HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療

HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療整理課件2內(nèi)容HER2陽性乳腺癌疾病的獨立性HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療可手術(shù)乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌整理課件3乳腺癌細胞分化過程中，HER2“簽名〞的獨特性五大亞型之一整理課件41987年首次發(fā)現(xiàn)HER2是乳腺癌驅(qū)動基因UCLA腫瘤學(xué)家DennisSlamonSlamonDJ,etal.Science1987;235:177-182.整理課件5靶點獨立診斷獨立治療獨立整理課件61987年Science上發(fā)表：HER2是乳腺癌

復(fù)發(fā)和生存期長短的獨立預(yù)后因子SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182時間（月）總生存概率無病生存概率HER2無擴增（n=52）HER2無擴增（n=52）HER2無擴增（n=52）HER2無擴增（n=52）HER2擴增（>5個拷貝）HER2擴增（>5個拷貝）HER2擴增（>2個拷貝）HER2擴增（>2個拷貝）1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20012243648607284012243648607284HER2是除腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要預(yù)后因子整理課件7此后，越來越多的研究證實了HER2陽性

乳腺癌的不良預(yù)后1.SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936-42.2.RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413–428對淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者，HER2基因擴增(>10拷貝數(shù))的患者總生存率顯著低于無基因擴增患者2對淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者，HER2基因≥3拷貝數(shù)的患者無病生存率顯著低于HER2基因<3拷貝數(shù)患者1整理課件8靶點獨立診斷獨立治療獨立整理課件9診斷為乳腺癌的患者應(yīng)該HER2常規(guī)檢測，

以明確HER2狀態(tài)3+HER2陽性需要赫賽汀?治療0/1+HER2陰性IHC2+無擴增擴增報告為不確定需ISH檢測（FISH/DSISH/CISH）注：IHC：Immunohistochemistry，免疫組織化學(xué)FISH：fluorescencein-situhybridization，熒光原位雜交CISH：chromogenicin-situhybridization，顯色原位雜交DSISH：dualsilver-enhancedin-situhybridization，雙色銀增強原位雜交BilousMetal.ModPathol2003;16:173─182WolffAC,etal.JClinOncol2007;25:118–145AlbarelloL,etal.AdvAnatPathol2021;18(1):53–599整理課件10顯色原位雜交(FISH〕免疫組織化學(xué)〔IHC〕熒光原位雜交(CISH〕乳腺癌HER2檢測指南編寫組.中華病理學(xué)雜志2006;35:631-633檢測HER2基因擴增水平2006年中國第一份HER2檢測指南公布檢測HER2受體蛋白過度表達?乳腺癌HER2檢測指南?——HER2檢測方法整理課件11IHC0IHC1+IHC2+IHC3+無著色微弱、不完整的膜著色>10%中等強度、完整但不均勻著色或<30%完整的膜強著色>30％完整的膜強著色2021年中國?乳腺癌HER2檢測指南?更新乳腺癌HER2檢測指南(2021版).中華病理學(xué)雜志.2021；38(12)：836-840IHC的結(jié)果判讀整理課件12最新NCCN指南(2021v1)中有關(guān)HER2檢測

相關(guān)內(nèi)容的更新和明確HER2陽性ISH邊界值：從>2.2降低到≥2，由此潛在擴大了適合赫賽汀治療的患者人群明確了IHC和ISH檢測地位，其中任一一個為陽性即認(rèn)為HER2陽性整理課件13靶點獨立診斷獨立治療獨立整理課件14HER2陽性乳腺癌治療策略獨特HER2陽性乳腺癌其他乳腺癌以化療/內(nèi)分泌藥物為根底以靶向治療藥物赫賽汀為根底整理課件15赫賽汀?：FromBench(從試驗研究〕新輔助治療H0648gM77001USOncologyBCIRG007CHATHERNATATanDEMRHEAHERMINEGBG-26EGF104900CLEOPATRA……輔助治療MBC治療HERANSABP-B31NCCTGN9831BCIRG006FinHerFNCLCC-PACS-04……MDACCNOAHGeparQuattroGeparQuintoNeoALLTONeosphere……MBCTrialAdjuvantTrialNeo-AdjuvantTrial整理課件16赫賽汀?：ToBeside〔到臨床實踐〕2006199820002010201320112012歐盟/美國批準(zhǔn):

HER2陽性EBC2006美國批準(zhǔn):

HER2陽性MBC1998歐盟批準(zhǔn):

HER2陽性MBC2000歐盟/美國批準(zhǔn):

HER2陽性MGC20102021歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)建議：赫賽汀?同步聯(lián)合化療用于早期乳腺癌2011HannaH在歐洲乳腺癌大會（EBCC）結(jié)果：皮下注射(SC)2012EMA批準(zhǔn)HER2陽性乳腺癌新輔助治療適應(yīng)癥:SC提供更好的便利性，節(jié)省時間和本錢胃癌治療：更多的研究探索16整理課件17實踐推動指南更新

國內(nèi)、外權(quán)威指南/共識一致推薦

17整理課件18指南指導(dǎo)臨床實踐

HER2陽性乳腺癌患者赫賽汀?治療廣泛臨床獲益

——顯著提高治愈，延長患者生存MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-74ValeroV,etal.JClinOncol.2021;29(2):149-56PerezEA,etal.JClinOncol.2021Sep1;29(25):3366-73ValachisA,etal.Breast.2021Dec;20(6):485-90MBC赫賽汀?聯(lián)合多西他賽一線治療的臨床獲益顯著顯著提高患者總生存期37%1改善客觀緩解率可達72%2EBC一年赫賽汀?輔助治療顯著增加治愈機會顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險達48%3顯著減少死亡風(fēng)險達39%3EBC赫賽汀?聯(lián)合化療新輔助治療的Meta分析顯示4：含赫賽汀?治療患者的pCR顯著增加18整理課件19靶點獨立診斷獨立治療獨立HER2乳腺癌是一種獨立的疾病，以靶向治療為

根底的聯(lián)合方案是HER2乳腺癌治療的根本BenchBesideGuideline整理課件20內(nèi)容HER2陽性乳腺癌疾病的獨立性HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療可手術(shù)乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌整理課件2110.543387HERA1

3,720.64340140.763401有利于曲妥珠單抗有利于對照組102BCIRG0064

AC

TH

HvsAC

TTCHvsAC

T50.750.643222研究DFSHR隨訪

(年)N聯(lián)合分析5,6

NCCTGN9831/

NSABPB-31)20.48335140.524045HR(95%CI)80.765102大量證據(jù)支持赫賽汀?輔助治療最正確療程為一年1.Piccart-GebhartMJ,etal.2005;2.SmithI,etal.2007;3.GianniL,etal.2021

4.SlamonD,etal.2021;5.RomondEH,etal.2005;6.PerezEA,etal.2021;7.GoldhirschA,etal.ESMO202180.60404522曲妥珠單抗輔助治療年年個月1年曲妥珠單抗輔助治療仍然是標(biāo)準(zhǔn)整理課件23曲妥珠單抗聯(lián)合輔助化療治療HER2陽性乳腺癌：NSABPB-31和NCCTGN9831研究方案的最終總生存分析RomondE,SumanVJ,JeongJ-H,Sledge,Jr.GW,Geyer,Jr.CE,MartinoS,RastogiP,GralowJ,SwainSM,WinerE,Colon-OteroG,HudisC,PaikS,DavidsonN,MamounasEP,ZujewskiJA,WolmarkN,PerezEA.NationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProject(NSABP)OperationsandBiostatisticalCenters;UniversityofKentucky;MayoClinic;UniversityofPittsburghGraduateSchoolofPublicHealth;IUSimonCancerCenter;UniversityofTexasSouthwesternMedicalCenter;TheAngelesClinicandResearchInstitute;UniversityofPittsburghCancerInstitute;UniversityofWashington;MedstarWashingtonHospitalCenter;Dana-FarberCancerInstitute;MemorialSloan-KetteringCancerCenter;AultmanHospital;CancerTherapyEvaluationProgram,NationalCancerInstitute,NationalInstitutesofHealth,D.H.H.S;AlleghenyCancerCenterAlleghenyGeneralHospitalS5-5整理課件研究設(shè)計本聯(lián)合分析的對照組：AC→PNSABPB-31Arm1NCCTGN9831ArmANSABPB-31Arm2

NCCTGN9831ArmC多柔比星/環(huán)磷酰胺（AC）60/600mg/m2q3w×4紫杉醇（P）175mg/m2q3w×4紫杉醇（P）80mg/m2/周

×12曲妥珠單抗（H）4mg/kg

負荷量+2mg/kg/周維持量×51本聯(lián)合分析的對照組：AC→P+HB-31/N9831研究的無病生存〔DFS〕顯示：AC→P+H方案顯著優(yōu)于AC→P方案〔HRadj=0.60(95%CI0.53-0.68)P<0.0001〕。八年隨訪結(jié)果顯示：赫賽汀為根底的AC→PH

方案顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險年年研究的中位時間為8.4年。在2021年9月底獲得了方案進行最終OS分析的事件數(shù)量〔2021/9/15鎖定數(shù)據(jù)庫〕。B-31/N9831研究的總生存〔OS〕顯示：AC→P+H方案顯著優(yōu)于AC→P方案〔HRadj=0.63(95%CI0.54-0.73)P<0.0001〕。八年隨訪結(jié)果顯示：赫賽汀為根底的AC→PH

方案顯著降低死亡風(fēng)險年27HERA研究:2年比照1年曲妥珠單抗治療接受過輔助化療HER2陽性早期乳腺癌婦女的中位8年隨訪結(jié)果AronGoldhirsch,MartineJ.Piccart-Gebhart,MarionProcter,

EvandrodeAzambuja,HaraldA.Weber,MichaelUntch,IanSmith,LucaGianni,ChristianJackisch,DavidCameron,RichardBell,MitchDowsett,RichardD.Gelber,

BrianLeyland-Jones,andJoséBaselgaonbehalfoftheHERAStudyTeamESMO大會,維也納–2021.10.1整理課件背景2005年，包括HERA在內(nèi)的大宗隨機臨床研究已經(jīng)證實了在HER2陽性早期乳腺癌病人中使用曲妥珠單抗1年治療相比不用曲妥珠單抗的觀察組無疾病生存顯著獲益。HERA的一個次要目的是評估2年曲妥珠單抗治療是否優(yōu)于1年治療。2005年以后，研究方案重點也相應(yīng)調(diào)整。HERA是目前為止唯一使用曲妥珠單抗治療時間超過1年的研究。觀察n=1698當(dāng)?shù)貙嶒炇易C實的HER2陽性早期侵襲性乳腺癌手術(shù)+(新)輔助化療

±放療中心實驗室確認(rèn)的免疫組化3+或者熒光原位雜交+且左室射血分?jǐn)?shù)≥55%隨機1年曲妥珠單抗8mg/kg–6mg/kg3周方案n=17032年曲妥珠單抗8mg/kg–6mg/kg3周方案n=17012005年ASCO后,選擇交叉

至曲妥珠單抗HERA研究設(shè)計

入組時間2001–2005(N=5102)中位隨訪時間(%交叉后隨訪時間占整個隨訪時間的比例)無病生存事件數(shù)1年曲妥珠單抗組vs觀察組127vs220P<0.0001218vs321P<0.0001369vs458P<0.0001無病生存獲益有利于1年曲妥珠單抗組有利于觀察組012HR(95%CI)不同分析節(jié)點，一年曲妥珠單抗組相比觀察組

顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(ITT人群)擴展自Giannietal.LancetOncol.2021.2005(0%)2006(4.3%)2021(33.8%)中位隨訪1年中位隨訪4年中位隨訪2年0.540.640.76471vs570P<0.00012012(48.5%)中位隨訪8年0.76有利于1年曲妥珠單抗組有利于觀察組012HR(95%CI)總生存獲益雖然受到廣泛交叉影響，8年隨訪結(jié)果顯示一年

曲妥珠單抗組顯著降低死亡風(fēng)險(ITT人群)擴展自Giannietal.LancetOncol.2021.中位隨訪時間(%交叉后隨訪時間占整個隨訪時間的比例)死亡事件數(shù)1年曲妥珠單抗組vs觀察組29vs37P=0.2659vs90P=0.0115182vs213P=0.10872005(0%)2006(4.1%)2021(30.9%)0.760.660.85中位隨訪1年中位隨訪4年中位隨訪2年278vs350P=0.00052012(45.5%)0.76中位隨訪8年盡管存在觀察組交叉使用曲妥珠單抗，HERA中位8年隨訪結(jié)果顯示了意向治療人群中1年曲妥珠單抗治療組相比觀察組持續(xù)統(tǒng)計學(xué)顯著的無病生存和總生存獲益，赫賽汀早用早好。HERA研究再次證實1年赫賽汀輔助治療是標(biāo)準(zhǔn)治療。HERA總結(jié)33內(nèi)容HER2陽性乳腺癌疾病的獨立性HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療可手術(shù)乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌整理課件34多個臨床試驗證實：赫賽汀

一線治療顯著提高

HER2陽性患者的總生存中位OS(月)H0648g1(IHC3+)M770012BCIRG0073USOncology4(IHC3+)P,紫杉醇

H,赫賽汀?D,多西他賽

Carbo,卡鉑SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:783-792MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-74Valero,etal.JClinOncol.2021;29(2):149-56RobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-92整理課件35HER2陽性MBC治療，赫賽汀?越早使用療效越好

——HERMINE研究一、二、三線治療的有效性分析TTP（月）OS（月）總體人群中位時間（95%CI）8.6（7.6-9.3）25.9（23.4-28.9）亞組人群一線治療10.330.3二線治療9.027.1三線治療6.323.2ExtraJM,etal.Oncologist.2021;15(8):799-809.對于HER2陽性MBC患者，赫賽汀?為根底的聯(lián)合治療方案是標(biāo)準(zhǔn)治療，而且在一線即應(yīng)使用。整理課件36國內(nèi)外指南推薦

赫賽汀?是HER2陽性MBC的標(biāo)準(zhǔn)治療整理課件37用于評價HER2陽性MBC治療的靶向藥物研究需要以赫賽汀?標(biāo)準(zhǔn)治療作為對照一線治療適應(yīng)征獲批需要與標(biāo)準(zhǔn)治療對照對照組：赫賽汀?對照組：無赫賽汀?整理課件38拉帕替尼用于HER2陽性MBC一

線治療的臨床研究紫杉醇175mg/m2q3w拉帕替尼1500mgqd紫杉醇175mg/m2q3w撫慰劑qdHER2+MBCn=580拉帕替尼一線MBC適應(yīng)癥申請被歐盟駁回，目前僅獲批用于MBC二線治療:///ct2/show/NCT00075270整理課件39COMPLETE研究：

頭對頭比較拉帕替尼vs.赫賽汀?一線治療HER2陽性MBC24周直至疾病進展*紫杉醇80mg/m2,qw或多西他賽75mg/m2,q3w紫杉類*為根底化療拉帕替尼1250mg/日拉帕替尼1500mg每日1次赫賽汀?6mg/kg每3周1次紫杉類*為根底化療赫賽汀?每周或三周方案HER2+MBCn=652主要研究終點：PFS次要研究終點：OS等KarenA.Gelmon,etal.2021ASCO.abstrLBA671整理課件402021年ASCOITT人群PFS分析：赫賽汀一線治療顯著延長PFSTTAX/TLTAX/LPFS〔%〕時間〔月〕#TTAX/T31822311044218100#LTAX/L31821885351320001008060402000510152025303540無進展生存ITT分析中位PFSTTAX/T=11.4月中位PFSLTAX/L=8.8月HR=1.33(95%Cl=1.06-1.67〕，P=0.01整理課件41中心確定的HER2陽性人群PFS分析赫賽汀降低一半疾病進展風(fēng)險TTAX/TLTAX/LPFS〔%〕時間〔月〕#TTAX/T2591819339208100#LTAX/L26617885351020001008060402000510152025303540無進展生存中心確定的HER2陽性分析中位PFSTTAX/T=13.7月中位PFSLTAX/L=9.0月H