證明，卒中患者對(duì)bFGF具有很好的耐受性，3期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。胞二磷膽堿是磷脂酰膽堿的前體，動(dòng)物試驗(yàn)顯示具有抗氧化作用，目前已有2項(xiàng)卒中患者的治療試驗(yàn)最近已完成了對(duì)clomethiazole的3期臨床試驗(yàn)總的來看結(jié)果陰性；但在大面積皮層卒中，如能于發(fā)病12小時(shí)內(nèi)應(yīng)用，則對(duì)機(jī)能改善有所幫助，3期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。神經(jīng)毒性物與神經(jīng)原凋亡缺血內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元產(chǎn)生的氮氧化物具有神經(jīng)毒性。缺血性梗塞與程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的關(guān)系日益受到關(guān)注，然而此種細(xì)胞損傷對(duì)臨床卒中的作用尚未明確。若用于臨床，必須在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中獲得比安慰劑高出10%～15%的療效。目前推薦的靜脈用rt-PA再通作用的時(shí)間窗在3小時(shí)以內(nèi)，然而在動(dòng)物模型應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)藥物可以擴(kuò)大這個(gè)時(shí)間窗。

AIS臨床研究的另外一個(gè)重要問題是單一用藥或聯(lián)合治療時(shí)最適合病例的確認(rèn)。目前，急性卒中治療病例的選擇以發(fā)病后3～6小時(shí)為標(biāo)準(zhǔn)，這一比較公認(rèn)的時(shí)間窗包含了大多數(shù)可能對(duì)治療有反應(yīng)的病例。多數(shù)急性卒中治療試驗(yàn)均有最低神經(jīng)機(jī)能缺損要求，相當(dāng)于NIH卒中量表4分。所有主要的卒中類型通常均包括在內(nèi)，對(duì)大血管動(dòng)脈粥樣硬化性卒中、小血管腔隙性卒中及心源性栓塞性卒中不作區(qū)分。將來，在應(yīng)用多種藥物治療時(shí)，我們還須針對(duì)卒中的類型，適當(dāng)改變治療方法，否則難以獲得最佳治療效果。存在問題缺血性卒中發(fā)病3小時(shí)內(nèi)開始治療的狹窄時(shí)間窗將嚴(yán)重限制卒中治療的實(shí)用化。治療效果還取決于卒中的類型。因此，針對(duì)