復(fù)方甘草酸苷注射液聯(lián)合護肝片治療抗結(jié)核藥致肝損害的臨床研究

復(fù)方甘草酸苷注射液聯(lián)合護肝片治療抗結(jié)核藥致肝損害的臨床研究

皇家林業(yè)藥物是抗高血壓藥物最常見的副作用之一，也是核電站患者停止化療的最常見原因之一。以異煙肼(H)、利福平(R)和吡嗪酰胺(Z)聯(lián)合使用為主的化療方案,是目前推薦給初治結(jié)核患者的有效短程化療方案,但這3種藥物對肝功能有一定的影響,可導(dǎo)致藥物性肝炎,甚至可出現(xiàn)致命的急性肝壞死并肝功能衰竭。為確?？菇Y(jié)核藥物治療的成功,臨床上需要應(yīng)用合適的藥物改善肝功能。為此,筆者對復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合護肝片治療抗結(jié)核藥導(dǎo)致肝損害的臨床療效進行了研究,報道如下。對象和方法1藥物性肝炎檢測方法入選標(biāo)準(zhǔn):抗結(jié)核藥物所致肝炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性。有些患者可出現(xiàn)肝炎的典型表現(xiàn),如惡心、厭油、乏力、黃疸、肝臟腫大、肝區(qū)痛等;另一些患者則全無癥狀,只是在作肝功能檢查時發(fā)現(xiàn)異常。根據(jù)肝損害的國際檢查標(biāo)準(zhǔn),血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST>2倍上限時,即可認(rèn)為存在肝功能損害。結(jié)核病診斷明確,治療方案為含HRZ的短程化療方案。病灶范圍以放射診斷報告為準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):伴隨肝衰竭的嚴(yán)重藥物性肝炎不納入本研究;排除抗結(jié)核藥以外的其他藥物引起的肝功能損害的可能。2003-2005年期間入選216例結(jié)核患者,入院時常規(guī)肝功能、肝膽B(tài)超及甲～戊肝炎病毒標(biāo)志物均陰性,既往無肝功能損害及肝炎臨床表現(xiàn),肝功能復(fù)查不少于3次。男性162例,女性54例,平均年齡(36.2±3.2)歲(14～76歲)。216例藥物性肝炎均為診斷明確的結(jié)核病患者。藥物性肝炎主要發(fā)生于抗結(jié)核強化期間內(nèi)195例,繼續(xù)期21例,初治菌陰74例,采用2H3R3Z3/4H3R3;初治菌陽70例,采用2H3R3Z3/4H3R3;復(fù)治菌陽病例72例,采用2H3R3Z3E3/6H3R3E3。出現(xiàn)藥物肝炎的時間為1個月(99例),2個月(76例),3～9個月(41例)。隨機分為試驗組和對照組各108例,兩組在抗結(jié)核方案、并發(fā)癥、性別、年齡、病灶范圍、肺結(jié)核類型及初復(fù)治數(shù)量均無顯著性差異,兩組統(tǒng)計學(xué)比較具有可比性(P>0.05)。2臨床療效試驗試驗組:復(fù)方甘草酸苷注射液(商品名:美能,日本米諾發(fā)源制藥公司生產(chǎn),每支20mL,批號:20030608)40mL+5%葡萄糖注射液250mL,靜滴,qd;加護肝片(五?？ㄋ帢I(yè),每盒60粒,批號:20030518)3粒口服,tid。對照組:肝泰樂注射液(廣州白云山明興制藥廠,批號:20030712)0.399g+維生素C注射液1.0g+5%葡萄糖注射液250mL,靜滴,qd。治療4周后評價療效及不良反應(yīng),每周復(fù)查1次肝功能等。治療期間停用抗結(jié)核藥物。治療前及治療開始后,每周詳細(xì)記錄患者癥狀、體征、肝功能指標(biāo)及電解質(zhì),治療前及治療結(jié)束后查血、尿常規(guī)和腎功能。臨床癥狀、體征包括乏力、惡心、嘔吐、納差、腹脹、肝區(qū)不適、肝腫大和皮膚、鞏膜黃染以及血壓、浮腫的變化;肝功能包括:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT),AST和血清總膽紅素(TBIL)等的變化;電解質(zhì)包括K+,Na+,Cl-治療4周后評價療效及不良反應(yīng),每周復(fù)查1次肝功能等。治療期間停用抗結(jié)核藥物。4tbil臨床療效顯效:治療結(jié)束時,ALT,AST均降至正常值1.5倍以內(nèi),TBIL基本正常;有效:治療結(jié)束時ALT,AST,TBIL均降至治療前50%以內(nèi);無效:治療結(jié)束時ALT,AST,TBIL較治療前降低<50%?？傆行?顯效率+有效率。改善率/%=治療4周后癥狀得到改善的例數(shù)/治療前總例數(shù)×100。5處理數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS10.0軟件,計數(shù)資料采用X2檢驗,計量資料采用t檢驗,所測值均以x±s表示。結(jié)果1兩組癥狀和癥狀的比較試驗組與對照組在癥狀、體征方面改善有顯著性差異(P<0.05),詳見表1。2觀察組治療前后輕癥患者一般情況試驗組用藥后第2,4周和化療結(jié)束時ALT,AST,TBIL顯著下降,試驗組肝功能恢復(fù)較對照組迅速,治療2周后輕癥患者基本降至正常水平。治療4周后,108例患者肝功能全部恢復(fù)正常。對照組治療2周后部分患者肝功能檢測指標(biāo)仍高于正常值0.5～1.5倍,治療4周后仍有少數(shù)患者肝功能未全部恢復(fù)正常,與對照組比較有顯著性差異(P<0.05),結(jié)果見表2。3血清電解質(zhì)變化試驗組和對照組在用藥前、2周、4周時的血清電解質(zhì)變化無顯著性差異(P>0.05)。電解質(zhì)結(jié)果詳見表3。4績效評估的有效性試驗組:顯效98例,有效:10例,總有效率100%。對照組:顯效:81例,有效:15例,總有效率88.9%。5副作用治療期間兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),患者生命體征穩(wěn)定,未見心、肝、腎功能異常,無高血壓、血清電解質(zhì)異常?？菇Y(jié)核藥物性肝炎的臨床治療近10年來,結(jié)核病發(fā)病率在全球范圍出現(xiàn)嚴(yán)重反彈,隨著結(jié)核病患者的增多,抗結(jié)核藥的應(yīng)用隨之增多,抗結(jié)核藥導(dǎo)致肝功能損害的病例數(shù)也明顯增多,藥物性肝損害是抗結(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng)之一,其導(dǎo)致肝損害的發(fā)生和用藥劑量密切相關(guān),如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲等有明顯量效關(guān)系。這些藥物的肝細(xì)胞毒性主要為藥物本身或代謝產(chǎn)物毒性作用的直接和間接損傷,往往影響化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用、劑量強度的提高和化療計劃的如期完成,導(dǎo)致治療效果不理想,最終影響患者的生活質(zhì)量。如何解除或減輕結(jié)核藥物性肝炎,使患者治療順利進行是臨床最亟待解決的問題。復(fù)方甘草酸苷是以β體甘草酸為主要成分,輔以甘氨酸、半胱氨酸制成的強力肝細(xì)胞膜保護劑,通過阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平、抑制磷脂酶A2的活性以及抑制補體經(jīng)典激活途徑而發(fā)揮抗炎作用,因此具有良好的細(xì)胞膜穩(wěn)定作用,能保護肝細(xì)胞膜,使轉(zhuǎn)氨酶快速、明顯的改善。本研究顯示復(fù)方甘草酸苷具有降低轉(zhuǎn)氨酶、改善藥物性肝炎臨床癥狀及體征作用,同時外加護肝片,二者聯(lián)合應(yīng)用于抗結(jié)核藥物所致的藥物性肝炎4周的治愈率為90.6%,優(yōu)于單一使用復(fù)方甘草酸苷治療4周的治愈率83%,同時也優(yōu)于常規(guī)保肝治療。在用藥2周內(nèi)多數(shù)抗結(jié)核藥物性肝炎患者肝功能即顯著恢復(fù),接近正常水平,優(yōu)于常規(guī)保肝治療,而且用藥過程比較安全。在用藥的劑量中,較合適的應(yīng)為40mL,qd。如果治療1周仍未見轉(zhuǎn)氨酶改善,劑量可增加至100mL;對于重癥肝炎,為了及早控制肝炎癥狀,開始時即可以100mL·d-1大劑量療法治療,復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶下降后再減量繼續(xù)治療。藥物性肝炎的治療首先要考慮停藥,但抗結(jié)核藥引發(fā)的肝損害并非都需要停藥,中等程度的可逆轉(zhuǎn)性轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率約為15%～30%。停藥可能增加分支桿菌的耐藥性,且停用所有的抗結(jié)核藥,會使約10%～20%患者治療不必要地被中斷,故輕微的轉(zhuǎn)氨酶升高一般不停藥。但是,這種輕微的損害