金黃色葡萄球菌感染的外用藥

金黃色葡萄球菌感染的外用藥

皮膚覆蓋整個體表是人體最大的器官，也是身體接觸外部的第一個屏障。在夏季皮膚常由于多汗、潮濕,可形成一個比較濕熱的環(huán)境,為許多微生物的生長和繁殖提供了很好的條件。正常皮膚每平方厘米約有6~8萬個細(xì)菌,菌群分為常住菌和暫住菌,常駐菌主要包括表皮葡萄球菌和類白喉桿菌等,暫駐菌最重要的是金黃色葡萄球菌(簡稱金葡菌)和鏈球菌。常見感染性皮膚病為金葡菌引起的膿皰瘡、毛囊炎、癤、癰和葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征等;鏈球菌引起的丹毒、蜂窩織炎、肛周皮炎及中毒休克綜合征等。北京兒童醫(yī)院資料顯示(尚未發(fā)表),對金葡菌敏感的抗生素對鏈球菌均敏感。對于淺表的、比較局限的皮膚金葡菌感染,如膿皰瘡、毛囊炎、皮膚外傷后的感染,可單純外用抗菌藥物。如果感染比較廣泛或皮膚感染部位比較深,如癤腫、丹毒等,則除了外用藥外,還應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下系統(tǒng)應(yīng)用抗菌藥物。目前臨床上治療皮膚金葡菌感染的局部外用抗生素主要有莫匹羅星、夫西地酸和喹諾酮類抗生素(以環(huán)丙沙星軟膏為代表)。1莫匹羅星的抗菌譜莫匹羅星原名假單孢酸A,2%莫匹羅星軟膏商品名為百多邦,由熒光假單孢菌產(chǎn)生。1986年在英國開始應(yīng)用,1993年進(jìn)入中國,北京地區(qū)應(yīng)用已超過15年。其化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用方式與目前臨床應(yīng)用的抗生素完全不同,因此沒有交叉耐藥的危險。其分子中的短脂肪酸鏈通過不飽和酯鏈連接到大的單孢菌酸分子上。莫匹羅星在金葡菌中的主要作用方式是抑制蛋白質(zhì)及RNA的合成,其細(xì)菌細(xì)胞上的作用靶點(diǎn)為異亮氨酰tRNA合成酶上的異亮氨酸結(jié)合點(diǎn)。在接近金葡菌的MIC(1μg/ml)時,莫匹羅星有抑菌作用,而在高濃度如用于皮膚的2%濃度時,則有殺菌作用。莫匹羅星對需氧型革蘭氏陽性球菌有很強(qiáng)的抗菌活性,特別是對金葡菌和化膿性鏈球菌,而這些病原菌正是皮膚的原發(fā)和繼發(fā)感染菌。莫匹羅星抗菌譜的主要特點(diǎn)是,該藥對皮膚的正常菌群,如細(xì)球菌、棒狀桿菌及丙酸桿菌僅有微弱的活性,這些菌屬正是皮膚自然抗感染的成分。莫匹羅星軟膏治療淺表性皮膚感染在臨床和細(xì)菌學(xué)上的療效均與系統(tǒng)用藥達(dá)到相同,因此局部用藥更合適。Mertz在53例膿皰瘡的雙盲對照研究中觀察到,用莫匹羅星每日三次局部外用與30~50mg/(kg·d)的紅霉素口服臨床療效相等,但細(xì)菌清除率莫匹羅星明顯優(yōu)于紅霉素(88%∶37%)。體外耐藥研究發(fā)現(xiàn),引起這些膿皰瘡的金葡菌50%耐紅霉素,89%耐青霉素和氨芐青霉素,而對莫匹羅星100%敏感。McLinn的研究也證實(shí),局部外用莫匹羅星與口服紅霉素有相同的療效,但紅霉素的不良反應(yīng)較莫匹羅星發(fā)生率高,因此從療效及不良反應(yīng)總體評價,莫匹羅星優(yōu)于紅霉素。Goldfarb在62例膿皰瘡患者雙盲比較研究中發(fā)現(xiàn),莫匹羅星較紅霉素臨床起效快且不良反應(yīng)少。有研究顯示,莫匹羅星與先鋒Ⅳ號、雙氯青霉素具有相同的療效,優(yōu)于桿菌肽軟膏和新霉素軟膏,且對耐甲氧西林的金葡菌(methicillin-resistantstaphylococcusaureus,MRSA)及多重耐藥菌敏感。北京兒童醫(yī)院皮膚科1998年對分離的212株金黃色葡萄球菌研究結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)表型耐藥,亦未發(fā)現(xiàn)耐藥基因。但2006年對分離的451株金黃色葡萄球菌結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)1株表型耐藥和2株攜帶耐藥基因。盡管耐藥菌分離率仍較低,但值得高度警惕,有必要進(jìn)行持續(xù)性觀察,因?yàn)樽詮?988年發(fā)現(xiàn)莫匹羅星耐藥菌以來,世界各地已有大量耐藥菌報道。Dagan認(rèn)為,在金葡菌對青霉素及紅霉素耐藥明顯的地區(qū),莫匹羅星是一個合適的替換藥物。北京兒童醫(yī)院資料顯示,212株金葡菌對莫匹羅星100%敏感,64株MRSA對莫匹羅星也無耐藥,而且100%MIC≤1μg/ml,近50%MIC≤0.5μg/ml。此外北京兒童醫(yī)院1993年的另一個臨床研究也證實(shí)莫匹羅星治療膿皰瘡具有較好的療效,進(jìn)一步證實(shí)莫匹羅星是目前膿皰瘡局部治療藥中的一個較好選擇。2細(xì)菌清除率及耐藥方法夫西地酸,商品名為立思丁和奧絡(luò),系由Fusidiumcoccineum的培養(yǎng)濾液中得到。本品為抑菌劑,高濃度時亦可能殺菌。本藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥。多種機(jī)制導(dǎo)致夫西地酸耐藥,包括延長因子G的改變,質(zhì)粒誘導(dǎo)的藥物通透性的改變及1型氯霉素乙酰基轉(zhuǎn)移酶(CAT-1)通過競爭性結(jié)合、分離而滅活夫西地酸。臨床上本品主要用于各種葡萄球菌感染,包括產(chǎn)酶菌和甲氧西林耐藥菌株,也可用于治療鼻腔金葡菌帶菌者,但對鏈球菌、腸球菌和肺炎球菌的作用差。Morley和Gilbert對2%的莫匹羅星和2%的夫西地酸軟膏的比較研究均發(fā)現(xiàn),二者對皮膚感染具有相同的療效。White等于1985~1987年在英國對莫匹羅星和夫西地酸的比較研究顯示,二者在治療皮膚感染時具有相似的療效,但對治療急性原發(fā)皮膚感染如膿皰瘡,莫匹羅星優(yōu)于夫西地酸(P<0.01);對金葡菌的細(xì)菌清除率莫匹羅星亦優(yōu)于夫西地酸(P=0.03)。北京兒童醫(yī)院資料顯示,451株金黃色葡萄球菌尚未發(fā)現(xiàn)對夫西地酸耐藥的菌株。從這一結(jié)果分析,夫西地酸對治療膿皰瘡也不失為一個較好的選擇。大多數(shù)的結(jié)果顯示了夫西地酸低水平的耐藥,出現(xiàn)高水平耐藥的主要見于交叉感染地區(qū)的醫(yī)院。經(jīng)驗(yàn)表明,夫西地酸合并其它藥物可減少耐藥的出現(xiàn)。同時夫西地酸滲透性強(qiáng),在治療較深的皮膚感染如毛囊炎和痤瘡等疾病時有顯著療效。本藥物除了外用劑型還有系統(tǒng)用藥,且目前對MRSA敏感,因此,從對抗生素保護(hù)的角度考慮,應(yīng)盡可能減少本藥的外用。3可局部治療的藥物目前,臨床上常用的外用喹諾酮類藥物以環(huán)丙沙星凝膠(達(dá)維邦)為代表,北京兒童醫(yī)院1998年資料顯示,212株金葡菌的敏感率占57.5%,中敏占29.7%,耐藥占12.8%。據(jù)文獻(xiàn)報道,金葡菌對喹諾酮類,尤其是對環(huán)丙沙星耐藥性增加較快,因此應(yīng)用環(huán)丙沙星治療金葡菌感染需要密切監(jiān)測耐藥情況。同時有研究顯示,環(huán)丙沙星耐藥性高的地區(qū)其MRSA的分離率也高,這是由于異質(zhì)性MRSA菌株暴露于喹諾酮類藥物后可明顯增加MRSA的比例,并使其迅速產(chǎn)生和播散。此類藥物既可全身應(yīng)用也可外用,所以臨床中應(yīng)慎用此類藥物外用抗感染以減少耐藥菌尤其是MRSA的產(chǎn)生。此外,由于此類藥物在軟骨發(fā)育方面的影響,限制了它在兒科領(lǐng)域的全身應(yīng)用。其他如慶大霉素乳膏(軟膏)由于其全身毒性,很少作為兒童外用抗生素。新霉素軟膏、金霉素軟膏局部刺激作用發(fā)生率高限制了其臨床應(yīng)用。紅霉素耐藥率在北京兒童醫(yī)院2006年的研究和1998年的研究均超過87%,因此紅霉素軟膏是否可繼續(xù)應(yīng)用于外用治療皮膚感染需進(jìn)一步討論。復(fù)方多粘菌素B軟膏(孚諾)成分為硫酸多粘菌素B、硫酸新霉素、桿菌肽及鹽酸利多卡因,也是可供選擇的外用藥,但目前臨床應(yīng)用較少,具體療效及不良反應(yīng)尚需在臨床應(yīng)用過程中進(jìn)一步觀察。對于常見的淺表皮膚感染性疾病,系統(tǒng)用抗生素的作用是肯定的,但常見一些不良反應(yīng),以至部分患者不能耐受。局部用藥時,感染局部藥物濃度較高,不良反應(yīng)較低,患者容易接受,且可以減少細(xì)菌耐藥和交叉耐藥的危險,相對費(fèi)用也較低。因此,某種局部藥物如果能達(dá)到系統(tǒng)用藥的療效,選擇局部治療就是適宜的。選擇局部還是全身應(yīng)用抗生素治療感染性皮膚病,取決于多種因素,但感染的部位和范圍是首要的。局部治療適于局部的輕、中度感染,當(dāng)皮損廣泛,尤其是有發(fā)熱、蜂窩織炎、淋巴結(jié)炎