奧爾波特綜合征

奧爾波特綜合征

AlportAlport綜合征又稱(chēng)為遺傳性腎炎、家族性腎炎及遺傳性進(jìn)行性腎炎。1整理課件定義Alport綜合征(Alportsyndrome,AS又稱(chēng)眼-耳-腎綜合征)是以進(jìn)行性血尿，腎功能不全為主，伴有耳聾和/或眼病變的一種遺傳性疾病。男性比女性發(fā)病早且嚴(yán)重，可因腎功能衰竭而死亡。

2整理課件臨床表現(xiàn)

1.1腎臟損害：進(jìn)行性腎臟損害是本病最主要特點(diǎn)和首發(fā)病癥。反復(fù)發(fā)作的肉眼/鏡下血尿，在非特異感染、勞累、妊娠后加重，繼而出蛋白尿，有時(shí)可見(jiàn)紅細(xì)胞管型尿。隨著病情開(kāi)展出現(xiàn)腎功能不全、高血壓、貧血、高氨基酸血癥。大多數(shù)男性患者比女性腎損害發(fā)生早且嚴(yán)重。男患者5歲前全部出現(xiàn)血尿，繼而全部出現(xiàn)蛋白尿。20歲前腎功能惡化，進(jìn)入慢性腎衰終末期的平均年齡為21歲，甚至有9歲前出現(xiàn)腎功能衰竭者。30歲以后極少有腎功能正常者。男患者開(kāi)始出現(xiàn)高血壓的平均年齡為15歲。女患者除個(gè)別與男患者發(fā)病時(shí)間、程度相近外，絕大多數(shù)女患者終生不出現(xiàn)病癥。女性患者出現(xiàn)腎衰晚或不出現(xiàn)腎衰。女性9歲時(shí)76%出現(xiàn)血尿(肉眼血尿36%，鏡下血尿40%)，20歲前全部出現(xiàn)鏡下血尿，中年時(shí)高血壓發(fā)生率約為1/3，腎功能不全發(fā)生率為15%。3整理課件臨床表現(xiàn)1.2聽(tīng)力障礙：通常為雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾，也有單側(cè)耳聾者。早期聽(tīng)力輕度下降，要作純音測(cè)聽(tīng)才能發(fā)現(xiàn)。兒童期聽(tīng)力呈進(jìn)行性下降，中年后聽(tīng)力損害根本穩(wěn)定。即使聽(tīng)力損害較嚴(yán)重的患者也有剩余聽(tīng)力。高頻聽(tīng)力損害為主，還有低頻下降型和谷型聽(tīng)力減退型。聽(tīng)力損害程度與腎損害程度有一定的相關(guān)性，故可以耳聾程度粗略評(píng)估腎臟損害程度。腎移植后聽(tīng)力有所提高，可能與尿毒癥的緩解有關(guān)。聽(tīng)力損害男性也比女性嚴(yán)重：男性患者11歲時(shí)已有83%出現(xiàn)聽(tīng)力損害，語(yǔ)言頻率范圍內(nèi)聽(tīng)力平均值為66dB，而女性在中年時(shí)只有57%出現(xiàn)明顯聽(tīng)力下降，語(yǔ)言頻率范圍內(nèi)聽(tīng)力損失平均值50dB。4整理課件臨床表現(xiàn)1.3眼病變：多在腎功能不全后出現(xiàn)，兒童期極少出現(xiàn)眼部異常，迄今報(bào)道出現(xiàn)眼征最小年齡為13歲［1］。AS眼部異常表現(xiàn)有：前錐形晶體，黃斑周?chē)⒘?，黃斑周邊融合斑，晶體渾濁，白內(nèi)障，近視，斜視，眼球震顫，圓錐型角膜，球形晶體，角膜色素沉著，青光眼，中央性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎，視網(wǎng)膜形成不全，視網(wǎng)膜剝離，鞏膜炎，黃斑中心凹反射消失。前三個(gè)眼征為AS特異性表現(xiàn)，稱(chēng)為AS眼部三聯(lián)征。其中前錐形晶體都合并進(jìn)行性腎功能不全。黃斑微粒比較少見(jiàn)。耳聾一般在眼病變之前出現(xiàn)，腎炎合并眼病變而無(wú)聽(tīng)力損害者極罕見(jiàn)。1.4與AS有關(guān)的其他器官病變有：①食管、氣管支氣管、生殖器的平滑肌瘤??；②巨大血小板減少性紫癜；③抗甲狀腺抗體，甲狀腺機(jī)能低下；④多發(fā)性神經(jīng)炎，大腦機(jī)能障礙，進(jìn)行性神經(jīng)性腓腸肌萎縮；⑤高氨基酸血癥，高氨基酸尿癥。5整理課件腎臟病理

光鏡：10歲以下患兒或疾病早期腎臟根本正常。隨著病變開(kāi)展可出現(xiàn)一些不特異的表現(xiàn)：腎小球局灶性節(jié)段性系膜增生，節(jié)段硬化，甚至廢用；腎小管萎縮；腎間質(zhì)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，出現(xiàn)泡沫細(xì)胞，間質(zhì)纖維化，偶可發(fā)現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管壁增厚。免疫熒光：結(jié)果通常陰性。用Goodpasture綜合征患者的抗GBM血清或Goodpasture綜合征抗原決定簇的單克隆抗體(MCA-P1)不能結(jié)合到AS(強(qiáng)制性脊柱炎)的GBM上，甚至用AS腎衰后腎移植發(fā)生移植腎抗GBM腎炎患者的血清也不能與AS的GBM結(jié)合。此血清能與正常人GBM結(jié)合。男性AS患者GBM完全不著色，女性患者那么著色很淺或節(jié)段性著色。AS患者GBM還缺乏淀粉樣P物質(zhì)，原因不清。AS皮膚切片免疫熒光檢查顯示男性AS患者表皮基底膜完全不著色，女患者表皮基底膜節(jié)段性著色，與GBM染色結(jié)果相同，故皮膚免疫熒光檢查有助AS診斷。但最近發(fā)現(xiàn)一名日本AS患者皮膚對(duì)α3、α4、α5抗體結(jié)合力正常，但GBM與三個(gè)抗體均不能結(jié)合?？梢?jiàn)皮膚免疫熒光有其局限性。電鏡：一些區(qū)域GBM變薄，兒童較明顯，主要是緊張帶變?。涣硪恍﹨^(qū)域緊張帶增厚并縱向劈裂分層交織成網(wǎng)，網(wǎng)眼中含有致密顆粒。病變的GBM呈節(jié)段性，變薄、增厚的GBM與正常GBM相間，兒童和女患者尤其如此。連續(xù)腎活檢可以發(fā)現(xiàn)病變逐步進(jìn)展，節(jié)段性GBM增厚劈裂并非AS特有，原發(fā)性腎小球腎炎也有類(lèi)似表現(xiàn)，但其病變局限。廣泛的GBM增厚劈裂交織成網(wǎng)，網(wǎng)眼中含有致密顆粒現(xiàn)象是AS的特征性表現(xiàn)。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)螺旋神經(jīng)節(jié)血管基底膜和晶狀囊基底膜呈多層性損害，與腎基底膜病變一致。目前仍認(rèn)為GBM出現(xiàn)彌漫性增厚、撕裂為診斷Alport綜合征的病理依據(jù)，其他病理變化如GBM變薄等那么要結(jié)合家族史、GBM中Ⅳ型膠原a鏈的表達(dá)以及遺傳學(xué)信息予以診斷，尤其要與薄基底膜腎病鑒別。6整理課件發(fā)病機(jī)理

基底膜病變是AS的病理學(xué)根底。Ⅳ型膠原是構(gòu)成基底膜的主要成分。其分子由3條α肽鏈組成，目前發(fā)現(xiàn)α肽鏈有6種，其中α1、α2廣泛分布于各種基底膜，α3、α4、α5、α6那么局限分布于GBM、前晶狀體膜、視網(wǎng)膜、內(nèi)耳基底膜，與AS病變部位一致。COL4A3、COL4A4、COL4A5、COL4A6基因突變導(dǎo)致Ⅳ型膠原形成異常，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。7整理課件診斷

AS尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1988年Flinter提出AS四條診斷標(biāo)準(zhǔn)即①血尿和/或慢性腎功能衰竭家族史陽(yáng)性；②電鏡下GBM典型表現(xiàn)；③典型的眼部病變：前錐形晶體，黃斑微粒；④高頻感音神經(jīng)性耳聾。4條中符合3條可以診斷［1］。1996年Gregory又提出包括COL4A3、COL4A4、COL4A5基因檢測(cè)的10條診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為符合4條時(shí)可獲診斷。綜合以上意見(jiàn)，AS診斷時(shí)須詳細(xì)詢(xún)問(wèn)家族史并作必要的腎臟、聽(tīng)力、眼科檢查，以防漏診。通過(guò)COL4A3、COL4A4、COL4A5、COL4A6基因檢查為XD和AR的AS基因診斷提供了直接證據(jù)。COL4A3-6基因診斷已用于檢測(cè)致病基因攜帶者，對(duì)遺傳咨詢(xún)具有指導(dǎo)意義。在產(chǎn)前診斷中已有初步應(yīng)用，對(duì)優(yōu)生優(yōu)育起到了積極作用。需與AS進(jìn)行鑒別診斷的疾病有：良性家族性血尿，局灶性腎炎，慢性腎小球腎炎，慢性腎盂腎炎，甲-髕綜合征，F(xiàn)abry綜合征，家族性間質(zhì)性腎炎，多囊腎等。8整理課件治療

目前尚無(wú)有效治療方法，只能對(duì)癥處理。防止感染勞累，對(duì)僅有尿異常的無(wú)病癥者，無(wú)需特殊處理；當(dāng)腎損害類(lèi)似慢性腎炎那么按一般腎炎治療。有繼發(fā)尿路感染應(yīng)積極抗感染，晚期腎衰需進(jìn)行血液透析，有條件者施行腎移植。約有5%男性AS患者發(fā)生抗移植腎基底膜腎炎而排異。感音神經(jīng)性耳聾交流困難時(shí)可佩戴助聽(tīng)器，前錐形晶體視力損害嚴(yán)重或白內(nèi)障者可行人工晶體植入術(shù)。9整理課件治療

目前AS成為施行基因治療研究的熱點(diǎn)。因?yàn)椋孩貯S主要為腎損害，耳眼病變出現(xiàn)少且不致命?；蛑委熆芍苯又赶蚰I；②腎有自己獨(dú)立的循環(huán)系統(tǒng)，容易成為基因轉(zhuǎn)移的靶器官；③Ⅳ型膠原轉(zhuǎn)化緩慢，半衰期在1年以上。故對(duì)AS施行體細(xì)胞基因治療無(wú)論從理論上還是實(shí)踐上都是可行的。將一個(gè)正常COL4基因轉(zhuǎn)入腎小球細(xì)胞使其產(chǎn)生正常的Ⅳ型膠原可以糾正或至少短期糾正異常的GBMⅣ型膠原?？茖W(xué)家已在XD的AS動(dòng)物模型Samoyed狗身上通過(guò)腎灌注將一個(gè)高效的報(bào)告基因轉(zhuǎn)入其腎小球細(xì)胞中。如果此試驗(yàn)成功的話