子宮內(nèi)膜癌的診斷與治療

子宮內(nèi)膜癌的診斷與治療

子宮內(nèi)膜瘤是一種常見(jiàn)的婦科腫瘤，可以治愈。大多數(shù)病例都是確診后的期。早期子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后良好,術(shù)后5年生存率>70%,但伴有危險(xiǎn)因素的早期子宮內(nèi)膜癌患者依然面臨復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。晚期子宮內(nèi)膜癌手術(shù)治愈率不高,預(yù)后不良,術(shù)后需增加輔助治療(放療、化療、激素治療)。子宮內(nèi)膜癌依據(jù)手術(shù)分期,隨著手術(shù)分期的應(yīng)用,對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌(FIGOⅠ~Ⅱ期)也探索出一些可獨(dú)立評(píng)價(jià)預(yù)后的因素,如淋巴結(jié)侵犯范圍、組織學(xué)Ⅲ級(jí)、組織學(xué)類(lèi)型(子宮乳頭狀漿液性腺癌及透明細(xì)胞癌)、子宮肌層侵犯深度、宮頸侵犯、患者年齡等。最近研究表明,術(shù)中進(jìn)行廣泛腹膜后淋巴結(jié)評(píng)估可以評(píng)價(jià)病情程度,從而指導(dǎo)術(shù)后實(shí)施更有效的輔助治療措施。放療對(duì)子宮內(nèi)膜癌的療效已得到認(rèn)同,它不僅可提高晚期子宮內(nèi)膜癌患者存活率,而且可提高中等危險(xiǎn)度Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者的存活率,但放療伴隨的嚴(yán)重并發(fā)癥一直是困擾臨床醫(yī)師的問(wèn)題。近年子宮內(nèi)膜癌的最佳化療方案成為研究熱點(diǎn),從有效率、無(wú)進(jìn)展生存期,總體生存期、毒性、生活質(zhì)量等多方面評(píng)價(jià)化療方案?；陔S機(jī)臨床實(shí)驗(yàn),只有依照嚴(yán)格的疾病評(píng)價(jià)證據(jù)體系,臨床醫(yī)師才能對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的Ⅰ~Ⅱ期及晚期子宮內(nèi)膜癌患者實(shí)施正確的輔助化療。常用化療方案是:AP—阿霉素+順鉑,CAP—環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑,TC—紫杉醇+卡鉑,TAP—紫杉醇+阿霉素+順鉑。這4種化療方案都有顯著毒性,因此最佳化療方案仍有待探索。相比較而言,紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療方案是治療中高危險(xiǎn)度的早期或晚期、復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌有效、且毒性較低的方案。1安氏原螯蝦體癌pc期患者的化療或復(fù)發(fā)率早期子宮內(nèi)膜癌約占子宮內(nèi)膜癌的75%,如未伴有危險(xiǎn)因素,一般預(yù)后良好,手術(shù)可以治愈。早期子宮內(nèi)膜癌(FIGOⅠ~Ⅱ期)有可獨(dú)立評(píng)價(jià)預(yù)后的因素,如淋巴結(jié)侵犯范圍、組織學(xué)Ⅲ級(jí)、組織學(xué)類(lèi)型(子宮乳頭狀漿液性腺癌及透明細(xì)胞癌)、子宮肌層侵犯深度、宮頸侵犯、患者年齡等。伴有危險(xiǎn)因素的子宮內(nèi)膜癌患者有較高術(shù)后復(fù)發(fā)率,對(duì)合并危險(xiǎn)因素的早期子宮內(nèi)膜癌患者,是否進(jìn)行術(shù)后輔助治療及輔助治療方案是目前的研究熱點(diǎn)。Benedetti-Panici等發(fā)現(xiàn),早期子宮內(nèi)膜癌患者在全子宮雙附件切除的基礎(chǔ)上增加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)可明顯改善外科分期,但不能改善整體生存率和無(wú)病生存率。但是,子宮內(nèi)膜癌患者初次治療后,若腫瘤復(fù)發(fā),再次手術(shù)及輔助治療不能明顯改善預(yù)后。因此,初次治療的子宮內(nèi)膜癌患者,在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上增加輔助治療是十分必要的,可降低內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),提高總體生存率。放療是重要的輔助治療措施,研究表明,外部放療雖可降低子宮內(nèi)膜癌的局部復(fù)發(fā)率,但不能改善子宮內(nèi)膜癌患者的總體生存率,而且可能增加化療的血液系統(tǒng)毒性?；熆山档妥訉m內(nèi)膜癌患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率,以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是早期高危子宮內(nèi)膜癌治療的主導(dǎo)方案,由于化療方案的顯著毒性,最佳治療方案仍在探索中,由于TC方案的相對(duì)低毒性及較高的有效率,近年被廣泛應(yīng)用。Aoki等在Ⅰ~Ⅱ期高危子宮內(nèi)膜癌患者是否化療的研究中發(fā)現(xiàn),Ⅰ~Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌低風(fēng)險(xiǎn)組與高風(fēng)險(xiǎn)組的5年無(wú)病生存率分別為97.4%、77.4%(P<0.0001),5年總體生存率分別為100%、88.1%(P<0.0001),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高風(fēng)險(xiǎn)組中,CAP化療組的5年無(wú)病生存率及5年總體生存率為88.5%、95.2%,非化療組為50.0%、62.5%(P=0.0150,P=0.0226),差異顯著。因此,Ⅰ~Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者,伴有0~1個(gè)危險(xiǎn)因素可不必化療,高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)(危險(xiǎn)因素≥2)則應(yīng)化療,以降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)及改善預(yù)后。乳頭狀腺癌(PSC)和透明細(xì)胞癌(CCC)是子宮內(nèi)膜癌的特殊亞型,約占原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌10%,但其分化低,惡性程度高,早期即可侵犯脈管,盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,深肌層受累,患者預(yù)后較差,復(fù)發(fā)率較高,術(shù)后復(fù)發(fā)約占復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的50%,5年生存率分別為42%~45%,27%~38.5%。與組織學(xué)3級(jí)腺癌相比,CC及UPSC明顯預(yù)后不良。近來(lái)發(fā)現(xiàn),局部高劑量放射療法對(duì)術(shù)后CC及UPSC非常有效。Ⅰa期患者單純手術(shù)治愈率較高,輔助治療意義不大。術(shù)后Ⅰb~Ⅲ期患者隨子宮肌層浸潤(rùn)的增加,遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)升高,因此,可在局部高劑量放射療法基礎(chǔ)上增加化療以消滅殘留的腫瘤細(xì)胞,降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率。Alektiar等對(duì)25例Ⅰ~Ⅱ期漿液性子宮內(nèi)膜癌術(shù)后同時(shí)實(shí)施化療(TC方案)與陰道內(nèi)放療(IVRT)?；煼桨笧榭ㄣK(AUC=5)+紫杉醇175mg/m2,18天為1療程,共6個(gè)療程。IVRT中位劑量為21Gy。5年無(wú)進(jìn)展生存率及5年整體生存率均為88%,陰道復(fù)發(fā)率為0。3級(jí)血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率4%,2級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率20%。表明Ⅰ~Ⅱ期漿液性子宮內(nèi)膜癌術(shù)后同時(shí)化療(TC方案)與陰道內(nèi)放療(IVRT)是有效和可耐受的。Hamilton等研究了68例早期子宮內(nèi)膜乳頭樣漿液性腺癌術(shù)后輔助治療的結(jié)果發(fā)現(xiàn),輔助治療組(放療,化療,放化療)與未輔助治療組5年整體生存率分別為85%vs54%(P=0.002),5年無(wú)病生存率為85%vs49%(P=0.01),輔助治療可明顯提高早期子宮內(nèi)膜乳頭樣漿液性腺癌的生存率。對(duì)透明細(xì)胞癌化療的大樣本研究尚未見(jiàn)報(bào)道,僅有個(gè)案報(bào)道透明細(xì)胞癌對(duì)TC方案敏感,原發(fā)灶及肺部轉(zhuǎn)移灶體積均縮小。綜上所述,無(wú)高危因素的早期子宮內(nèi)膜癌患者,可不行輔助治療,高危早期子宮內(nèi)膜癌患者,放療可減少局部復(fù)發(fā),化療減少遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。因此,輔助治療可降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā),改善預(yù)后。但尚需有一項(xiàng)基于統(tǒng)一高危標(biāo)準(zhǔn)的大型隨機(jī)試驗(yàn)以探索最佳輔助化療方案及驗(yàn)證效能。2tc方案與放療聯(lián)合的療效轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后較差,中位生存時(shí)間僅約12個(gè)月。見(jiàn)表1。孕激素治療也只是使小部分患者受益。細(xì)胞毒藥物為主的化療成為多數(shù)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌病例的首選方案。AP方案曾是GOG研究支持的用于子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)方案,但2004年GOG的TAP與AP方案的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,加入紫杉醇顯著改善了子宮內(nèi)膜癌患者的有效率、無(wú)進(jìn)展存活率及整體生存率。由于AP方案及TAP方案顯著的化療毒性,最佳治療方案仍在探索中。從毒性方面考慮,TC方案可能成為優(yōu)于AP方案的一種新型主導(dǎo)方案。GOG177比較了晚期和復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌AP方案與TAP方案的有效率。AP方案阿霉素45mg/m2+順鉑50mg/m2,TAP方案阿霉素45mg/m2+順鉑50mg/m2,D1,紫杉醇160mg/m2+G-CSF,D2,結(jié)果顯示,TAP方案與AP方案,有效率分別為57%,34%,無(wú)進(jìn)展生存期8.3月vs5.3月,總體生存期15.3月vs12.3月,加入紫杉醇可改善晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的生存期,但TAP方案在血液系統(tǒng)方面的毒性較AP方案增加。Sorbe等對(duì)原發(fā)性晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的TC方案化療進(jìn)行樣本量為68的前瞻性Ⅱ期多中心研究。中位隨訪時(shí)間57個(gè)月,整體有效率RR67%(95%CI55~78),完全有效率CRs29%,部分有效率PRs38%,中位有效時(shí)間14個(gè)月,1年、3年生存率分別為82%,33%。化療過(guò)程中主要的毒性是血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)(感覺(jué)性神經(jīng)病)損害,同以前其他以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案相比,此類(lèi)方案的有效率明顯增高,但有效時(shí)間及長(zhǎng)期生存率仍較短。Pectasides等將TC(卡鉑AUC=5,紫杉醇175mg/m2,18天1療程,共6~9療程)方案用于晚期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行樣本量為47的前瞻性研究,以評(píng)價(jià)其效能和毒性。整體有效率RR62%(95%CI,47%~76%),完全有效率CRs21%,部分有效率PRs41%。中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS15個(gè)月(95%CI,7.3~22.7),中位整體生存期OS25個(gè)月(95%CI,7.3~22.7),且原發(fā)晚期子宮內(nèi)膜癌與復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的RR、OS無(wú)顯著差別。晚期漿液性/透明細(xì)胞腫瘤與子宮內(nèi)膜樣腫瘤的PFS、OS無(wú)顯著差別。AlvarezSecord等對(duì)晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后輔助治療策略(放療,化療,放化療聯(lián)合)進(jìn)行了總樣本量為356的回顧性研究。化療組、放療組、放化療聯(lián)合組的總體生存率OS分別為33%、70%、79%,無(wú)進(jìn)展生存率PFS分別為19%、59%、62%?；熃M與其它兩組比較,OS及PFS差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,對(duì)晚期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后行放化療聯(lián)合治療可顯著提高生存期。Lupe等研究了用TC方案及與放療聯(lián)合治療晚期子宮內(nèi)膜癌,先以TC方案治療4周期,結(jié)束后輔以骨盆外線束放療(45Gy),然后TC方案化療2周期,結(jié)果表明,兩年無(wú)病生存率及整體生存率均為55%。3級(jí)或4級(jí)化療毒性發(fā)生率27%,急性和慢性放療毒性發(fā)生率分別為12%及18%。本試驗(yàn)對(duì)TC方案與放療聯(lián)合治療研究結(jié)果表明TC方案及與放療聯(lián)合治療是有效的,且毒性可耐受。GOG進(jìn)行了樣本量為659的晚期子宮內(nèi)膜癌患者手術(shù)、放療后,分別輔以AP方案和TAP方案的Ⅲ期前瞻性研究。AP方案為阿霉素45mg/m2+順鉑50mg/m2,TAP是AP方案+紫杉醇160mg/m2,36個(gè)月后AP組和TAP組無(wú)復(fù)發(fā)率(RFS)分別為62%、64%,2組無(wú)顯著差別。但TAP組化療毒性明顯高于AP組。晚期子宮內(nèi)膜癌患者在手術(shù)、放療后,為避免高毒性,其化療方案宜選用兩藥方案如AP方案。Humber等發(fā)現(xiàn),多藥化療與單藥化療相比,多藥方案可改善生存率,但同時(shí)也增加了3級(jí)或4級(jí)骨髓抑制或胃腸毒性。未來(lái)對(duì)子宮內(nèi)膜癌治療的研究可探索子宮內(nèi)膜癌的分子學(xué)特征,激素基礎(chǔ),生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)和PTEN丟失等,且今后對(duì)子宮內(nèi)膜癌輔助治療方案的試驗(yàn)應(yīng)在統(tǒng)計(jì)生存率的基礎(chǔ)上增加生活質(zhì)量和癥狀控制程度。綜上所述,晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌,聯(lián)合化療優(yōu)于單藥,放化療聯(lián)合治療優(yōu)于化療。放化療聯(lián)合治療時(shí)為避免毒性過(guò)大,宜選用兩藥方案。TC方案有效率明顯高于以前其他以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案,毒性較小,但有效時(shí)間及長(zhǎng)期生存率無(wú)明顯延長(zhǎng)。GOG最近正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于TAP+G-CSF與TC方案相比較的研究,這是對(duì)TC方案前瞻性大型評(píng)估,如果TC方案優(yōu)于TAP+G-CSF方案,TC方案將成為晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的最佳方案。3兩組的藥物治療最近,我國(guó)的婦產(chǎn)科學(xué)專(zhuān)家對(duì)晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌動(dòng)脈化療進(jìn)行了臨床研究。晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌動(dòng)脈化療常用術(shù)式包括雙側(cè)子宮動(dòng)脈上行支,雙側(cè)子宮動(dòng)脈,雙側(cè)子宮動(dòng)脈加雙側(cè)或單側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈前干化療和(或)栓塞術(shù)。研究表明,動(dòng)脈灌注和(或)栓塞治療可縮短血液循環(huán)中到達(dá)目標(biāo)器官的時(shí)間,從而減少藥物與血漿蛋白的結(jié)合,增加有效游離的藥物濃度。且能顯著縮小腫瘤的體積,提高患者的手術(shù)切除率,降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn)、脈管浸潤(rùn)等的比例,增加臨床和病理緩解率。孫秀麗等對(duì)區(qū)域性動(dòng)脈灌注化療的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行動(dòng)物模型研究,與靜脈化療相比,髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療,可使子宮局部的藥物濃度提高近5倍,而腎臟中的藥物濃度僅為靜脈化療的約1/5,同時(shí)動(dòng)脈灌注組的AUC值與靜脈組無(wú)明顯差異。研究表明,髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療藥物,可提高藥物對(duì)局部腫瘤細(xì)胞的殺傷力,降低其對(duì)腎臟的毒副