藥理學(xué)課件：抗癲癇藥和抗驚厥藥

第十五章抗癲癇藥和抗驚厥藥抗

癲

癇

藥

Antiepilepticdrugs癲癇（Epilepsy）

原因：由先天性或由各種腦損傷所致，大腦局部病灶神經(jīng)元突然異常高頻放電，并向周圍組織擴(kuò)散。

表現(xiàn)：反復(fù)性的突然發(fā)作，呈現(xiàn)短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺或精神異常,多伴有腦電圖異常。癲癇分類一、局限性發(fā)作1.單純性局限性發(fā)作2.綜合性局限性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）二、全身性發(fā)作1.小發(fā)作（失神發(fā)作）2.肌陣攣發(fā)作3.大發(fā)作（強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作）三、癲癇持續(xù)狀態(tài)一、局限性發(fā)作單純局限性發(fā)作：局部肢體運(yùn)動(dòng)或感覺異常，持續(xù)20-60s。

精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作：沖動(dòng)性精神異常或無意識(shí)的行動(dòng)，30s-2min。二、全身性發(fā)作小發(fā)作（失神發(fā)作）：發(fā)作時(shí)間30秒以內(nèi)，多見于兒童，表現(xiàn)為意識(shí)喪失，正在進(jìn)行中的活動(dòng)停止。肌陣攣發(fā)作：肌肉陣攣性抽搐，持續(xù)僅數(shù)秒。大發(fā)作（強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作）：強(qiáng)直-陣攣性抽搐，伴有意識(shí)障礙。三、癲癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作不緩解，反復(fù)抽搐、昏迷，可危及生命。癲癇主要發(fā)作類型研究抗癲癇藥的動(dòng)物模型

點(diǎn)燃發(fā)作模型

篩選慢性抗癲癇藥。最大電休克（MES）模型

篩選大發(fā)作的抗癲癇藥。戊四唑（PTZ）模型

篩選小發(fā)作抗癲癇藥。主要抗癲癇藥

苯妥英、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、丙戊酸鈉、乙琥胺、氯硝西泮、地西泮、托吡酯抗癲癇藥作用機(jī)理阻滯Na+

通道或Ca2+通道（Ca2+通道包括L型、N型和T型）增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制作用抑制谷氨酸介導(dǎo)的興奮作用苯妥英（大侖丁，phenytoin）特點(diǎn)應(yīng)用最早的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥（1938年）。作用機(jī)制阻滯高頻放電神經(jīng)元的Na+

通道，降低細(xì)胞膜興奮性，穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制異常放電及擴(kuò)散。阻滯神經(jīng)元的L型和N型Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流。對(duì)丘腦神經(jīng)元的T型Ca2+通道無阻滯作用，因此對(duì)失神發(fā)作（小發(fā)作）無效。苯妥英-

體內(nèi)過程苯妥英為弱酸，難溶于水，制劑用其鈉鹽?？诜章灰?guī)則，連續(xù)服用6-10天達(dá)有效血藥濃度。不宜肌內(nèi)和皮下注射，因?yàn)槠溻c鹽呈強(qiáng)堿性，刺激性大，且吸收緩慢不規(guī)則。主要經(jīng)肝藥酶代謝為無活性的羥基苯妥英。血藥濃度低時(shí)以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，血藥濃度高時(shí)以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，與羥化反應(yīng)飽和有關(guān)。血藥濃度差異大，治療指數(shù)小，應(yīng)檢測(cè)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥。1.抗癲癇：主要—局限性發(fā)作，大發(fā)作，

靜脈注射治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。

無效—小發(fā)作，肌陣攣2.

治療外周神經(jīng)痛

用于三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，坐骨神經(jīng)痛等。疼痛程度減輕，發(fā)作次數(shù)減少。

3.抗心律失常

由心肌細(xì)胞膜不穩(wěn)定造成的心肌細(xì)胞搏動(dòng)異常。苯妥英-臨床應(yīng)用苯妥英-不良反應(yīng)1大量應(yīng)用：

靜注過快可引起心律

失常、血壓下降。口服過量引起小腦和前庭功能障礙，眼球震顫，共濟(jì)失調(diào)，眩暈，嚴(yán)重者出現(xiàn)小腦萎縮。2慢性毒性反應(yīng)：齒齦増生、外周神經(jīng)炎、低鈣血癥等。停藥后可消失，不妨礙繼續(xù)用藥。精神行為異常、多毛癥、葉酸缺乏癥、加速VD代謝導(dǎo)致低鈣血癥、軟骨癥和佝僂病。苯妥英-不良反應(yīng)3過敏反應(yīng)：表現(xiàn)為皮疹、血液系統(tǒng)疾病和肝毒性等。用藥期間應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)和肝功能。4致畸反應(yīng)：胎兒妥因綜合征，表現(xiàn)為小頭癥，智能障礙，斜視、眼距過寬及畸胎等先天異常。5其它久用驟?？蓪?dǎo)致癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)。本身為肝藥酶誘導(dǎo)劑，影響其它藥物代謝。易受其它肝藥酶誘導(dǎo)劑或肝藥酶抑制劑影響。苯巴比妥（魯米那，luminal）特點(diǎn)：第一個(gè)用于抗癲癇的有機(jī)化合物（1912年），毒性小、有效和價(jià)廉，至今仍用于臨床。藥理作用：低于催眠劑量即可發(fā)揮抗驚厥作用。對(duì)點(diǎn)燃發(fā)作，MES，PTZ等動(dòng)物模型均有效。較好—癲癇大發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)（iv）有效—單純局限發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作中等—肌陣攣發(fā)作較差—小發(fā)作撲米酮primidone特點(diǎn)代謝物為苯巴比妥臨床應(yīng)用：

用于大發(fā)作和局限性發(fā)作常與苯妥英或卡馬西平合用不良反應(yīng)：嗜睡、眩暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等中樞癥狀血液疾病，用藥期間應(yīng)注意檢測(cè)血常規(guī)卡馬西平

carbamazepine特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)類似三環(huán)類抗抑郁藥。為肝藥酶誘導(dǎo)劑，反復(fù)給藥加速自身代謝。廣譜抗驚厥藥，對(duì)多種癲癇動(dòng)物模型均有效。藥理作用和機(jī)制與苯妥英鈉類似。且對(duì)小發(fā)作有效。通過GABA發(fā)揮作用。卡馬西平臨床應(yīng)用首選用于單純性局限性發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作和大發(fā)作的治療；也可用于小發(fā)作的治療。用于三叉神經(jīng)痛（作用優(yōu)于苯妥英）。對(duì)躁狂抑郁癥有效?？估蜃饔?，用于尿崩癥。不良反應(yīng)常見：眩暈、視力模糊、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、手指震顫、水鈉潴留等。少見的嚴(yán)重反應(yīng)：再生障礙性貧血，肝功能異常。為肝藥酶誘導(dǎo)劑，合用時(shí)注意劑量。乙琥胺ethosuximide特點(diǎn)：對(duì)PTZ模型有效，對(duì)小發(fā)作有效。對(duì)MES模型和點(diǎn)燃模型無效。作用機(jī)制：

主要與T型Ca2+通道阻斷有關(guān)。丙戊酸鈉

sodiumvalproate廣譜抗癲癇藥，對(duì)各種癲癇驚厥模型均有效。作用機(jī)制

增加GABA作用。類似苯妥英機(jī)制，抑制Na+通道。類似乙琥胺機(jī)制，減弱T型Ca2+通道電流。不良反應(yīng)常見：惡心、嘔吐、食欲減退、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)等，減量后可減輕。少而嚴(yán)重的反應(yīng)：30%患者肝功能損害，0.01%患者肝衰竭，應(yīng)定期檢測(cè)肝功能。苯二氮卓類癲癇持續(xù)狀態(tài)首選靜注地西泮。氯硝西泮用于小發(fā)作和兒童肌陣攣發(fā)作，但患者易產(chǎn)生耐藥。W.JIN抗癲癇藥的選擇苯妥英苯巴比妥撲米酮卡馬西平乙琥胺丙戊酸鈉地西泮

單純性局限性發(fā)作++++++

復(fù)雜性局限性發(fā)作++++++小發(fā)作++++肌陣攣發(fā)作+++大發(fā)作++++++癲癇持續(xù)狀態(tài)+++++++首選藥：“++”

肝藥酶誘導(dǎo)劑根據(jù)癲癇類型選藥劑量從小量開始，不致不良反應(yīng)又能控制癥狀堅(jiān)持長期用藥，不可隨意停藥或換藥停藥需癥狀消失兩年以后，緩慢逐漸減量，減藥過程至少6個(gè)月?lián)Q藥應(yīng)采用過渡交替的方式長期應(yīng)用警惕毒性反應(yīng)，定期檢測(cè)血象和肝功能孕婦慎用抗癲癇藥的臨床應(yīng)用一般原則

抗驚厥藥驚厥中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，引起全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。發(fā)病原因小兒高熱、子癇、癲癇大發(fā)作及中樞興奮藥中毒等。常用抗驚厥藥

硫酸鎂、巴比妥類、苯二氮卓類、水合氯醛等硫酸鎂MgSO4藥理作用口服—瀉下、利膽。熱敷—消炎去腫。注射—中樞抑制、骨骼肌松弛。作用機(jī)制

Ca2+參與神經(jīng)肌肉接頭處ACh釋放，Mg2+拮抗Ca2+的這種作用，減少ACh使肌肉松弛。臨床應(yīng)用用于控制子癇發(fā)作等原因引起的驚厥。不良反應(yīng)安全范圍窄，過量可使血壓下降、心臟停跳。過量抑制呼吸中樞，且使外周肌肉松弛。腱反射消失常為呼吸抑制的前兆，應(yīng)檢查腱反射。過量中毒應(yīng)緩慢靜注氯化鈣和葡萄糖酸鈣對(duì)抗。學(xué)習(xí)小結(jié)癲癇小發(fā)作的首選藥是

，癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥是

，廣譜抗癲癇藥是

、

。

癲癇主要類型及相應(yīng)的用藥種類。苯妥英鈉的作用機(jī)理，臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。硫酸鎂的藥理作用特點(diǎn)和中毒解救。Q:下列哪一藥物是肝藥酶誘導(dǎo)劑，易與其他藥物產(chǎn)生相互作用：A乙琥胺B硫酸鎂C苯妥英鈉D氯硝西泮E丙戊酸鈉Q：乙琥胺可首選治療：A失神小發(fā)作B癲癇大發(fā)作C癲癇持續(xù)狀態(tài)D