甲基丙二酸血癥

甲基丙二酸血癥

甲基丙二酸血癥（methylmalonicacidemia,MMA）主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶（methylmalonyl-CoAmutase,MCM）或其輔酶鈷胺素(cobalamin,cbl,VitminB12)缺陷，導(dǎo)致體內(nèi)甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，引起神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷，是一種常見的有機(jī)酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病。甲基丙二酸血癥根據(jù)酶缺陷的類型分為MCM缺陷及其輔酶鈷胺素(VitB12)代謝障礙兩大類。

其中，輔酶鈷胺素(VitB12)代謝障礙包括6個(gè)類型。分別是cb1A、cb1B、cb1C、cb1D、cb1F及cb1H。MCM缺陷為Mut型。

Mut、cb1A、cb1B、及cb1H缺陷型僅表現(xiàn)為MMA,故稱為單純性MMA。

cb1C、cb1D及cb1F缺陷型則變現(xiàn)為MMA伴同型半胱氨酸血癥，故稱為MMA合并同型半胱氨酸血癥。發(fā)病機(jī)制3-羥基丙酸甲基枸櫞酸旁路代謝發(fā)病機(jī)制

甲基丙二酸血癥是異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、膽固醇和奇數(shù)鏈脂肪酸分解代謝途徑中甲基丙二酸輔酶A的代謝產(chǎn)物，正常情況下，在甲基丙二酰輔酶A變位酶及腺苷鈷胺素的作用下轉(zhuǎn)化成琥珀酰輔酶A，參加三羧酸循環(huán)。

甲基丙二酸血癥對(duì)機(jī)體的損傷以腦損傷為主，其主要損傷機(jī)制包括線粒體功能障礙、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、細(xì)胞骨架磷酸化及髓鞘形成障礙等腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷；神經(jīng)節(jié)苷脂和突觸可塑性異常等腦神經(jīng)發(fā)育損傷；以及認(rèn)知和行為等腦功能損傷。甲基丙二酸血癥的臨床表現(xiàn)MMA臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診，最常見的癥狀和體征是反復(fù)嘔吐、嗜睡、驚厥、運(yùn)動(dòng)生長(zhǎng)障礙、智力及肌張力低下。甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷患兒出生時(shí)可正常，在發(fā)熱、感染、饑餓、疲勞以及外傷等應(yīng)激狀態(tài)等因素誘發(fā)下引起急性代謝紊亂，出現(xiàn)類似急性腦病樣癥狀如脫水、昏迷驚厥、酸中毒、酮尿、低血糖、呼吸困難、肌張力低下等并發(fā)腦病，早期死亡率極高，預(yù)后不良。主要表現(xiàn)：①神經(jīng)系統(tǒng)損害，尤其是腦損害大多位于雙側(cè)蒼白球，可表現(xiàn)為驚厥、運(yùn)動(dòng)功能障礙以及舞蹈手足徐動(dòng)癥。②智力落后。③生長(zhǎng)發(fā)育障礙，大多患兒體格發(fā)育落后，尤其是新生兒期發(fā)病的患者，可見小頭畸形。④肝腎損害、肝臟腫大、肝功能異常及腎小管酸中毒、間質(zhì)性腎炎等慢性腎損害，嚴(yán)重時(shí)合并溶血尿毒綜合征。⑤血液系統(tǒng)異常，多見巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞及血小板減少，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制。⑥免疫功能低下，以皮膚損害為主。⑦其它：可并發(fā)肥厚性心機(jī)病或血管損害、胰腺炎、視神經(jīng)萎縮以及骨質(zhì)疏松。早發(fā)型患兒多1歲內(nèi)起病，以神經(jīng)癥狀最為嚴(yán)重，并常伴發(fā)血液系統(tǒng)異常。遲發(fā)型患兒多在4-14歲出現(xiàn)癥狀，甚至于成年期起病，常合并脊髓、外周神經(jīng)、肝、腎、眼、血管及皮膚等多系統(tǒng)損害，兒童或青少年時(shí)期表現(xiàn)為急性神經(jīng)癥狀，如認(rèn)知能力下降、意識(shí)模糊及智力落后等。cb1C型國(guó)內(nèi)最為常見，主要表現(xiàn)為巨幼細(xì)胞性貧血、生長(zhǎng)障礙及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查1、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查包括血尿常規(guī)、肝腎功能、血?dú)夥治?、血糖、血氨、血乳酸等?、血氨基酸譜及?；鈮A譜檢測(cè)MMA患者血丙酰肉堿(C3,參考值0.5～4μmol/L)及C3/C2（乙酰肉堿，參考值＜0.25）比值增高。部分MMA伴同型半胱氨酸血癥患者血蛋氨酸水平降低。3、尿有機(jī)酸檢測(cè)MMA患者尿甲基丙二酸及甲基枸櫞酸增高，可伴3-羥基丙酸增高。4、甲基丙二酸血癥分型實(shí)驗(yàn)維生素B12負(fù)荷實(shí)驗(yàn)、血同型半胱氨酸檢測(cè)、基因突變檢測(cè)5、頭顱磁共振檢測(cè)6、腦電圖7、產(chǎn)前診斷診斷和鑒別診斷1、確診依據(jù)為血串聯(lián)質(zhì)譜示C3和C3/C2升高，尿氣相色譜質(zhì)譜示甲基二丙酸、甲基枸櫞酸和3-羥基丙酸顯著升高。由于個(gè)體差異大，臨床誤診漏診率較高，對(duì)于不明原因的嘔吐、驚厥、酸中毒、肌張力異常、發(fā)育落后的患兒應(yīng)及早進(jìn)行相關(guān)檢查，尿酮體測(cè)定、血常規(guī)、血?dú)夥治觥⒀钡纫话銠z查有助于診斷。根據(jù)血同型半胱氨酸檢測(cè)區(qū)分單純型及合并型。根據(jù)維生素B12負(fù)荷實(shí)驗(yàn)確定維生素B12反應(yīng)型或無(wú)效性?；蛲蛔儥z測(cè)對(duì)MMA進(jìn)行具體分型。2、鑒別診斷繼發(fā)性甲基丙二酸血癥丙酸血癥（根據(jù)血結(jié)果與甲基丙二酸血癥難區(qū)別，需要依據(jù)尿有機(jī)酸鑒別）治療治療原則為減少甲基丙二酸及其旁路代謝產(chǎn)物的生成和加速其清除。1、急性期治療以補(bǔ)液、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂為主，同時(shí)應(yīng)限制蛋白質(zhì)的攝入，供給充足的熱量，避免靜滴氨基酸。2、長(zhǎng)期治療①飲