患者藥物治療的優(yōu)化管理

ClicktoeditMastertitlestyleClicktoeditMastersubtitlestyleAD患者藥物治療的優(yōu)化管理—療效與平安性的共贏

主要內(nèi)容老年人群及用藥特點(diǎn)AD患者及用藥特點(diǎn)AD藥物治療的優(yōu)化選擇2精選ppt2021年世界人口展望報(bào)告：全球人口老齡化速度加快2021年世界人口達(dá)73億，其中60歲以上人口9.01億2021-2100年，中國(guó)60歲以上人口將由15.2%增加至39.6%歐洲北美拉丁美/加勒比海亞洲澳洲非洲全球60歲以上人口分布比例WorldPopulationProspectsThe2021Revision3精選ppt近50%老年人患病3種及以上VetranoDL,etal.EurJInternMed.2021;27:62-7.一項(xiàng)回憶性隊(duì)列研究，共納入6903例參與者，平均年齡82.2歲，平均患有2.6種疾病患有疾病種類4精選ppt老年人用藥問(wèn)題嚴(yán)峻，需引發(fā)關(guān)注NaplesJG,etal.JAmGeriatrSoc.2021;64(2):401-8.多重用藥：由于肝臟或腎臟疾病，12%≥1種藥物；30%≥1種藥物可防止重復(fù)用藥：40.4%-43.5%潛在藥物-疾病相互作用〔PPDIs〕：10.4%患者≥1PPDIs不適當(dāng)處方35%用藥不足30%藥物不良反應(yīng)（ADR）4.2%依從性差2009-2011年，非依從性14.4%-17%不必要的藥物使用30%患者被處方精神類藥物，卻無(wú)疾病診斷本5精選pptSchneeweissS,etal.CMAJ.2007;176(5):627-32.抗精神病類藥物使用率在老年人群中總體呈逐年增加趨勢(shì)共納入37241例英國(guó)老年人群，傳統(tǒng)抗精神病類藥物12882例，非典型抗精神病類藥物24359例2.5

%1.5%6精選pptGurwitzJH,etal.JAMA.2003;289(9):1107-16.老年患者服用抗精神病類藥物后，各系統(tǒng)不良事件均可發(fā)生共納入27617例老年人，均服用抗精神病類藥物，其中1523例伴有藥物相關(guān)不良事件7精選ppt尤其是伴有認(rèn)知障礙的老年患者，藥物不良反響發(fā)生率最高近40%KanagaratnamL,etal.Maturitas.2021;85:56-63.Onderetal.2002Granjonetal.2006Ganjavietal.2007Larocheetal.2013Kanagaratnametal.2014Kanagaratnametal.

2015ADRs發(fā)生率4.8%37%9.9%5.0%24%24%嚴(yán)重ADRs發(fā)生率———1.7%12%12%ADR類型神經(jīng)精神方面胃腸道皮膚病/過(guò)敏心血管事件神經(jīng)精神方面跌倒代謝紊亂/電解質(zhì)失衡出血事件心血管事件中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)精神疾病神經(jīng)系統(tǒng)精神疾病腎功能/泌尿系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)精神疾病腎功能/泌尿系統(tǒng)ADR相關(guān)藥物心血管（地高辛，鈣通道阻滯劑，硝酸鹽）精神類藥物、抗凝藥、利尿劑、其他心血管藥物、止痛藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（精神類藥物、AD的癥狀治療）、心血管疾病—中樞神經(jīng)系統(tǒng)（精神類藥物、AD的癥狀治療）8精選ppt神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)消化系統(tǒng)老年人用藥物平安問(wèn)題，關(guān)鍵在于生理學(xué)發(fā)生改變9精選ppt老年人心血管系統(tǒng)的生理學(xué)變化MDCheitlin.AJGC.2003;12:9-13動(dòng)脈順應(yīng)性降低心肌細(xì)胞肥大，增加間質(zhì)纖維化，心肌細(xì)胞功能缺乏，L型Ca通道激活延遲竇房結(jié)起搏細(xì)胞凋亡，纖維化，并且希氏束細(xì)胞喪失心臟和瓣膜的纖維骨架纖維化和鈣化β-腎上腺素能刺激的反響性降低，壓力感受器和化學(xué)感受器的反響性降低10精選ppt老年人消化系統(tǒng)的生理學(xué)變化孫學(xué)東.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析.2002,2(1):54-55胃腸蠕動(dòng)減慢：胃腸道平滑肌張力與括約肌功能降低，使得胃腸蠕動(dòng)減慢，胃腸排空速度下降，可能增加藥物在腸腔內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，進(jìn)而增加其吸收量，也可能影響口服藥物的作用開(kāi)始時(shí)間及達(dá)峰時(shí)間，還可能導(dǎo)致某些藥物的重吸收內(nèi)臟血流量減少：影響藥物在腸道內(nèi)吸收速度，可使藥物的血濃度頂峰值降低胃粘膜萎縮：影響藥物的吸收胃酸減少：pH值升高，影響藥物離解、吸收肝臟變化：重量減輕；功能性肝細(xì)胞隨著年齡的增加而減少；肝臟血流量減少；肝微粒體酶活性降低，對(duì)于氧化復(fù)原、水解等藥物代謝過(guò)程都有不利影響11精選ppt老年人神經(jīng)系統(tǒng)的生理學(xué)變化中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理老化腦萎縮神經(jīng)細(xì)胞喪失老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)神經(jīng)介質(zhì)的變化戴富林.老年學(xué)雜志.1992;2(11)：118-119.12精選ppt老年人的生理學(xué)變化，引發(fā)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)變化MukhtarO,etal.ClinMed.2021Feb;15(1):47-53.藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程生理變化藥代動(dòng)力學(xué)影響受影響藥物分布總體重減輕、體脂含量增加、身體水分減少增加高脂溶性藥物的表觀分布容積減少水溶性藥物的表觀分布容積苯二氮卓類藥物、嗎啡、

胺碘酮慶大霉素、地高辛、鋰、茶堿、代謝肝質(zhì)量降低、肝血流減少、代謝能力減弱高肝提取率的藥物與肝清除率最大減少密切相關(guān)氯美噻唑、右旋丙氧芬、硝酸甘油、利多卡因、哌替啶、普萘洛爾排泄降低腎小球?yàn)V過(guò)率，腎小管功能和腎血流腎臟清除藥物的累積地高辛、鋰、慶大霉素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥效學(xué)變化老年人的藥效學(xué)發(fā)生變化，增加對(duì)處方藥的敏感性，尤其是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，如膽堿能抑制劑可損害認(rèn)知和定向能力，特別針對(duì)膽堿能缺陷的AD患者給老年人處方時(shí)需考慮：年齡和身體機(jī)能、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)變化、多重用藥和恰當(dāng)處方13精選ppt老年人是醫(yī)療救護(hù)中的特殊群體，又是多病求醫(yī)的主要群體因此，對(duì)老年人的疾病須高度重視，對(duì)老年人用藥亦必須慎重對(duì)待給老年人處方時(shí)需考慮：年齡和身體機(jī)能、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)變化、多重用藥和恰當(dāng)處方14精選ppt主要內(nèi)容老年人群及用藥特點(diǎn)AD患者及用藥特點(diǎn)AD藥物治療的優(yōu)化選擇15精選ppt癡呆等疾病為老年人常見(jiàn)疾病VetranoDL,etal.EurJInternMed.2021;27:62-7.高血壓骨關(guān)節(jié)炎糖尿病癡呆心衰腦血管疾病慢阻肺缺血性心臟病房顫腫瘤外周動(dòng)脈疾病青光眼帕金森甲狀腺功能不全患者百分比一項(xiàng)回憶性隊(duì)列研究，共納入6903例參與者，平均年齡82.2歲，平均患有2.6種疾病16精選pptLarocheML,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2021Sep;22(9):952-60.AD患者常伴多種合并癥占合并癥總數(shù)的百分比法國(guó)一項(xiàng)橫斷面研究，共納入1332例癡呆患者〔AD：65.5%，混合性癡呆：14.8%,血管性癡呆：7.1%,路易體癡呆：4.4%)，,額顳癡呆：3.9%，其他：4.3%〕，平均年齡82.0±8.0歲N=1332，癡呆患者平均伴有4.0±2.4種合并癥伴高血壓患者占總癡呆人數(shù)的50.1%,腎衰竭患者占總癡呆人數(shù)的50.9%,糖尿病患者占總癡呆人數(shù)的37.3%，抑郁癥患者占總癡呆人數(shù)的25.6%Charlson合并癥指數(shù)>2,藥物相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加合并癥總數(shù)：n=5306精神障礙17精選pptAD藥物與其他藥物相互作用致不良反響發(fā)生，

且隨劑量增加而增加GauthierS,etal.DrugsAging.2001;18(11):853-62.藥物不良反應(yīng)平喘藥支氣管痙攣β-受體阻滯劑心動(dòng)過(guò)緩西咪替丁、

尼扎替丁、雷尼替丁肌無(wú)力甲氧普胺腹痛阿片類藥物痛覺(jué)缺失選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑輕度躁狂氯化琥珀膽堿（琥珀酰膽堿）肌無(wú)力AD常用藥物ChEIs與其他藥物相互作用，導(dǎo)致膽堿能相關(guān)不良反響藥物不良事件均值（%）不良事件（范圍%）多奈哌齊5mg/d7%4-9多奈哌齊10mg/d15%10-18加蘭他敏16mg/d7%-加蘭他敏24mg/d16%10-23加蘭他敏32mg/d27%22-32卡巴拉汀6-12mg/d26%23-29由于ChEIs相關(guān)不良事件停止治療率隨劑量增加而增加18精選pptAD患者抗精神病藥物使用率高，

不良事件發(fā)生率同樣很高M(jìn)artinezC,etal.BMJOpen2021;3:e002080.2.WangJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2021Jan;86(1):101-9.一項(xiàng)英國(guó)臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(kù)的隊(duì)列研究，納入癡呆的患者50349例和50349例配對(duì)對(duì)照1對(duì)15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，使用NPI量表評(píng)估ChEIs治療AD患者的BPSD情況2AD患者精神類藥物的使用率較高1精神類藥物的使用率（%）癡呆隊(duì)列配對(duì)隊(duì)列癡呆組對(duì)照組AD首次記錄前后的年數(shù)精神類藥物顯著增加AD患者不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)219精選pptAD治療藥物不良反響主要集中于

胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及精神障礙常見(jiàn)引起不良反響的藥物中，抗癡呆藥物占28.9%，其中胃腸不良反響占23.2%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反響占17.4%，精神障礙占8.7%其中31.9%為嚴(yán)重不良反響，47.8%的不良反響可以預(yù)防藥物不良反響可加重癡呆患者的認(rèn)知損傷LarocheML,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2021Sep;22(9):952-60.發(fā)生率（%）20精選pptHortJ,etal.EurJNeurol.2021Oct;17(10):1236-48.2021年EFNS指南對(duì)于AD患者的管理推薦234合并癥的重新評(píng)估1定期隨訪監(jiān)測(cè)癡呆的嚴(yán)重程度改變定期隨訪監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)定期隨訪監(jiān)測(cè)療效EFNS：歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟21精選ppt多個(gè)指南對(duì)于藥物選擇的推薦：

需權(quán)衡藥物治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)1.HortJ,etal.EurJNeurol.2021Oct;17(10):1236-48.2.AmJPsychiatry.1997May;154(5Suppl):1-39.3.QaseemA,etal.AnnInternMed.2021Mar4;148(5):370-8.EFNS：歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟APA：美國(guó)精神病學(xué)會(huì)ACP：美國(guó)臨床醫(yī)師協(xié)會(huì)EFNS(2010)APA(2007)ACP(2008)需考慮藥物預(yù)期獲益和潛在的安全性問(wèn)題1.臨床醫(yī)師選擇藥物應(yīng)基于藥物的耐受性、不良反應(yīng)譜、易用性和藥物成本3充分討論藥物治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益222精選pptAD患者管理要充分考慮

藥物療效和平安性的平衡療效平安性JonesRW.IntJGeriatrPsychiatry.2021Jun;25(6):547-53.合理的藥物劑量治療的平安性和耐受性基于指南對(duì)于AD患者管理的推薦，在臨床實(shí)際藥物選擇中：需權(quán)衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)，選擇療效和平安性佳的藥物AD的優(yōu)化管理:主要是在藥物治療過(guò)程中選擇不良反響少的藥物，同時(shí)通過(guò)增加藥物劑量來(lái)提高藥物的療效，這樣才能獲得療效和平安性的雙贏。23精選pptAD患者應(yīng)用ChEIs的潛在藥物相互作用指南MaryamMehrpouya,SaraAtaei,AmirNili-AhmadabadiMMaryam,etal.JournalofAppliedPharmaceuticalScienceVol.7(01),pp.223-226,January,2021PotentialdruginteractionswithcholinesteraseinhibitorsinAlzheimerpatients:AguidelineforNeurologists24精選ppt藥物相互作用

〔抗抑郁藥物局部〕MMaryam,etal.JournalofAppliedPharmaceuticalScienceVol.7(01),pp.223-226,January,2021卡巴拉汀多奈哌齊加蘭他敏美金剛?cè)h(huán)類及雜環(huán)類（TCAs）TCA可能會(huì)導(dǎo)致confusion，降低ChEIs的藥理作用。但去甲丙米嗪與去甲替林是例外，使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。無(wú)相互作用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）帕羅西汀應(yīng)當(dāng)避免使用；它的抗膽堿能效應(yīng)可能會(huì)降低卡巴拉汀療效CYP2C9帕羅西汀應(yīng)當(dāng)避免使用；它的抗膽堿能效應(yīng)可能會(huì)降低多奈哌齊療效氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀應(yīng)當(dāng)避免使用；氟伏沙明、氟西汀會(huì)增加加蘭他敏的血漿濃度；帕羅西汀抗膽堿能效應(yīng)可能會(huì)降低加蘭他敏療效無(wú)相互作用安非拉酮會(huì)增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低美金剛腎臟清除率藥物相互作用

〔抗精神病藥物局部〕MMaryam,etal.JournalofAppliedPharmaceuticalScienceVol.7(01),pp.223-226,January,2021卡巴拉汀多奈哌齊加蘭他敏美金剛喹硫平這些藥物的抗膽堿能作用可以減少乙酰膽堿酯酶抑制劑的治療作用。有增加QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)性室速的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)相互作用奧氮平無(wú)相互作用利培酮無(wú)相互作用阿立哌唑無(wú)相互作用氯氮平無(wú)相互作用氟哌啶醇無(wú)相互作用三氟拉嗪無(wú)相互作用氯丙嗪無(wú)相互作用齊拉西酮無(wú)相互作用藥物相互作用

〔心血管藥物局部〕MMaryam,etal.JournalofAppliedPharmaceuticalScienceVol.7(01),pp.223-226,January,2021分類代表藥物卡巴拉汀多奈哌齊加蘭他敏美金剛β受體阻滯劑阿替洛爾、卡維地洛、美托洛爾、索他洛爾ChEIs與這些藥物同時(shí)使用時(shí)，由于對(duì)竇房結(jié)與房室結(jié)存在迷走神經(jīng)性作用，可能導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩、心臟傳導(dǎo)阻滯。卡巴拉汀迷走神經(jīng)效應(yīng)最大，加蘭他敏最小。定期監(jiān)測(cè)患者無(wú)相互作用非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫卓、維拉帕米無(wú)相互作用洋地黃類地高辛無(wú)相互作用抗心律失常藥物丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、胺碘酮無(wú)相互作用利尿劑氫氯噻嗪、呋塞米無(wú)相互作用升高氫氯噻嗪與美金剛的血藥濃度，但臨床不重要藥物相互作用

〔相互作用舉例〕MMaryam,etal.JournalofAppliedPharmaceuticalScienceVol.7(01),pp.223-226,January,2021藥物機(jī)制結(jié)果描述/建議參考文獻(xiàn)ChEIs+抗膽堿能類藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿↓抗膽堿能藥物可拮抗膽堿酯酶抑制劑避免這樣的聯(lián)合用藥方案(JohnellandFastbom,2008)ChEIs與膀胱抗膽堿能藥物聯(lián)合使用，可導(dǎo)致日常生活功能的下降奧昔布寧或托特羅定與ChEIs聯(lián)用比單用ChEIs有更高幾率導(dǎo)致功能下降(Sinketal.,2008)ChEIs+β受體阻滯劑迷走神經(jīng)刺激和交感神經(jīng)阻滯ChEIs與β受體阻滯劑聯(lián)合使用會(huì)加重心動(dòng)過(guò)緩導(dǎo)致的syncope對(duì)于服用這些心血管藥物的患者，確保ChEI治療前心率＞60次/分，并監(jiān)測(cè)(PaulisonandLéos,2010)ChEIs+抗精神病藥這種相互作用產(chǎn)生錐體外系綜合征，加重錐體外系副作用聯(lián)合使用多巴胺能與ChEI藥物所導(dǎo)致的相互作用會(huì)使紋狀體中膽堿能與多巴胺能活性失衡多奈哌齊會(huì)顯著增強(qiáng)低劑量氟哌啶醇誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀；多奈哌齊會(huì)加重其與利培酮聯(lián)合使用時(shí)出現(xiàn)的錐體外系副作用(Shimizuetal.,2015)(Magnusonetal.,1998)(Liuetal.,2002)(Pasqualettietal.,2015)主要內(nèi)容老年人群及用藥特點(diǎn)AD患者及用藥特點(diǎn)AD藥物治療的優(yōu)化選擇29精選ppt1906-2021阿爾茨海默110周年AugusteDeter首例最終確診為AD的患者19061910德國(guó)精神科學(xué)家EmilKraepelin首先命名AD1993首個(gè)AD藥物Cognex獲FDA批準(zhǔn)19962002首個(gè)ChEIAricept獲FDA批準(zhǔn)2003-2021新藥研發(fā)階段易倍申?獲歐盟批準(zhǔn)://timetoast/timelines/the-history-of-alzheimers-diseaseZemekF,etal.ExpertOpinDrugSaf.

2021Jun;13(6):759-74.30精選pptAD新型治療策略不斷涌現(xiàn)CacabelosR,etal.CNSNeurolDisordDrugTargets.2021Feb2.過(guò)去20年，已有超過(guò)1000種不同的化合物成為AD治療的潛在候選藥物31精選pptMangialascheetal.LancetNeurol.2021;9(7):702–716突觸可塑性抗炎神經(jīng)保護(hù)抗淀粉樣蛋白已上市的ChEIs與易倍申?仍然是全球AD患者的主要治療選擇32精選pptChEIs治療老年AD患者后，

心血管、骨折等不良事件發(fā)生率顯著增加GillSS,etal.ArchInternMed.2021May11;169(9):867-73.一項(xiàng)人群隊(duì)列研究研究，共納入19803名ChEI治療的癡呆老年患者，61499例未接受ChEI治療的對(duì)照患者研究結(jié)果顯示：使用ChEI可使老年AD患者的暈厥﹑心動(dòng)過(guò)緩﹑永久性起搏器植入和臀部骨折風(fēng)險(xiǎn)分別增加76%﹑69%﹑49%和18%校正風(fēng)險(xiǎn)比33精選pptICTUS研究是評(píng)估歐洲AD患者使用ChEIs情況的前瞻性隊(duì)列研究，共納入557例AD患者，MMSE評(píng)分：10-26，隨訪時(shí)間2年，結(jié)果顯示，共73例患者停止服用ChEIs，并分析停藥原因。ChEIs抑制劑：多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀停藥率分別為：MMSE：21-26：11.03%；MMSE16-20：9.99%；MMSE≤15：4.75%停藥原因：無(wú)法接受藥物副作用：48.8%醫(yī)生停止處方ChEIs：11.0%患者和護(hù)理者拒絕服用：9.8%依從性問(wèn)題：8.5%藥效缺乏：7.3%藥物費(fèi)用、心血管并發(fā)癥及其他GardetteV,etal.CNSDrugs.2021Feb;28(2):157-70.ChEIs持續(xù)使用率下降，平安性不佳為主要原因34精選ppt2021國(guó)際藥物平安性研究：

ChEIs藥物不良反響提示處方應(yīng)謹(jǐn)慎Kr?gerE,etal.AnnPharmacother.2021;49(11):1197-206.1998～2021年間58個(gè)國(guó)家的18?955個(gè)報(bào)告〔43753ADRs〕被上報(bào)，60.1%發(fā)生在女性中；平均年齡77.4歲，報(bào)告最多藥物為卡巴拉汀和多奈哌齊〔均41.4%〕神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病為最頻繁報(bào)告和嚴(yán)重性ADRs嚴(yán)重心血管事件被頻繁報(bào)告，說(shuō)明該類事件的重要性此前被低估考慮到患者的易感性及用藥的頻率，處方ChEI前應(yīng)謹(jǐn)慎百分比35精選pptShiX,etal.AmJAlzheimersDisOtherDemen.2021Jan14.2021年比較FDA說(shuō)明書(shū)最新結(jié)果：

易倍申?平安性問(wèn)題更少，ChEIs平安性不佳神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)心血管系統(tǒng)反應(yīng)胃腸道系統(tǒng)反應(yīng)死亡肺反應(yīng)超敏反應(yīng)泌尿系統(tǒng)反應(yīng)多奈哌齊美金剛卡巴拉汀加蘭他敏從FDA的dailyMed網(wǎng)站獲取ChEIs和美金剛的說(shuō)明書(shū)，并進(jìn)行比照：美金剛的平安性問(wèn)題更少ChEIs顯示神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、胃腸道及肺反響；當(dāng)服用卡巴拉汀或加蘭他敏時(shí)，會(huì)發(fā)生超敏反響；尤其在兩個(gè)RCT研究中，伴有輕度認(rèn)知障礙患者服用加蘭他敏后觀察到死亡事件36精選ppt2021AD藥物潛在不良事件報(bào)告分析

危及生命的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：ChEIs>易倍申?ROR：報(bào)告比值比是失衡算法中的一種，假設(shè)ROR>1，即藥物實(shí)際發(fā)生不良事件與預(yù)期不良事件比值〉1，那么表示該不良事件與藥物存在必然聯(lián)系，不良事件信號(hào)產(chǎn)生。ROR>2，那么提示未來(lái)說(shuō)明書(shū)需要修改或平安性內(nèi)容需引發(fā)FDA討論DME：與藥物相關(guān)的嚴(yán)重的特異性平安事件紅色標(biāo)注代表藥物相關(guān)不良事件的ROR比值最高，同時(shí)在FDA相關(guān)說(shuō)明書(shū)中未作為風(fēng)險(xiǎn)事件公開(kāi)*艾斯能?貼劑版本的說(shuō)明書(shū)中未列出多個(gè)貼劑同時(shí)使用會(huì)出現(xiàn)死亡風(fēng)險(xiǎn)的精到PD/ADAD艾斯能（Exelon）鹽酸美金剛namenda安理申（Aricept）加蘭他敏（Razadyne）不良事件ROR病例數(shù)ROR病例數(shù)ROR病例數(shù)ROR病例數(shù)急性呼吸窘迫綜合征DME————————急性呼吸衰竭DME1.389——————心臟驟停2.411.400.71273.431.131.9233心力衰竭2.411.031.65462.29562.2126心肺衰竭4.0611——4.517——昏迷1.97761.32333.48761.7620死亡4.31*11990.31650.23431.75157缺血性卒中1.249————3.287神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征DME1.6614——7.12342.817呼吸衰竭DME2.45960.62161.11251.2915感染性休克DME2.13370.718————猝死DME2.56292.047912.46796.3121危及生命的不良事件的信號(hào)分析：美金剛ROR信號(hào)均為最低值，即說(shuō)明發(fā)生相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)最低卡巴拉?。盒牧λソ?、死亡、呼吸衰竭、感染性休克風(fēng)險(xiǎn)最高加蘭他敏：發(fā)生功能神經(jīng)阻滯劑惡性綜合癥風(fēng)險(xiǎn)最高多奈哌齊：突然死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，且ROR值高達(dá)12.4637精選ppt與ChEIs相比，易倍申?禁忌或慎用疾病更少JonesRW.IntJGeriatrPsychiatry.2021Jun;25(6):547-53.38精選pptChEIs治療AD患者發(fā)生不良事件相關(guān)機(jī)制ChEIs抑制乙酰膽堿酯酶活性，增加乙酰膽堿向神經(jīng)和神經(jīng)肌肉的運(yùn)輸，這一藥理活動(dòng)發(fā)生于全身，高水平抑制乙酰膽堿酯酶會(huì)伴隨大范圍的不良事件乙酰膽堿釋放增加激活中樞毒蕈堿樣受體顫栗和心動(dòng)過(guò)緩激活中樞和外周毒蕈堿樣惡心和嘔吐刺激外周毒蕈堿樣受體腹瀉肌無(wú)力過(guò)度刺激神經(jīng)肌肉接頭處尼古丁受體GauthierS,etal.DrugsAging.2001;18(11):853-62.39精選ppt起始服用ChEIs體重減輕風(fēng)險(xiǎn)增加，

且發(fā)生機(jī)制與胃腸道不良反響相關(guān)1.SheffrinM,etal.JAmGeriatrSoc.2021;63(8):1512-8.2.UchiyamaT,etal.JSmoothMuscleRes.2004;40(6):237-47.起始服用ChEIs常發(fā)生相關(guān)胃腸道不良反響，或與體重減輕有關(guān)胃腸道內(nèi)膽堿能活性增加，常發(fā)生腹瀉，惡心、嘔吐和厭食等，乙酰膽堿與毒蕈堿型膽堿受體〔M2〕結(jié)合增加，導(dǎo)致平滑肌收縮增加、運(yùn)動(dòng)增加，括約肌松弛起始服用ChEIs后常發(fā)生厭食，由于惡心和厭食減少食物攝入引發(fā)體重減輕乙酰膽堿與毒蕈堿型膽堿受體〔M2〕結(jié)合40精選ppt當(dāng)ChEIs單藥治療效果不佳或不能耐受時(shí)的

治療方案如何選擇？聯(lián)合治療？單藥加量？換藥？41精選pptPassmoreAP,etal.JNeurolSci.2005Mar15;229-230:141-6.與安慰劑相比，多奈哌齊5mg/日和10mg/日

治療AD患者認(rèn)知均顯著改善1ADAS-cog多奈哌齊5mg/d和10mg/d臨床獲益

顯著優(yōu)于撫慰劑一項(xiàng)回憶性研究，共納入10項(xiàng)研究進(jìn)行匯總分析，共2376例輕中度AD患者，MMSE評(píng)分均值為19.5±4.4，分為撫慰劑組〔n=874〕、多奈哌齊5mg/日(n=821)和多奈哌齊10mg/d組(n=642)，治療時(shí)間12-24周。多奈哌齊10mg/日組治療方案：接受多奈哌齊5mg/日治療7-28天后，再增加劑量至10mg/日

與基線相比，LS均值變化42精選pptBADLS評(píng)分MMSE評(píng)分NPI評(píng)分0.2(-0.8-1.2)1.7(-1.4-4.8)1.0(-0.7-2.6)P=0.4P=0.3P=0.24多奈哌齊5mg更優(yōu)多奈哌齊10mg更優(yōu)評(píng)分組間差（95%CI）與多奈哌齊5mg/日相比，多奈哌齊10mg/日治療AD患者無(wú)顯著臨床獲益CourtneyC,etal.Lancet.2004Jun26;363(9427):2105-15.多奈哌齊10mg/d臨床獲益優(yōu)于多奈哌齊5mg/d，

但無(wú)顯著性差異一項(xiàng)RCT研究納入486例輕中度AD患者〔MMSE10-26分〕分為多奈哌齊治療組〔5mg/日：n=117；10mg/日：n=125〕和撫慰劑治療組〔n=244〕；共三個(gè)治療周期，每個(gè)治療周期為48周43精選ppt多奈哌齊治療AD患者劑量加倍后，療效未加倍雙盲對(duì)照24周研究，入組473例患者，分別接受多奈哌齊5mg、10mg及撫慰劑治療。研究顯示：5mg和10mg多奈哌齊劑量組的ADAS-cog的評(píng)分改變分別為2.8分和3.1分，但兩組之間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義臨床改善臨床惡化基線多奈哌齊10mg/天多奈哌齊

5mg/天安慰劑治療周數(shù)安慰劑ADAS-cog評(píng)分自基線改變均值〔±SE〕Source:AriceptlabelMay2021revised44精選ppt多奈哌齊單藥劑量加倍，認(rèn)知未進(jìn)一步改善共納入24例中重度AD患者，MMSE評(píng)分為15.25±6.24；接受多奈哌齊5mg/日治療至少4月后，出現(xiàn)疾病進(jìn)展，增加多奈哌齊劑量至10mg/日，平均治療時(shí)間211±107天腦血流量評(píng)估參數(shù)：嚴(yán)重性-特定區(qū)域內(nèi)的腦血流量減少量；程度〔%〕-特定區(qū)域內(nèi)的腦血流量減少的比例；比率：大腦腦血流量減少量/特定區(qū)域內(nèi)腦血流減少量的比率多奈哌齊劑量加倍后，MMSE評(píng)分無(wú)顯著改善KanayaK,etal.Psychogeriatrics.2021Sep;12(3):172-8.*多奈哌齊劑量嚴(yán)重性程度〔%〕比率〔倍數(shù)〕多奈哌齊劑量加倍后，腦血流量無(wú)改善*與5mg/日相比，P>0.05****與5mg/日相比，P>0.0545精選ppt多奈哌齊單藥劑量加倍，BPSD未見(jiàn)顯著改善NPI評(píng)分P=0.102P=0.832P=1.000P=0.301P=0.028P=0.414P=1.000P=0.943P=0.676P=0.500P=0.483與多奈哌齊5mg/日相比，多奈哌齊10mg/日未顯著改善輕中度AD患者總體BPSD〔其中僅焦慮顯著改善〕共納入27例輕中度AD患者，MMSE評(píng)分均值為18.6±13.3，平均年齡66.6±17.6，AD持續(xù)時(shí)間3.0±1.1年，已接受多奈哌齊5mg/日治療至少3個(gè)月，平均治療時(shí)間為13.9±8.3月，家人或護(hù)理者確認(rèn)疾病病癥進(jìn)展后，多奈哌齊增加至10mg/日，比照增加劑量前4周和增加劑量后8周的BPSD變化YatabeY,etal.Psychogeriatrics.2021Jun;13(2):88-93.46精選ppt一項(xiàng)匯總分析納入10項(xiàng)研究共2376例輕中度AD患者〔MMSE19.5±4.4分〕，分為撫慰劑組〔n=893〕、多奈哌齊5mg/日〔n=821〕和多奈哌齊10mg/日組〔n=662〕，治療時(shí)間12-24周PassmoreAP,etal.JNeurolSci.2005Mar15;229-230:141-6.多奈哌齊劑量加倍后，腹瀉、惡心、失眠、嘔吐等不良事件發(fā)生率明顯增加患者百分比47精選ppt多奈哌齊劑量加倍后

體重減輕的患者比例顯著高于撫慰劑JBirks,etal.TheCochraneLibrary.2006;1-17.P=0.0224周時(shí)，體重減輕患者比例納入16項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，共包括4365例AD患者，對(duì)247例多奈哌齊患者和251例撫慰劑患者進(jìn)行了體重減輕情況的評(píng)估48精選ppt350300250200150100500Ach增加百分比

(SE)美金剛1劑量，

mg/kg

n0

62.5

65

710

6***ChEIs聯(lián)合易倍申?伴有潛在的協(xié)同作用機(jī)制MD美金剛多奈哌齊乙酰膽堿谷氨酸鹽乙酰膽堿酯酶2AChE乙酰膽堿受體NMDA受體1.Ihalainenetal.Neuropharmacology2021;61(5-6):891–899;

2.FrancisPT,etal.ExpertRevNeurother.2021Nov;12(11)1351-65.M膽堿能神經(jīng)元谷氨酸神經(jīng)元AChrAChEAChEAChEDD谷氨酸能神經(jīng)元M49精選ppt易倍申?聯(lián)合ChEIs能協(xié)同影響Ach的釋放大鼠海馬中的乙酰膽堿水平8006004002000Ach增加百分比

(SE)美金剛

5mg/kg(n=11)美金剛

+多奈哌齊

(n=11)多奈哌齊

0.5mg/kg(n=11)加和Ihalainenetal.Neuropharmacology2021;61(5-6):891–899實(shí)驗(yàn)使用了5

M新斯的明*與兩種單藥治療的加和相比，p<0.05(t-test;t=2.6)加和=兩種藥物各自引起的增幅相加583%167%73%240%50精選pptChEIs聯(lián)合易倍申?使用率隨著疾病進(jìn)程逐漸升高Zhuetal.AlzheimerDisAssocDisord2021;24(4):354–359年

1234560100806040200ChEIs單藥ChEIs聯(lián)合美金剛6年內(nèi)，ChEIs單藥使用率從78.6%降至32.4%；ChEIs聯(lián)合美金剛使用率從2.0%上升至40.5%納入Predictors研究中201例輕度AD患者，平均年齡76歲，MMSE評(píng)分均值為22，BDRS評(píng)分均值為4.8，從疾病早期開(kāi)始隨訪，隨訪時(shí)間6年，評(píng)估ChEIs和美金剛的使用情況40.5%2.0%78.6%32.4%患者百分比〔%〕51精選pptChEIs聯(lián)合易倍申?可能獲益更多認(rèn)知1,2,3,4,5,7,8功能/日常生活能力1,4,5,6,7,8,9

行為5,4,8整體2,4激越7,8攻擊9妄想8

語(yǔ)言/交流障礙7冷漠2抑郁6記憶力4注意力4美金剛治療可減少日常護(hù)理時(shí)間10多奈哌齊單藥美金剛單藥1.Winbladetal.Lancet2006;367(9516):1057–1065;2.Blacketal.Neurology2007;69(5):459–469;3.Hommaetal.DementGeriatrCognDisord2021;25(5):399–407;4.Winbladetal.CurrMedResOpin2021;25(11):2577–2587;5.Feldmanetal.Neurology2001;57(4):613–620;6.Feldmanetal.JAmGeriatrSoc2003;51(6):737–744;7.Reisbergetal.NEnglJMed2003;348:1333–1341;8.vanDycketal.AlzheimerDisAssocDisord2007;21(2):136–143;9.Winblad&Poritis.IntJGeriatrPsychiatry1999;14(2):135–146;10.Wimoetal.Pharmacoeconomics2003;21(5):327–34052精選ppt多奈哌齊聯(lián)合易倍申?治療AD患者的

各領(lǐng)域臨床獲益顯著優(yōu)于多奈哌齊單藥GauthierS,etal.AlzheimersDement.2021May;9(3):326-31.＊＊＊＊＊P<0.01P=0.03P=0.03P=0.002P=0.001LOCF分析〔末次觀察結(jié)果轉(zhuǎn)接分析〕對(duì)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究進(jìn)行回憶性分析，共納入404例中重度AD患者，MMSE評(píng)分：5-14分，均已接受穩(wěn)定劑量多奈哌齊治療至少3個(gè)月，隨機(jī)分為多奈哌齊聯(lián)合撫慰劑組〔n=201〕和多奈哌齊聯(lián)合美金剛組〔n=203〕，治療時(shí)間24周SIB評(píng)分認(rèn)知ADCS-ADL19評(píng)分功能CIBIC-plus評(píng)分整體NPI評(píng)分BGP評(píng)分行為與基線相比，24周評(píng)分變化SIB=嚴(yán)重?fù)p害量表；ADCS-ADL19=日常生活活動(dòng)量表；CIBIC-plus=印象變化量表；NPI=神經(jīng)精神問(wèn)卷；BGP=老年行為分級(jí)量表53精選pptMatsunagaS,etal.IntJNeuropsychopharmacol.2021Dec28.pii:pyu115.ChEIs聯(lián)合易倍申?

治療AD患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未增加嚴(yán)重不良事件〔4項(xiàng)研究，n=1300〕納入7項(xiàng)RCT研究進(jìn)行Meta分析，共2183例AD患者，研究時(shí)間均值為27周，評(píng)估ChEIs聯(lián)合美金剛治療療效及平安性54精選pptChEIs聯(lián)合易倍申?發(fā)生胃腸道等不良事件

風(fēng)險(xiǎn)低于ChEIs單藥MuayqilT,etal.DementGeriatrCognDisExtra.2021;