兒童和青少年甲狀腺功能亢進的治療

小朋友和青少年甲狀腺功效亢進的治療摘要小朋友、青少年甲狀腺功效亢進最重要因素是GD，即彌漫性毒性甲狀腺腫，藥品治療復(fù)發(fā)率很高?？辜谞钕偎幤罚ˋTD）中，首選甲巰咪唑（MMI），丙硫氧嘧啶（PTU）因可能造成嚴(yán)重肝臟損害僅在特殊臨床狀況下使用。如果ATD治療沒有緩和病情，可考慮行放射性131I治療或手術(shù)。使用131I治療時，劑量應(yīng)當(dāng)不不大于150mCi/g甲狀腺組織。在小朋友、青少年治療中應(yīng)當(dāng)避免小劑量131I治療。手術(shù)行甲狀腺近全切或全切時，其并發(fā)癥在小朋友及青少年患者中比成人高，因此予以小朋友及青少年手術(shù)時，需由有經(jīng)驗的甲狀腺外科手術(shù)醫(yī)生實施。ABSTRACTGraves’disease（GD）isthemostcommoncauseofhyperthyroidisminchildrenandadolescents，andhasahighrateofrelapse.Methimazole（MMI）ispreferredwhentheantithyroiddrugs（ATD）areprescribed.Propylthiouracil（PTU）mayleadtoseriousliverdamageandthereforeshouldbeavoidedinclinic，however，thereisaroleforitslimiteduseinspecialcircumstances.IfATDtreatmentcannotalleviatethyrotoxicosis，131Itherapyorsurgeryshouldbeconsidered.Thedoseof131Ishouldbeusedatgreaterthan150mCi/gofthethyroidtissuewhenappliedinthetreatment，howeverthelow-dosages131Itreatmentinchildrenandadolescentsshouldbeavoided.Whenneartotalortotal-thyroidectomyisperformed，theincidenceofthecomplicationsresultingfromsurgeryishigherinchildrenandadolescentsthaninadults.Thus，theexperiencedthyroidsurgeonsarerequiredwhenchildrenandadolescentsaregoingtobeoperated.KEYWORDShyperthyroidism；methimazole；propylthiouracil；radioactiveiodine；thyroidectomyGraves病（Graves’disease，GD）是甲狀腺功效亢進癥最常見的因素，發(fā)病率在成人中占1/1000，小朋友及青少年中占1/10000[1]。毒性單結(jié)節(jié)、多結(jié)節(jié)甲狀腺腫，急性及亞急性甲狀腺炎，外源性甲狀腺激素攝取均可能造成小朋友甲狀腺毒癥，但沒有GD常見[2]。小朋友及青少年甲狀腺功效亢進體現(xiàn)為體力活動受限、手抖、心動過速、臉紅、心悸、體重減輕、骨密度減少及學(xué)習(xí)成績差等。在小朋友GD患者中，少于50%患者發(fā)生眼病，并且癥狀較輕。因GD很難自行緩和，必須進行治療。GD治療方案涉及了抗甲狀腺藥品（anti-thyroiddrugs，ATD）、如丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）或甲巰咪唑（methimazole，MMI）、放射性碘治療（131I）及手術(shù)治療。治療小朋友和青少年時必須謹(jǐn)慎考慮其中一種治療方式?？辜谞钕偎幤?940年開始使用ATD藥品，硫脲嘧啶（thiouracil）是第一種臨床應(yīng)用的化合物[3]。因其產(chǎn)生毒性反映較多，1947年逐步由PTU替代其臨床應(yīng)用。1950年發(fā)現(xiàn)的MMI是GD另一治療選擇。ATD能夠制止氧化和有機結(jié)合甲狀腺碘化物來克制甲狀腺激素生成。MMI療效高于PTU10至20倍，且半衰期更長。更重要的是，這些藥品不是治療甲狀腺功效亢進狀態(tài)，而是減輕病情。當(dāng)必須使用這些藥品時，應(yīng)當(dāng)考慮這些藥品的不良反映。因此在ATD治療之前，應(yīng)考慮到患者年紀(jì)、治療風(fēng)險、毒性反映發(fā)生等。PTU，小朋友使用PTU治療后發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥引發(fā)重視[4]。藥品性肝臟損害致肝移植占美國全部肝臟移植15%[5]。從1990到，有23例PTU有關(guān)肝臟移植，30%PTU有關(guān)移植受者是小朋友。根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)，PTU誘發(fā)肝臟損害造成移植，預(yù)計在小朋友中的發(fā)生率為1/2000[1]。PTU介導(dǎo)肝臟損害發(fā)展快速且常不可逆，即使定時對服用PTU的小朋友檢測肝功效水平，但普遍認(rèn)為對減少藥品肝臟損害風(fēng)險沒多大協(xié)助。因此，僅有一種方式可減少PTU有關(guān)的肝臟損害，便是避免使用該藥品。盡管在臨床上應(yīng)當(dāng)避免使用PTU，但特殊狀況下也可限制使用。當(dāng)患者131I治療或者手術(shù)治療臨時都不能選擇、并對MMI有毒性反映、而ATD藥品又是必要的狀況下，能夠使用PTU。在這種狀況下，PTU僅僅是短期使用，并須做下一步行131I或者手術(shù)治療的計劃。當(dāng)使用PTU時，須告知患者和監(jiān)護人有肝臟衰竭風(fēng)險，并且須關(guān)注肝功效異常的癥狀和體征，涉及皮膚瘙癢、黃疸、厭食、尿色加深及腹痛。如果發(fā)生以上狀況，患者應(yīng)當(dāng)立刻停止服用該藥品，及時去醫(yī)院就診并進行下列化驗（白細胞計數(shù)、膽紅素、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶）。MMIMMI是現(xiàn)在治療GD的首選藥品，卡比馬唑（carbimazole）為MMI的前體藥品，某些國家用其替代MMI，并且有效。MMI每日1次劑量即有效[6]，且依從性高。常規(guī)MMI劑量是0.2～0.5mg/（kg·d）并且劑量波動于0.1～1.0mg/（kg·d）間，MMI每片劑量分別為5、10、20mg。當(dāng)在小朋友中使用時，建議對嬰兒予以1.25mg/d、1～5歲小朋友2.5至5.0mg/d、5～10歲小朋友5～10mg/d、10～18歲小朋友10～20mg/d。當(dāng)甲狀腺功效亢進嚴(yán)重時，能夠考慮使用上述的雙倍劑量。治療前應(yīng)常規(guī)化驗患者的轉(zhuǎn)氨酶水平和肝功效，評定發(fā)病前肝臟狀況，其中我們發(fā)現(xiàn)1%患者并發(fā)本身免疫性肝炎。ATD治療使甲狀腺激素水平恢復(fù)正經(jīng)常需要數(shù)月時間[6]。甲狀腺功效水平應(yīng)當(dāng)在治療幾個月后進行測量，當(dāng)T4水平恢復(fù)正常后，MMI劑量能夠減半來維持甲狀腺功效正常。促甲狀腺素（thyroidstimulatinghormone，TSH）恢復(fù)正?？赡苄枰L時間，因此不應(yīng)當(dāng)根據(jù)TSH的水平調(diào)節(jié)藥品劑量。盡管MMI是GD治療的首選藥品，但用它治療也有一定的風(fēng)險。有17%小朋友受到輕度不良反映損害[7]，常見涉及蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛及粒細胞減少。小朋友也可能發(fā)展成較嚴(yán)重不良反映，如Stevens-Johnson綜合征和血管炎。MMI不良反映最常見于治療早期6個月內(nèi)，但仍有4%小朋友在治療18個月后才發(fā)生不良反映，因此治療期間須高度關(guān)注。藥品不良反映粒細胞缺少綜合征是ATD治療的常見不良反映，其在服用PTU或MMI的成人患者中的發(fā)生率是0.3%[8]。服用MMI后，粒細胞缺少癥是劑量依賴性的，低劑量時發(fā)生較罕見。如果服用MMI后自覺不適，出現(xiàn)發(fā)熱或者咽炎，應(yīng)立刻停止服用，前往醫(yī)院就診并進行血細胞計數(shù)化驗。盡管ATD治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)較長時間，但報道ATD與抗中性粒細胞質(zhì)抗體（anti-neutrophilcytoplasmicantibody，ANCAs）血管炎有關(guān)，可能限制GD藥品治療的療程[9]。高達15%成人患者使用PTU治療2年后發(fā)展為ANCA有關(guān)性血管炎。MMI使用也存在一定ANCA有關(guān)性血管炎風(fēng)險，但相對于PTU發(fā)生率低。在小朋友人群中，使用PTU或是MMI均能觀察到ANCA有關(guān)性血管炎。由于這些抗體能夠激發(fā)多個血管炎疾病，因此觀察到ANCA抗體時，應(yīng)立刻停止抗甲狀腺藥品，并選擇其它適宜的治療方式。為了發(fā)現(xiàn)該潛在問題，對于長久維持ATD治療超出2年的小朋友應(yīng)當(dāng)每年檢測ANCAs。治療持續(xù)時間ATD終止治療1年甚至更長時間后，甲狀腺功效生化指標(biāo)達成正?；虺蔀榧谞钕贆C能減退，認(rèn)為是GD緩和。有關(guān)文獻報道小朋友在進行數(shù)年ATD治療后，緩和率不大于25%[10]。盡管延長ATD治療可能會控制甲狀腺功效亢進，但是延長ATD使用與否會增加持續(xù)性自發(fā)緩和的可能性并不擬定。在一項94例患者的法國研究中，分為治療6或18個月2組，在治療結(jié)束2年后隨訪，緩和率分別是42%和62%[11]。在52例患者的西班牙人群中，隨訪治療12或24個月的患者，在治療停止2年后的緩和率分別是46%和54%[12]；5年后復(fù)發(fā)率是85%。另一項研究表明，134例法國患者在治療18和43個月后進行對比，兩者均沒有獲益[13]。因此，治療超出18個月并沒有增加成人患者的緩和概率。在小朋友群體中，隨訪ATD治療2年或者更長的患者，緩和率從20%到30%不等[14]。25年前，Lippe等[15]預(yù)測25%小朋友治療2年能達成有效緩和。在63例口服ATD的患者中，36例（57%）在治療平均4年后達成緩和。然而，沒有數(shù)據(jù)表明如果患者不服用ATD能否達成緩和。大型數(shù)年服用ATD的研究報道顯示緩和率低。隨訪200例美國中北部明尼蘇達州GD小朋友，1年之后25%緩和，2年之后25%緩和；4年之后26%緩和，后15%緩和。另外，30%已緩和小朋友會疾病復(fù)發(fā)[16]。隨訪184例加利福尼亞州GD小朋友4年，整體緩和率是23%[17]。在使用ATD1年后10%緩和、2年后14%緩和、3年后20%緩和、4年后23%緩和。一項阿根廷的小朋友研究，113例患者長久服用ATD[18]，后，33%患者達成緩和。近來，一項法國研究報道，延長藥品治療在小朋友患者中達成50%緩和率。隨訪154例在1997年至間診療并服用卡比馬唑治療的GD小朋友，觀察到4、6、8、的緩和率分別是20%、37%、45%和49%[10]。年紀(jì)有關(guān)因素也影響緩和概率。32例GD青春期前少年和68例GD青春期少年相比，通過6年治療后，在青春期前少年中的緩和率是17%和青少年中是30%[19]。另一項研究報道，青春期前及之后隊列比較，小朋友緩和率是28%，但在緩和率持續(xù)時間上青春期前少年是青少年的3倍。ATD在青春期前少年中的不良反映為71%，要高于青少年（28%）和青春期后少年（25%）[20]。除青春期以外，TSH受體抗體（TSHreceptorantibody，TRAb）水平和甲狀腺大小也影響緩和率。成人GD的緩和率在高TRAbs水平患者中為15%，正常TRAbs水平患者中為50%。大腺體和正常腺體相比，緩和率也低諸多?？刂瓢Y狀甲狀腺機能亢進的GD患者服用ATDs，需要1至2個月他們的甲狀腺激素水平才恢復(fù)正常[6]。與此同時，可使用β-受體阻斷劑治療，涉及普萘洛爾、阿替洛爾或者美托洛爾，用來控制GD癥狀。當(dāng)患者有哮喘時，美托洛爾優(yōu)于非選擇性β-受體阻斷劑[21]。當(dāng)甲狀腺激素水平正常時，應(yīng)當(dāng)停止使用β-受體阻斷劑。放射性碘治療甲狀腺細胞攝取放射性碘131I后，射線造成甲狀腺濾泡細胞破壞，故可用于甲狀腺功效亢進的治療。但由于年紀(jì)小，131I治療后可能與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)，故在指南中不作為小朋友及青少年甲狀腺功效亢進治療的首選，但也有某些臨床研究提示大劑量131I治療的安全性。131I的半衰期為6～8d，并且放射性β粒子和γ射線可造成放射性碘甲狀腺消融，因此，于1940年被麻省總醫(yī)院和麻省技術(shù)中心初次應(yīng)用于臨床[22]。美國原子能委員會允許提供釉裂變產(chǎn)物作為藥品使用，使有8d半衰期的131I治療成為GD治療的有效辦法之一。治療辦法131I治療GD的目的是為了造成甲狀腺功效減退。放射性碘不應(yīng)當(dāng)以小朋友甲狀腺功效正常為治療目的，應(yīng)當(dāng)使用30000至40000cGy（rad）完全消融甲狀腺腺體，然而臨床更常使用10000至20000cGy造成甲狀腺部分或者完全損壞[2]，放射碘治療后剩余甲狀腺組織發(fā)生甲狀腺癌的風(fēng)險增大。普通狀況下，甲狀腺攝取劑量為150mCi/g（5.5MBq/g）的放射碘產(chǎn)生輻射吸取劑量，大概有12000cGy達成甲狀腺。在131I治療后，暴露于胃、骨髓、肝臟及生殖腺的輻射吸取劑量分別是14、6.8、4.8及2.5cGy[23]。就整個身體而言，暴露輻射量靠近4.0cGy[23]，因此對甲狀腺外的其它組織損傷很小?？紤]到胎兒風(fēng)險，不建議在孕婦中使用131I。攝碘率和甲狀腺組織大小都有可能影響甲狀腺破壞程度。放射碘劑量是基于碘攝取和腺體大小，可使用Quimby-Marinelli公式計算：劑量（輻射：Gy）=90×口服131I劑量（mCi）×口服24h攝?。?）/甲狀腺重量（g）×100%。如果患者正在服用抗甲狀腺藥品，在放射性碘治療前3～5d應(yīng)當(dāng)停止。在131I治療后，甲狀腺激素從濾泡細胞中釋放出來，造成循環(huán)甲狀腺激素水平在4～10d內(nèi)可能增加。因此如果抗甲狀腺藥品中斷過快，可能使腺體中甲狀腺激素有過量積累作用，造成治療后甲狀腺危象風(fēng)險增加[24]。131I治療大概6～12周后，患者才達成甲狀腺功效水平正?；蚣诇p。期間如有甲亢癥狀可使用β-受體阻斷劑控制。大概5%接受適宜計算劑量的患者，在131I治療后甲亢仍持續(xù)，推薦這些患者初始治療6個月后，進行第二次放射碘治療[25]。大劑量131I相比小劑量131I治療，患者治愈率更高，由于使用相對小劑量（50～75mCi/g），治療1年后仍有30%～50%成人患者存在甲狀腺功效亢進[26]。通過比較，在更大劑量（150～250mCi/g）治療后，僅僅5%～10%患者仍是甲亢狀態(tài)[23]。放射性碘治療能否成功，受甲狀腺大小和循環(huán)TRAbs水平影響?；颊呒谞钕佥^大（>80g）和TRAb水平高對131I治療反映性要低于甲狀腺較小的患者[27]。由于大腺體反映性較低，對甲狀腺超出80g患者應(yīng)當(dāng)考慮甲狀腺切除術(shù)。但是，如果選擇使用放射碘治療，應(yīng)當(dāng)告知患者額外劑量的風(fēng)險。然而，手術(shù)切除大腺體風(fēng)險也要高于小腺體切除。小朋友使用放射性碘治療某些研究報道使用131I治療小朋友GD[16]，1歲小朋友采用131I治療后效果極佳。但它被用于治療這些年幼小朋友不常見，也不被推薦。有關(guān)研究認(rèn)為治療有效性與腺體大小及藥品劑量有關(guān)[28]。當(dāng)予以放射碘劑量為80～120mCi/g甲狀腺組織后，28%小朋友是甲亢，28%小朋友甲狀腺功效恢復(fù)正常，42%小朋友變?yōu)榧诇p；當(dāng)劑量為150～200mCi/g甲狀腺組織后，仍有5%～20%甲亢，60%～90%變?yōu)榧诇p[2，25]；當(dāng)劑量為200～250mCi/g甲狀腺組織，37%小朋友是甲亢，62%變?yōu)榧诇p；當(dāng)劑量達300～400mCi/g甲狀腺組織時，無患者甲亢及正常，93%小朋友甲減。通過兒科數(shù)據(jù)與成人數(shù)據(jù)相比較[28]，小朋友甲狀腺組織似乎對于131I治療更加敏感。某些小朋友中心予以固定10或15mCi131I劑量[29]，而不是根據(jù)個人計算執(zhí)行量，也沒有研究對比固定劑量和計算劑量在小朋友中使用的成果。在成人中，2個不同辦法造成相似成果。然而，小朋友計算劑量和固定劑量相比較，通過計算劑量可能使用的131I更少。131I治療不良反映不常見，普通體現(xiàn)為嘔吐和輻射介導(dǎo)的甲狀腺炎，后者以前方頸部疼痛為特性[30]。有文章顯示小朋友和青少年放療后隨訪，并未見明顯并發(fā)癥發(fā)生[31]。盡管對于放射性碘治療最重要緊張的事是潛在惡性腫瘤風(fēng)險，但隨訪小朋友或青少年時期行放射性碘治療患者，成人后并沒有明顯腫瘤發(fā)生率。暴露于小劑量輻射后的甲狀腺對惡性腫瘤較敏感。不大于20歲患者的甲狀腺接受小劑量輻射后，甲狀腺癌在人群中風(fēng)險增加，越年輕患甲狀腺癌風(fēng)險越大；相反，不不大于20歲患者，當(dāng)甲狀腺暴露于小劑量輻射后，甲狀腺癌的風(fēng)險沒有明顯增加[32]。有報道稱患有嚴(yán)重甲狀腺功效亢進的小朋友，在131I治療后發(fā)展為甲狀腺危象[24]?？傊?，當(dāng)131I釋放后，這些小朋友甲狀腺功效亢進較嚴(yán)重。因此如果T4水平>200mg/L（200nmol/L）或者FT4水平>50ng/L（60pmol/L），在繼131I治療后，小朋友應(yīng)當(dāng)使用MMI治療直至T4和/或FT4水平正常。131I治療后，應(yīng)當(dāng)每月測量T3/T4和/或FT4水平，由于TSH水平可能在甲亢被糾正后幾個月是被克制的，因此TSH測定可能在治療后沒故意義。普通狀況下，在治療后2至3個月可發(fā)展為甲狀腺功效減退[28]，如果T4水平低于正常時，需要開始使用左旋甲狀腺激素。眼病成人患者在131I治療后常會發(fā)生眼病。然而，與成人不同，小朋友極少發(fā)展為嚴(yán)重眼病，眼突出程度普通較輕。87例GD小朋友使用131I治療后，90%小朋友眼睛突出好轉(zhuǎn)，7.5%沒有變化，3%在治療后眼病加重[33]。在另一中心45例GD小朋友中，治療早期有眼病，一年甚至更長時間藥品治療后，73%患者好轉(zhuǎn)，2%加重[34]。對80例GD小朋友行甲狀腺次全切除術(shù)后9%眼病加重，而對60例行甲狀腺全切除后75%穩(wěn)定[35]。成人患者中，如有眼病可在131I治療后3個月進行強的松治療[36]。然而強的松治療對于大多數(shù)小朋友患者并不推薦，首先患兒大多數(shù)沒有明顯眼病，另首先延長強的松使用也會造成生長緩慢、體重增加及免疫克制。但是，強的松可能對于那些有著嚴(yán)重眼病并且用131I治療的小朋友來說是有效的。手術(shù)對GD的手術(shù)建議是行甲狀腺全切除和近全切除，甲狀腺次全切除術(shù)有較高的復(fù)發(fā)率。甲狀腺次全切除術(shù)后，10%～15%患者會復(fù)發(fā)甲亢[35]。在甲狀腺全切除的小朋友及成人患者中，甲狀腺功效減退普遍存在。術(shù)前準(zhǔn)備不大于5歲小朋友行手術(shù)治療比較好，對于131I反映低下，有著巨大甲狀腺（>80g）的患者推薦由純熟外科醫(yī)生行手術(shù)治療。手術(shù)準(zhǔn)備前，規(guī)定患者甲狀腺功效正常。普通狀況下，可通過持續(xù)MMI治療直至T4水平恢復(fù)正常。手術(shù)前1周，開始使用碘劑（5至10滴），克制甲狀腺激素產(chǎn)生并使得腺體變硬、血流減少利于手術(shù)。更小的兒科患者患臨時性甲狀旁腺功效減退風(fēng)險要高于青少年或者成人患者。為了減輕術(shù)后低鈣血癥，術(shù)前予以口服0.5mg的骨化三醇，每日2次，共3天。術(shù)后，使用骨化三醇15天后終止（0.5mg，每日2次服5d；然后每日1次服5d；最后隔日1次服5d）。使用這種療法僅5%患者需要術(shù)后輸注鈣；如患者沒有術(shù)前服用骨化三醇，術(shù)后需輸注鈣的比例高達40%[37]術(shù)后并發(fā)癥甲狀腺切除術(shù)后急性并發(fā)癥涉及出血、低鈣血癥和周期性喉神經(jīng)麻痹。小朋友患者中發(fā)生率從0至6歲是22%、7至12歲是11%、13至17歲是11%。這些發(fā)生率要高于成人患者。并發(fā)癥發(fā)生率也和手術(shù)辦法有關(guān)。由兒科醫(yī)生手術(shù)，甲狀腺全切除患者的并發(fā)癥大概是15%。相比之下，由經(jīng)驗豐富的甲狀腺外科醫(yī)生手術(shù)（>30個甲狀腺切除術(shù)/年），小朋友患者的并發(fā)癥發(fā)生率將近4%?？紤]到這些數(shù)據(jù)，如果本地兒科甲狀腺外科醫(yī)生經(jīng)驗不豐富，GD小朋友應(yīng)當(dāng)考慮由一種含有豐富經(jīng)驗的甲狀腺外科中心的兒科專家進行手術(shù)?？傊瑢τ谛∨笥鸭扒嗌倌闓D的治療，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者年紀(jì)、甲狀腺組織的大小和本身免疫性疾病的本質(zhì)來選擇適宜的治療辦法。對于不大于5歲小朋友，應(yīng)當(dāng)首先考慮使用MMI治療。普通狀況下ATD藥品僅能使用MMI。只有在既不適宜手術(shù)也不適宜131I治療、且患者對MMI有毒性反映而仍需要ATD治療時才選用PTU。即使臨床研究提示適宜的放射性碘治療并沒有明顯增加癌癥率，仍建議盡量在10歲后來再進行放射性碘治療。放射碘治療的目的是消融整個甲狀腺，而不是以甲狀腺功效正常為終點。甲狀腺的手術(shù)治療，應(yīng)選擇甲狀腺全切或近全切，由于甲狀腺次全切的患者仍然有一定的復(fù)發(fā)率。不管選擇何種治療，治療GD的全部患者都必須認(rèn)真隨訪，定時復(fù)查甲狀腺激素水平及可能的不良反映。參考文獻ConferenceProceeding：HepaticToxicityFollowingTreatmentforPediatricGraves’DiseaseMeeting[EB/OL].（-10-28）.http：///outreach/index.cfm.RivkeesSA，SklarC，F(xiàn)reemarkM.Clinicalreview99：ThemanagementofGraves’diseaseinchildren，withspecialemphasisonradioiodinetreatment[J].JClinEndocrinolMetabol，1998，83（11）：3767-3776.TalbotNB，SobelEH，McArthurJW，etal.FunctionalEndocrinology：fromBirthtoAdolescence[M].Cambridge：HarvardUniversityPress，1952：1-51.RivkeesSA.63yearsand715daystothe“boxedwarning”：unmaskingofthepropylthiouracilproblem[J/OL].IntJPediatrEndocrinol，，ArticleID658267.doi：10.1155//658267.RussoMW，GalankoJA，ShresthaR，etal.LivertransplantationforacuteliverfailurefromdruginducedliverinjuryintheUnitedStates[J].LiverTranspl，，10（8）：1018-1023.NakamuraH，NohJY，ItohK，etal.ComparisonofmethimazoleandpropylthiouracilinpatientswithhyperthyroidismcausedbyGraves’disease[J].JClinEndocrinolMetab，，92（6）：2157-2162.RivkeesSA，StephensonK，DinauerC.AdverseeventsassociatedwithmethimazoletherapyofGraves’diseaseinchildren[J/OL].IntJPediatrEndocrinol，.doi：10.1155//176970.TajiriJ，NoguchiS.Antithyroiddrug-inducedagranulocytosis：howhasgranulocytecolony-stimulatingfactorchangedtherapy？[J].Thyroid，，15（3）：292-297.HarperL，ChinL，DaykinJ，etal.Propylthiouracilandcarbimazoleassociated-antineutrophilcytoplasmicantibodies（ANCA）inpatientswithGraves’disease[J].ClinEndocrinol（Oxf），，60（6）：671-675.LégerJ，GelwaneG，KaguelidouF，etal.Positiveimpactoflong-termantithyroiddrugtreatmentontheoutcomeofchildrenwithGraves’disease：nationallong-termcohortstudy[J].JClinEndocrinolMetab，，97（1）：110-119.AllannicH，F(xiàn)auchetR，OrgiazziJ，etal.AntithyroiddrugsandGraves’disease：aprospectiverandomizedevaluationoftheefficacyoftreatmentduration[J].JClinEndocrinolMetab，1990，70（3）：675-679.Garcia-MayorRV，ParamoC，LunaCanoR，etal.AntithyroiddrugandGraves’hyperthyroidism.SignificanceoftreatmentdurationandTRAbdeterminationonlastingremission[J].JEndocrinolInvest，1992，15（11）：815-820.MaugendreD，GatelA，CampionL，etal.AntithyroiddrugsandGraves’disease-prospectiverandomizedassessmentoflong-termtreatment[J].ClinEndocrinol（Oxf），1999，50（1）：127-132.MaC，KuangA，XieJ，etal.RadioiodinetreatmentforpediatricGraves’disease[J/OL].CochraneDatabaseSystRev，（3）：CD006294.doi：10.1002/14651858.CD006294.pub2.LippeBM，LandawEM，KaplanSA.Hyperthyroidisminchildrentreatedwithlongtermmedicaltherapy：twenty-fivepercentremissioneverytwoyears.[J].JClinEndocrinolMetab，1987，64（6）：1241-1245.HamburgerJI.Managementofhyperthyroidisminchildrenandadolescents[J].JClinEndocrinolMetab，1985，60（5）：1019-1024.GlaserNS，StyneDM.Predictorsofearlyremissionofhyperthyroidisminchildren[J].JClinEndocrinolMetab，1997，82（6）：1719-1726.Gruneiro-PapendieckL，ChiesaA，F(xiàn)inkielstainG，etal.PediatricGraves’disease：outcomeandtreatment[J].JPediatrEndocrinolMetab，，16（9）：1249-1255.ShulmanDI，MuharI，JorgensenEV，etal.Autoimmunehyperthyroidisminprepubertalchildrenandadolescents：comparisonofclinicalandbiochemicalfeaturesatdiagnosisandresponsestomedicaltherapy[J].Thyroid，1997，7（5）：755-760.LazarL，Kalter-LeiboviciO，PertzelanA，etal.Thyrotoxicosisinprepubertalchildrencomparedwithpubertalandpostpubertalpatients[J].JClinEndocrinolMetab，，85（10）：3678-3682.SalpeterSR，OrmistonTM，SalpeterEE.Cardioselectivebeta-blockersinpatientswithreactiveairwaydisease：ameta-analysis[J].AnnInternMed，，137（9）：715-725.HertzBE，SchullerKE.SaulHertz，Md（1905-1950）：apioneerintheuseofradioactiveiodine[J].EndocrPract，，16（4）：713-715.GrahamGD，BurmanKD.RadioiodinetreatmentofGraves’disease.Anassessmentofitspotentialrisks[J].AnnInternMed，1986，105（6）：900-905.KadmonPM，NotoRB，BoneyCM，etal.Thyroidstorminachildfollowingradioactiveiodine（RAI）therapy：aconsequenceofRAIversuswithdrawalofantithyroidmedication[J].JClinEndocrinolMetab，，86（5）：1865-1867.LevyWJ，SchumacherOP，GuptaM.TreatmentofchildhoodGraves’disease.Areviewwithemphasisonradioiodinetreatment[J].ClevelandClinJMed，1988，55（4）：373-382.SridamaV，DeGrootLJ.TreatmentofGraves’diseaseandthecourseofopthalmopathy[J].AmJMed，1989，87（1）：70-73.AllahabadiaA，DaykinJ，SheppardMC，etal.Radioiodinetreatmentofhyperthyroidism-prognosticfactorsforoutcome[J].JClinEndocrinolMetab，，86（8）：3611-3617.RivkeesSA，CorneliusEA.Influenceofiodine-131doseontheoutcomeofhyperthyroidisminchildren[J].Pediatrics，，111（4pt1）：745-