中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展

中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展

核電站肝臟（簡稱肝臟）是常見的臨床腫瘤之一。發(fā)病率為22/10萬。自上世紀(jì)90年代以來,肝癌已上升為惡性腫瘤的第2位,在城市僅次于肺癌,在農(nóng)村僅次于胃癌。全球每年約有32萬患者死于肝癌,我國每年約有13萬患者死于該病,占全球肝癌患者死亡總數(shù)42%,肝癌起病隱匿,從1~2cm肝癌到出現(xiàn)臨床癥狀,平均間隔26個月,手術(shù)切除仍然是治療的首選方法。由于其惡性程度高,發(fā)展變化快,早期即有肝內(nèi)播散,就診時往往已進(jìn)入中晚期,加之患者多合并有肝硬化,因此能獲得手術(shù)治療的病例僅占20%左右,半個世紀(jì)以來,肝癌的治療方法雖然有了顯著進(jìn)步,然而,肝癌總體的相對5年生存率仍然較低,1986~1993年,美國白人為6%,黑人為4%,江蘇啟東80年代為2.3%,上海市1988~1991年為4.4%。近30年來中醫(yī)在肝癌的臨床和實(shí)驗(yàn)研究方面均取得了較大進(jìn)展,已成為我國治療肝癌的主要手段之一。1治有毒,則以“毒”為主肝癌屬于中醫(yī)“癥積”范疇,對其治療有的著眼于局部癥塊,以活血化瘀或清熱解毒法為主,有的認(rèn)為脾胃虛弱是肝癌患者的根本,在治療上以健脾理氣法為主,并均取得了一定的進(jìn)展。周氏以活血化瘀法(主藥:赤芍、王不留行、三棱、莪術(shù))治療肝癌51例,其中Ⅱ期40例,Ⅲ期11例。治后1、2、3年生存率分別為37%、14%、4%。河南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科用清熱解毒的冬凌草制劑治療本病31例,1年生存率為12%,2年生存率為10%。于氏對1966~1975年用中西醫(yī)結(jié)合治療的668例住院患者進(jìn)行分析,以同期僅作對癥支持治療的348例患者作對照,單純中藥治療組Ⅱ期病人1年生存率36.5%,優(yōu)于對照組,其中以健脾理氣為主治療的48例又優(yōu)于非健脾理氣為主治療的15例。筆者從多年臨床中觀察到,瘀、毒、虛是肝癌的基本病機(jī),應(yīng)采用健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒的法則對其進(jìn)行治療。上腹腫塊、肝區(qū)疼痛是肝癌的主要特征之一。現(xiàn)代舌象研究、微循環(huán)及血液流變學(xué)研究結(jié)果均提示肝癌有明顯的血瘀征象。肝癌發(fā)展快,病理變化兇險,乙型和丙型肝炎病毒感染、黃曲霉素以及飲水污染(如微囊毒素)是肝癌的主要病因,這些都屬于中醫(yī)“毒”的范疇。肝癌患者特別是中晚期患者常伴發(fā)熱,此乃肝癌熱毒所致。肝癌病人常見納差、腹脹、神疲、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、消瘦等癥,此為脾虛伴氣滯,肝木克脾土之故。瘀、毒、虛始終并存,互為因果,惡性循環(huán),貫穿著肝癌整個病程,因此,治療上應(yīng)針對上述3個方面進(jìn)行。筆者等1979~1984年以健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒法(黃芪、黨參、白術(shù)、沉香、柴胡、鱉甲、重樓等)治療本病60例,其中Ⅱ期49例,Ⅲ期11例;硬化型Ⅱ期16例,Ⅲ期3例;炎癥型Ⅱ1例,Ⅲ期3例。并與用化療、放療治療的52例(均為Ⅱ期單純型)作對照觀察,結(jié)果治后1年生存率中藥組為20%,放療組(24例)為8.3%,化療組(28例)無生存1年者。顯示了該法延長中晚期肝癌患者生存期的作用明顯優(yōu)于放療和化療組。1987~1991年筆者等用該法系統(tǒng)地觀察治療了Ⅱ、Ⅲ期原發(fā)性肝癌164例,均為住院病人,結(jié)果同樣表明能明顯延長肝癌患者生存期,改善癥狀,提高生活質(zhì)量,穩(wěn)定瘤體,降低甲胎蛋白。治后1、2、3、4、5年生存率分別為29.3%、14.5%、8.2%、5.2%、4.3%。瘤體穩(wěn)定率為78.7%,甲胎蛋白下降率28.3%。另外筆者等將61例(Ⅱ期44例,Ⅲ期17例)肝癌患者隨機(jī)分為3組,采用不同治法對照研究,即健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒法組(肝1號組);健脾理氣、清熱解毒法組(肝2號組);化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒法組(肝3號組)。觀察3種不同方法治后半年和1年生存率,結(jié)果肝1號、2號、3號組半年生存率分別為65.7%、26.0%、46.2%;1年生存率分別為32.8%、8.7%、15.4%。筆者等對治療肝癌的4種法則進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究,即健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒法(A法),健脾理氣法(B法),化瘀軟堅(jiān)法(C法),清熱解毒法(D法)。觀察4種法則對小鼠肝癌實(shí)體瘤的抑瘤率和生命延長率,結(jié)果4法抑瘤率分別為48.4%、6.9%、34.6%、16.0%;生命延長率分別為69.5%、20.0%、44.2%、50.5%。對荷肝癌小鼠的M?細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞、IFN、IL-2活性的影響為:A、B法對荷肝癌小鼠各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯的促進(jìn)作用,但A法最強(qiáng)。C法對NK細(xì)胞活性、IFN誘生均有抑制作用,D法對IL-2、IFN、LAK細(xì)胞均有一定的促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明A法具有良好BRM活性(對宿主免功能激活),這一活性主要來自B法,但又不完全是B法,因?yàn)閷K細(xì)胞、IFN活性的影響,C法有抑制作用,A法不但抵消了C法的抑制作用,而且作用強(qiáng)于B法。A法直接殺瘤作用源于其中C法部分,但又不完全是,A法的抑瘤率明顯高于C法,這說明,B、C、D法的組合并非各自作用相加,而是有機(jī)結(jié)合。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果與我們的臨床觀察相吻合,也進(jìn)一步說明了健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒法的確切合肝癌的病因病機(jī),是治療肝癌的一種有效法則。瘀、毒、虛為肝癌的基本病機(jī),從瘀毒與脾虛著手進(jìn)行立法處方,能提高肝癌的治療效果以達(dá)共識。李氏報道一胎甲球大于400ug/L,肝塊直徑為13.08cm×8.69cm的巨塊型肝癌,辨證為肝郁脾虛血瘀,用黃芪、白術(shù)、枳實(shí)、鱉甲、半枝蓮等15味中藥進(jìn)行治療,兩年后病灶消失,隨訪2年無復(fù)發(fā)。李氏等將經(jīng)手術(shù)探查未能切除的肝癌40例,以柴胡、鱉甲、黨參、白術(shù)、半枝蓮等17味中藥為基本方治療,治后平均存活時間為9.95月,另設(shè)術(shù)后常規(guī)對癥及化療法治療的20例為對照組,其治后平均存活時間為5.3月?，F(xiàn)有研究表明,在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中,存在著多因素多基因的共同參與,發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的惡性增殖與ras癌基因的激活及其他在細(xì)胞增殖分化信號傳導(dǎo)通路中有關(guān)基因的異常表達(dá)有密切的關(guān)系,已有人研究中醫(yī)不同的治療法則,對實(shí)驗(yàn)動物肝癌組織中ras基因轉(zhuǎn)錄水平的影響,進(jìn)一步豐富了近年中醫(yī)肝癌治則的研究內(nèi)容。2中藥微球的應(yīng)用肝癌的局部中醫(yī)治療近年發(fā)展較快,中藥制劑用于肝癌介入治療,具有抗癌、扶正、栓塞、毒副反應(yīng)低等特點(diǎn)。肖氏用欖香烯乳肝動脈灌注治療原發(fā)性肝癌71例,治后有效率(CR+PR)為56.3%。林氏用華蟾素與羥基喜樹堿的聯(lián)合治療方案行肝動脈內(nèi)灌注加栓塞治療晚期肝癌17例中,有12例平均生存9.4個月,且無明顯的骨髓造血抑制等副作用,張氏用肝復(fù)樂配合介入療法治療晚期肝癌9例,平均生存期13個月,AFP下降7例,9例患者中5例肝功能異常,治療后均有好轉(zhuǎn),所有患者的臨床癥狀均得到有效的改善。含藥微球因其直徑小,可栓塞至肝竇前動脈,栓塞后可使肝動脈血流減少80%以上,且緩慢釋放藥物,使其在靶區(qū)內(nèi)維持長時間的高濃度,而藥物對全身的副作用卻大大減輕。目前對中藥微球的制備有華蟾酥微球、羥基喜樹堿微球、莪術(shù)醇微球、苦參堿微球,尚處于實(shí)驗(yàn)階段,一旦成功應(yīng)用臨床,中藥的介入治療水平可望進(jìn)一步提高。但有人認(rèn)為介入治療只適于ChildA和Okuda1期的多結(jié)節(jié)肝癌;也有不少學(xué)者認(rèn)為介入治療并不延長不能切除或晚期肝癌患者的生存期。行肝臟瘤體內(nèi)注射中藥制劑和外敷中藥治療也有所進(jìn)展,田氏等用莪術(shù)、乳香、沒藥揮發(fā)油提取液制成注射劑經(jīng)皮行肝臟瘤體內(nèi)注射治療26例肝癌,客觀有效率(CR+PR)69%,1、2年生存率30.77%、7.6%;潘氏等用三王止痛膏(由大黃、馬錢子、全蝎、蟾酥、蚤休、山慈菇、姜黃、麝香等20余味中藥加工制成的外敷膏藥)貼敷治療12例肝癌疼痛患者,止痛總有效率為93.3%,止痛的平均持續(xù)時間為16.6h,能明顯地減輕患者痛苦,提高生存質(zhì)量。實(shí)驗(yàn)研究表明,該膏藥具有局部麻醉鎮(zhèn)痛、抗炎鎮(zhèn)痛、改善腫瘤周圍組織血液循環(huán)及抗腫瘤作用。有文獻(xiàn)顯示用鮮田螺10枚、鮮蚤休30g同搗如泥,作餅狀,加冰片1g散于表面,敷臍部,每日1次,對肝癌腹水有逐水消脹之效。3其它中藥的應(yīng)用近10余年來,一些針對性較強(qiáng)的肝癌治療藥物相繼研制出來。肝復(fù)樂是筆者根據(jù)肝癌“瘀、毒、虛”的基本病機(jī)研制的,具有健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒作用,由黨參、黃芪、白術(shù)、沉香、柴胡、鱉甲、重樓等20余味中藥組成的復(fù)方制劑,對改善肝癌患者臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,穩(wěn)定瘤體進(jìn)一步生長,延長生存期有良好作用,且能明顯提高免疫功能并有護(hù)肝、抑制乙肝病毒復(fù)制及抗肝纖維化的作用。安替可膠囊(為蟾皮、當(dāng)歸等提取物)、金龍膠囊(主要成分為鮮守宮、鮮金錢白花蛇等)、康萊特注射液(薏苡仁中提取的有效成分)、得力生注射液(由人參、黃芪、生斑蝥、生蟾蜍組成)、華蟾素注射液(為大中華蟾蜍提取液)等中藥制劑均對肝癌患者有一定的抑瘤和提高免疫功能,改善癥狀的作用。這些新藥的出現(xiàn),無疑給廣大的中西醫(yī)臨床工作者提供了可從選擇的肝癌治療藥,在一定程度上提高了肝癌的治療水平。其不足之處是對肝癌實(shí)體瘤的客觀療效均有待進(jìn)一步提高。值得一提的是近年出現(xiàn)的傳統(tǒng)中藥三氧化二砷的注射劑在這方面顯示了可喜的前景。上世紀(jì)70年代以來,先后發(fā)現(xiàn)8-溴cAMP、雙丁酰cAMP、維甲酸等可使某些腫瘤細(xì)胞的一些惡性表型逆轉(zhuǎn)和分化,從而為腫瘤開辟了一條誘導(dǎo)分化治療的新途徑,近年來,應(yīng)用全反式維甲酸(ATRA)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病已獲顯著療效,目前,惡性腫瘤的誘導(dǎo)分化治療已成為腫瘤生物學(xué)、腫瘤治療學(xué)的研究熱點(diǎn)。肝癌實(shí)體瘤誘導(dǎo)的研究起步不久,但進(jìn)展較快,中藥白首烏有抗腫瘤作用,近年來,有些學(xué)者對其抗腫瘤成份進(jìn)行了分離提取,已獲得有效單體成分,實(shí)驗(yàn)研究表明,能明顯影響肝癌細(xì)胞的生長周期,用藥后其周期被阻滯于Go/G1期,顯示該藥的抗腫瘤作用可能與誘導(dǎo)細(xì)胞分化及誘導(dǎo)細(xì)胞分化作用有關(guān)。此項(xiàng)研究如能得到臨床證實(shí),近期有可能開發(fā)出對肝癌實(shí)體瘤客觀療效好,毒副作用低,具有誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化作用的新中藥制劑。4肺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)防與推廣應(yīng)用手術(shù)切除目前雖然是肝癌治療的首選方法,但無論是大肝癌切除、小肝癌切除、復(fù)發(fā)后的再切除以及縮小后切除,切除后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍然是影響療效和提高生存率的重要因素。肝癌根治性切除后5年復(fù)發(fā)率為60%~70%,小肝癌也達(dá)40%~50%。因此,切除后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治是本世紀(jì)肝癌研究的主要方向之一。肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是一個多環(huán)節(jié)、多階段的過程,其核心是肝癌細(xì)胞的侵襲性,根源是細(xì)胞克隆進(jìn)化過程中遺傳特性的改變。因遺傳特性的改變,改變了細(xì)胞與細(xì)胞之間,細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的粘附。肝癌細(xì)胞首先要失去粘附性才能侵犯鄰近組織,才會使肝癌細(xì)胞的運(yùn)動與增殖力增強(qiáng),使肝癌細(xì)胞分泌諸如金屬蛋白酶以降解細(xì)胞外基質(zhì),這樣癌細(xì)胞才能穿過基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)入血管,進(jìn)入血管后又要能抵抗T淋巴細(xì)胞等的攻擊,直到癌細(xì)胞分泌血管形成因子,使腫瘤血管形成,轉(zhuǎn)移灶才能長大;機(jī)體免疫能力下降或腫瘤毛細(xì)血管的形成或肝功能受損后分泌器官特異修復(fù)生長因子的刺激等因素存在下,均可誘發(fā)休眠的腫瘤細(xì)胞增殖生長,從而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。因此,針對肝癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的多個環(huán)節(jié),我們可以通過改變細(xì)胞間的粘附、阻止遷移,提高機(jī)體免疫功能,阻斷腫瘤血管的生成而達(dá)到抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的。肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病機(jī)仍然是氣滯、血瘀、毒聚、正虛幾方面,要預(yù)防或推遲其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均應(yīng)從這幾個方面著手。河南省腫瘤醫(yī)院肝膽外科張玲、韓風(fēng)、韓有志將肝癌手術(shù)切除后病人分成兩組,治療組51例,術(shù)后第7天開始服用具有健脾理氣、化瘀軟堅(jiān)、清熱解毒的肝復(fù)樂片,連續(xù)服用6個月以上;對照組42例,術(shù)后采用常規(guī)治療。結(jié)果術(shù)后半年復(fù)發(fā)率治療組為0/51,對照組為3/42;術(shù)后1年復(fù)發(fā)率治療組為3/51,對照組為13/42,說明肝復(fù)樂能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。養(yǎng)蜂人長壽早已引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)家、營養(yǎng)保健專家的重視,美國人賈維斯用兩年多時間對養(yǎng)蜂人進(jìn)行調(diào)查,沒有1個死于癌癥。近20多年來,先后發(fā)現(xiàn)具有活血化瘀作用的蜂毒素對多種實(shí)驗(yàn)性腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)烈的殺傷作用,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)蜂毒素在低濃度時能阻止腫瘤細(xì)胞的增生,而不抑制正常細(xì)胞的生長,能夠逆轉(zhuǎn)被ras基因轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。目前,小劑量蜂毒素對肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究國內(nèi)有的學(xué)者正在進(jìn)行之中,可望不久的將來抗肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的新中藥制劑會應(yīng)用于臨床。5肺癌治療法則對肺癌的治療作用中醫(yī)歷來強(qiáng)調(diào)“不治已病治未病”,肝癌的預(yù)防始終是研究的重點(diǎn)。細(xì)胞增殖活性是癌癥生物進(jìn)展評價的潛在指標(biāo)之一。癌細(xì)胞增殖周期可分為:DNA合成前期(G1期)、合成期(S期)、合成后期(G2期)、分裂期(M期)。在細(xì)胞周期中,從G1到S期是細(xì)胞增殖最重要的階段,在G1后期,“限制點(diǎn)”(restrictionpoint)決定細(xì)胞是否增殖,一旦通過限制點(diǎn)進(jìn)入S期,細(xì)胞就不能按自己的愿望停止增殖。限制點(diǎn)基本調(diào)節(jié)蛋白的活性形式是非磷酸化,一旦其磷酸化后,細(xì)胞進(jìn)入S期而進(jìn)行增殖。現(xiàn)已有人試圖觀察肝癌中醫(yī)治療法則對限制點(diǎn)的基本調(diào)節(jié)蛋白等多種基因的表達(dá)水平的影響,在分子水平上研究某一治療法則對肝癌細(xì)胞周期G1期調(diào)節(jié)子的作用,從而為中醫(yī)對肝癌的預(yù)防提供理論依據(jù)。我國肝癌患者多與肝炎病毒感染、黃曲霉毒素有關(guān),大多數(shù)經(jīng)歷肝炎——肝硬化——肝癌這一發(fā)展模式,而肝硬變是肝癌發(fā)生的危險因素,故阻斷肝炎向肝硬化,尤其是肝硬化向肝癌發(fā)展是預(yù)防肝癌發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)許多單味中藥及復(fù)方對肝癌有一定的預(yù)防效果。主要是扶正、活血、軟堅(jiān)、解毒類中藥,實(shí)驗(yàn)研究表明,漢防己甲素、桃仁提取物、冬蟲夏草、丹參、梔子、茯苓、赤芍等均具有抗肝纖維化的作用。筆者等觀察了50例肝硬化患者服用肝復(fù)樂片或肝復(fù)樂合劑3個月后,血清透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型膠原前肽(PⅢP)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘蛋白(LN)等肝纖維化指標(biāo)均呈極顯著性的