本科生課程-2-突觸傳遞

第二部分

突觸:中樞內(nèi)信息的傳遞與整合突觸傳遞是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)信息傳遞的基本方式中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)

信息的傳遞與整合神經(jīng)末梢和其影響的細(xì)胞是不連續(xù)的

過去認(rèn)為神經(jīng)細(xì)胞之間聯(lián)系在一起1889年應(yīng)用Golgi的銀著色方法發(fā)現(xiàn)小腦組織的每一個(gè)神經(jīng)元都是獨(dú)立的細(xì)胞，與周圍細(xì)胞不相交匯。1892年，Cajal運(yùn)用Golgi的銀著色法,海馬神經(jīng)元每個(gè)神經(jīng)元都是單獨(dú)的細(xì)胞，而并不是在終球的位置通過神經(jīng)纖維的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和其他細(xì)胞聯(lián)系在一起。突觸的基本概念突觸（synapse）一詞是由Sherrington(謝靈頓,1858-1952）在1890首先提出的。一個(gè)神經(jīng)元與另一個(gè)神經(jīng)元之間的機(jī)能性接觸聯(lián)系，將信息從一個(gè)神經(jīng)元傳遞到另一個(gè)學(xué)神經(jīng)元。

神經(jīng)細(xì)胞之間的通訊:每個(gè)神經(jīng)元平均能形成1000個(gè)突觸聯(lián)系,許多神經(jīng)元可以與其它神經(jīng)細(xì)胞形成1萬多個(gè)突觸聯(lián)系。Purkinje細(xì)胞甚至能接受10萬個(gè)突觸前末梢的傳入.速度快，距離遠(yuǎn)，精確程度高。

歷時(shí)幾十年關(guān)于化學(xué)突觸與電突觸的爭(zhēng)論生理學(xué)家JohnEcclesAllelectricalCharlesSherrington(突觸）RamonyCajal（組化＋光鏡突觸位點(diǎn)）OttoLoewi(1920s,ACh)1930s討論(chemical?)藥理學(xué)家HenryDaleAllchemicalBothexist1950s,1960s根據(jù)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)特點(diǎn)，突觸可分為化學(xué)性突觸、電突觸及混合性突觸三種。電突觸主要見于電魚類與兩棲類的神經(jīng)系統(tǒng)縫隙連接（Gap-Junction）突觸前突觸后突觸前突觸后電突觸化學(xué)性突觸細(xì)胞A細(xì)胞B細(xì)胞A細(xì)胞B

電突觸:細(xì)胞群快速以及同步激活一個(gè)細(xì)胞爆發(fā)動(dòng)作電位，Na＋內(nèi)流將從這個(gè)細(xì)胞迅速進(jìn)入所有與之聯(lián)系細(xì)胞,引起所有相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞爆發(fā)動(dòng)作電位；全或無的方式，具有適應(yīng)性的優(yōu)點(diǎn)；另外，電突觸也能傳遞某些化學(xué)物質(zhì)，如無機(jī)離子，甚至可通過分子較小的有機(jī)物（分子量<1000），如IP3、cAMP和一些小肽。電突觸的作用快速逃逸反應(yīng)金魚的甩尾（Mauther’scell)聯(lián)系大量的神經(jīng)元，形成神經(jīng)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò),同步激活電突觸電突觸近年來發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞膜上存在電突觸NatureRevNeurosci,2004在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)幾乎所有的神經(jīng)細(xì)胞間的突觸均為化學(xué)性突觸2.化學(xué)性突觸突觸由:突觸前膜部分、突觸后膜部分和突觸間隙三部分組成。

化學(xué)性突觸模式圖突觸前膜突觸后膜突觸間隙電子顯微鏡鈉米級(jí)光學(xué)顯微鏡微米級(jí)(1)突觸前膜部分突觸前膜:離子通道,

受體,轉(zhuǎn)運(yùn)體等;突觸前膜內(nèi)各種成分:

囊泡,微絲,微管,

各種蛋白等（2）突觸間隙：寬15-30nm，間隙內(nèi)存在糖蛋白和細(xì)絲等物質(zhì)，這些物質(zhì)將前后膜牢固聯(lián)系起來。（3）突觸后膜部分突觸后膜:膜受體,離子通道,等;突觸后膜內(nèi)側(cè)的一些結(jié)構(gòu)，如G-蛋白，第二信使系統(tǒng)，有關(guān)酶等組成成分。突觸突觸ThesynapsestructureinCNSunderageneralTEM突觸突觸突觸突觸三、興奮在突觸部位的傳遞1興奮在突觸部位的傳遞過程:動(dòng)作電位到達(dá)突觸前末梢，膜去極化，Ca2+內(nèi)流，含有神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡向前膜內(nèi)側(cè)靠近，融合，遞質(zhì)釋放進(jìn)入突觸間隙；神經(jīng)遞質(zhì)通過擴(kuò)散到達(dá)突觸后膜，與后膜上的受體結(jié)合，產(chǎn)生興奮性突觸后電位(excitatorypost-synapticpotential,EPSP)或抑制性突觸后電位(inhibitorypost-synapticpotential,IPSP)，然后引起突觸后神經(jīng)元的功能狀態(tài)發(fā)生變化，如離子通道的開放或關(guān)閉，蛋白質(zhì)的合成或磷酸化，等等；--快速反應(yīng)或引起突觸后神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生一系列生物化學(xué)反應(yīng),如G蛋白的激活,cAMP的合成增加等,從而導(dǎo)致突觸后神經(jīng)細(xì)胞的功能狀態(tài)發(fā)生變化.—較慢反應(yīng)2．興奮性突觸后電位(EPSP)EPSP:

突觸前膜釋放某種遞質(zhì)，提高了突觸后膜對(duì)小離子（包括Na+，K+,Cl-,尤其是Na+）的通透性，引起突觸后膜去極化，出現(xiàn)EPSP。EPSP具有局部反應(yīng)的一般特點(diǎn)EPSP在傳入沖動(dòng)到達(dá)突觸后神經(jīng)元約0.3-0.5ms之后發(fā)生，它有一個(gè)較快的上升時(shí)相和慢而近指數(shù)的下降時(shí)相（5ms），電位總共持續(xù)約10-20ms。當(dāng)傳入沖動(dòng)增加時(shí)，EPSP的幅度也隨之增大，當(dāng)膜電位達(dá)到閾電位時(shí)爆發(fā)動(dòng)作電位。EPSP是由對(duì)Na+和K+都通透的化學(xué)門控離子通道開放所形成的。EPSPAP抑制性突觸后電位(IPSP)IPSP:

突觸前膜釋放某種遞質(zhì)，提高了突觸后膜對(duì)一些離子（K+,Cl-,尤其是Cl-,但不包括Na+）的通透性，引起突觸后膜超極化，出現(xiàn)IPSP。直接作用于離子通道，或通過跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和第二信使間接影響離子道的活動(dòng)IPSP達(dá)峰值時(shí)間和EPSP相似，衰減較慢，持續(xù)時(shí)間略短于EPSP。大腦皮層、丘腦等神經(jīng)元的IPSP的持續(xù)時(shí)間常超過100ms。IPSP也具有局部反應(yīng)的一般特點(diǎn)，即反應(yīng)是分級(jí)的，可以總和，不能全或無傳導(dǎo)等。IPSP是由對(duì)Cl-,或K+通透的化學(xué)門控離子通道開放所形成的。小結(jié)：化學(xué)性突觸傳遞過程突觸前動(dòng)作電位Ca2+通道開放Ca2+內(nèi)流囊泡向突觸前膜移動(dòng)釋放遞質(zhì)與受體結(jié)合離子通道開放或關(guān)閉離子流突觸后膜動(dòng)作電位突觸延遲0.3ms~數(shù)ms甚至更長(zhǎng)速度慢但有放大作用一個(gè)囊泡兩個(gè)分子幾千個(gè)遞質(zhì)分子打開一個(gè)突觸后離子通道突觸前動(dòng)作電位興奮性突觸后電位EPSP科學(xué)研究就是不斷提出問題，解決問題。這里我們可以提出各種問題：1神經(jīng)遞質(zhì)的合成,貯存的調(diào)節(jié);2神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機(jī)制;3神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合方式與機(jī)制;4受體激活后的作用;5受體激活后的命運(yùn);6…………3突觸傳遞的特點(diǎn)1單向傳布：從突觸前末梢傳向突觸后神經(jīng)元，由突觸的結(jié)構(gòu)和功能決定的(Bell-Magendie定律）；2突觸延擱（中樞延擱）：興奮通過一個(gè)突觸所需時(shí)間為0.3-0.5ms，多突觸接替的反射其中樞延擱達(dá)10-20ms，與大腦皮層有關(guān)的反射活動(dòng)可達(dá)500ms；3總和：多個(gè)神經(jīng)纖維末梢的沖動(dòng)到達(dá)同一個(gè)神經(jīng)元，其作用會(huì)協(xié)同起來在軸丘部位爆發(fā)擴(kuò)布性興奮，發(fā)生傳出效應(yīng)，即興奮的總和。3總和時(shí)間總和:連續(xù)的動(dòng)作電位到達(dá)同一個(gè)突觸部位,其作用會(huì)協(xié)同起來在軸丘部位爆發(fā)擴(kuò)布性興奮，發(fā)生傳出效應(yīng)，即興奮的時(shí)間總和?？臻g總和：多個(gè)神經(jīng)纖維末梢的沖動(dòng)到達(dá)同一個(gè)神經(jīng)元，其作用會(huì)協(xié)同起來在軸丘部位爆發(fā)擴(kuò)布性興奮，發(fā)生傳出效應(yīng)，即興奮的空間總和。4興奮在突觸部位可發(fā)生改變：突觸后神經(jīng)元的興奮與否取決于突觸前的興奮狀態(tài)，突觸后神經(jīng)元的功能狀態(tài)，以及中間神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用；

EPSPEPSP

EPSPIPSP5對(duì)內(nèi)外環(huán)境變化的敏感性和易疲勞：突觸部位最易受缺氧，CO2等內(nèi)環(huán)境和藥物的影響；遞質(zhì)釋放后需合成，運(yùn)輸?shù)?，最易疲勞。四、神?jīng)遞質(zhì)的釋放與調(diào)節(jié)

1神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)調(diào)質(zhì)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)(neurochemical)：突觸傳遞中攜帶信息的化學(xué)物質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)：將信息從突觸前傳遞到突觸后的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，如乙酰膽堿，單胺類，神經(jīng)肽等。神經(jīng)調(diào)質(zhì)(neuromodulator)：調(diào)節(jié)突觸傳遞的效率的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，各種神經(jīng)肽等。1注意神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)與藥物的區(qū)別;2約60%的臨床藥物作用于突觸部位(包括內(nèi)外婦兒耳鼻喉口等各科疾病).1神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)：將信息從突觸前傳遞到突觸后的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，如乙酰膽堿，單胺類，神經(jīng)肽等。2神經(jīng)調(diào)質(zhì)

(neuromodulator)

神經(jīng)調(diào)質(zhì)(neuromodulator)：調(diào)節(jié)突觸傳遞的效率的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，各種神經(jīng)肽等。神經(jīng)遞質(zhì)的基本條件1突觸前神經(jīng)元內(nèi)有合成該神經(jīng)遞質(zhì)的前體物質(zhì)和合成酶系

ACh:2合成神經(jīng)遞質(zhì)貯存于突觸囊泡，3當(dāng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)能釋放入突觸間隙；4釋放入突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)作用于突觸后膜的受體，引起生理效應(yīng)，人工將神經(jīng)遞質(zhì)注入突觸間隙可模擬神經(jīng)遞質(zhì)釋放引起的效應(yīng)；5存在使這種神經(jīng)遞質(zhì)失活的酶或其他環(huán)節(jié)(re-uptake,重?cái)z取等）；6應(yīng)用神經(jīng)遞質(zhì)模擬劑(agonist，激動(dòng)劑)或受體拮抗劑/阻斷劑(antagonistorblocker）能加強(qiáng)或阻斷這種神經(jīng)遞質(zhì)的突觸傳遞作用。新發(fā)現(xiàn)的一些神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)可能并不能完全符合上述條件。2神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程動(dòng)作電位到達(dá)突觸前末梢，Na+內(nèi)流，造成突觸前膜去極化，引起突觸前膜中的電壓門控性Ca2+通道開放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，進(jìn)入前膜內(nèi)的Ca2+觸發(fā)囊泡向前膜靠近，融合,胞裂外排，將所含遞質(zhì)釋放入突觸間隙。NatureRev.Neurosci.,20043神經(jīng)遞質(zhì)的釋放方式：量子釋放理論量子釋放（quantalrelease）理論的主要內(nèi)容是：遞質(zhì)的釋放是以胞裂外排的形式進(jìn)行的，一個(gè)囊泡所含的遞質(zhì)的量，為遞質(zhì)釋放的“最小包裝”，一次神經(jīng)沖動(dòng)在突觸前膜引發(fā)的遞質(zhì)釋放的總量取決于參與遞質(zhì)釋放的囊泡數(shù)目。最初提出這一假說是根據(jù)兩棲類運(yùn)動(dòng)終板進(jìn)行的電生理觀察。遞質(zhì)的量子釋放也在中樞化學(xué)性突觸處證實(shí)，中樞一次傳入興奮引發(fā)的囊泡外排數(shù)在1-10個(gè)之間，遠(yuǎn)少于終板處。4影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放的因素（1）突觸前末梢去極化是誘發(fā)遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵因素：動(dòng)作電位幅度和時(shí)程；影響動(dòng)作電位幅度和時(shí)程的因素:細(xì)胞的狀態(tài)，靜息膜電位,閾電位等。各種細(xì)胞的靜息膜電位和動(dòng)作電位有差異細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的影響NatureRev.Neurosci.,2004（2）Ca2+是膜興奮與遞質(zhì)釋放的耦聯(lián)因子：Ca2+內(nèi)流的多少直接關(guān)系到遞質(zhì)的釋放量。影響Ca2+內(nèi)流的因素：膜兩側(cè)Ca2+濃度差，膜電位等。（3）神經(jīng)遞質(zhì)的合成，貯存等情況。（4）自身受體.(5)其它調(diào)質(zhì)的作用。(nextpage)NatureRevNeurosci.,2004(5)其它調(diào)質(zhì)的作用CGRP調(diào)節(jié)SP的釋放5突觸囊泡膜的再循環(huán)突觸囊泡與突觸前膜融合，通過胞裂外排釋放神經(jīng)遞質(zhì)之后，須有一個(gè)囊泡膜的回收過程。否則突觸前膜的面積將會(huì)由于囊泡膜的并入而不斷增大，而突觸活性區(qū)所含的囊泡數(shù)將逐漸減少。借助突觸囊泡的局部再循環(huán)，神經(jīng)細(xì)胞能避免于必須通過核周體合成突觸囊泡并轉(zhuǎn)運(yùn)到末端以取代每一個(gè)被發(fā)放的小泡，可以在突觸前膜附近利用再生的突觸囊泡，貯存神經(jīng)遞質(zhì)。所以，再循環(huán)可看成是以快速和節(jié)省大量能量的增補(bǔ)小泡的方式。TrendsinNeuroscience,20036神經(jīng)遞質(zhì)的共存Dale氏原則：Dale在1935年提出，神經(jīng)細(xì)胞是一個(gè)統(tǒng)一的代謝體，它在各末梢部所釋放出的遞質(zhì)應(yīng)是同樣的。這一神經(jīng)化學(xué)傳遞的重要概念后來被人們理解為每個(gè)神經(jīng)元僅合成及釋放一種遞質(zhì)，并稱之為Dale氏原則。一神經(jīng)元在所有的過程中都只傳遞一種神經(jīng)遞質(zhì)

oneneurononetransmitter.

50年代就有人推測(cè)經(jīng)典遞質(zhì)在外周神經(jīng)元中可以共存于同一神經(jīng)元。70年代以來，越來越多的肽類遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)被發(fā)現(xiàn).70年代后，免疫組織化學(xué)和免疫細(xì)胞化學(xué)的發(fā)展以及其在神經(jīng)肽研究中的應(yīng)用，多種肽類物質(zhì)在CNS、PNS及胃腸道內(nèi)得以精確定位。由于神經(jīng)肽和經(jīng)典遞質(zhì)在神經(jīng)傳遞中的作用的差別，人們提出了神經(jīng)調(diào)質(zhì)的概念。70年代以來，越來越多的肽類遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)被發(fā)現(xiàn),并得到精確定位.

外周神經(jīng)中，神經(jīng)肽大多與經(jīng)典遞質(zhì)共存；隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)遞質(zhì)共存現(xiàn)象愈來愈多，表明遞質(zhì)共存現(xiàn)象具有普遍性。本世紀(jì)70年代以來，越來越多的肽類遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，兩種或兩種以上的遞質(zhì)共存于同一神經(jīng)元的現(xiàn)象，促使人們對(duì)神經(jīng)傳遞和調(diào)節(jié)的傳統(tǒng)觀念重新加以修改和補(bǔ)充。1980年瑞典學(xué)者TomasHokfelt提出在神經(jīng)傳遞中有遞質(zhì)共存的學(xué)說：一個(gè)神經(jīng)元能同時(shí)含有兩種或兩種以上的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，兩個(gè)神經(jīng)元之間存在多種化學(xué)傳遞，這種現(xiàn)象稱為神經(jīng)遞質(zhì)共存（neurotransmitterco-existence）。特別提示:一項(xiàng)新技術(shù)的出現(xiàn)往往推動(dòng)科學(xué)研究前進(jìn)一大步,所以我們必須注意新技術(shù)方法的開發(fā)和研制.遞質(zhì)的共存現(xiàn)象可分為：不同的經(jīng)典遞質(zhì)的共存：ACh&NE

經(jīng)典遞質(zhì)與神經(jīng)肽的共存:ACh&galaninGlutamate&SP,CGRP,galanin;

不同的神經(jīng)肽的共存:CGRP&SP,CGRP&galanin,CGRP&dynophin。遞質(zhì)的共存可有3類形式:

共存于同一神經(jīng)細(xì)胞中;

共存于同一神經(jīng)末梢;

共存于同一囊泡內(nèi)。10

um60um不同大小直徑的DRG神經(jīng)細(xì)胞

20年后又提出Coexistence(共存)和costorage(共貯存)的概念

ProgressinNeurobiology,2002,66:161-190

Coexistence(共存)指多個(gè)神經(jīng)信號(hào)分子共存于一個(gè)神經(jīng)元中;Costorage(共貯存)指多個(gè)不同的神經(jīng)信號(hào)分子共存于一個(gè)亞細(xì)胞區(qū)域內(nèi)(如同一個(gè)囊泡內(nèi)).神經(jīng)肽的共存和共貯存:脊髓背角細(xì)胞A,costorageofsomatostatin(10nmgoldparticles)andCGRP(20nmgoldparticles).B,costorageofsubstanceP(10nmgoldparticles)andCGRP(20nmgoldparticles).C,coexistenceofsubstanceP/CGRP—10/20nmgoldparticles)andglutamate(5nmgoldparticles).膠體金標(biāo)記技術(shù),SV,突觸囊泡,遞質(zhì)共存在突觸傳遞中的幾種可能作用：（1）兩種遞質(zhì)均可通過突觸間隙作用于突觸后，通過不同的受體發(fā)揮興奮作用；或一種遞質(zhì)通過激活其突觸后受體發(fā)揮興奮作用，另一種遞質(zhì)則通過激活其突觸后受體發(fā)揮抑制作用；（2）一種遞質(zhì)作用于突觸后細(xì)胞，另一種遞質(zhì)則作用于突觸前末梢的自身受體，調(diào)節(jié)遞質(zhì)的釋放；（3）一種遞質(zhì)作用于一類細(xì)胞，第二種遞質(zhì)作用于另一類細(xì)胞。

經(jīng)典遞質(zhì)與神經(jīng)肽共存的復(fù)雜性

神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)共存的生物學(xué)意義多種神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)及其共存可以使神經(jīng)傳遞和調(diào)節(jié)的形式更加多樣化。釋放出的幾種信息物質(zhì)可以互相補(bǔ)充、互相制約，主遞質(zhì)、輔遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)各司所長(zhǎng)，互相配合，使神經(jīng)調(diào)節(jié)更加精確，更臻完善，以適應(yīng)高等動(dòng)物包括精神活動(dòng)、行為在內(nèi)的復(fù)雜功能調(diào)節(jié)的不同需要。四.突觸傳遞的調(diào)節(jié)1神經(jīng)調(diào)質(zhì)

(neuromodulator)2自身調(diào)節(jié)：突觸前受體（auto-receptor)3．突觸傳遞的可塑性化學(xué)性突觸傳遞的一個(gè)顯著特點(diǎn)是易受環(huán)境因素的影響，尤其是傳遞能力可受其已進(jìn)行的傳遞活動(dòng)的影響，稱突觸可塑性。（1）突觸易化