鐵與多發(fā)性血紅蛋白病

鐵與多發(fā)性血紅蛋白病

血液疾病也被稱為遺傳血液疾病，是一種以鐵積為病理特征的遺傳疾病。HH發(fā)病遍及全球,最常見于北歐人群。典型癥狀包括“肝硬化、糖尿病和皮膚色素沉著”等,這些描述最早見于19世紀。發(fā)現(xiàn)血色病是一種遺傳缺陷導(dǎo)致的體內(nèi)多臟器鐵沉積綜合征以及明確第一個血色病相關(guān)基因-HFE,大大推動了血色病和鐵代謝的研究進程。近年發(fā)現(xiàn),五種鐵代謝調(diào)節(jié)基因突變會導(dǎo)致肝臟分泌鐵調(diào)素hepcidin減少或hepcidin抵抗,引起腸道鐵吸收增加及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵釋放增多,大量的鐵離子沉積在肝臟、胰腺、心臟等敏感的實質(zhì)細胞內(nèi),誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生,造成組織結(jié)構(gòu)損傷,導(dǎo)致臟器病變,引發(fā)諸如肝硬化、糖尿病、心衰等病癥。OMIM(OnlineMendelianInheritanceinMan,在線人類孟德爾遺傳)數(shù)據(jù)庫根據(jù)不同的基因突變情況,將HH分為1~4型。1型主要涉及HFE基因突變,因此又稱為HFE相關(guān)血色病,或經(jīng)典血色病,是最為常見的血色病類型,其它類型(TfR2、HJV、FPN及HAMP)較少見。盡管不同的基因突變導(dǎo)致血色病的病理生理過程相似,但這些基因?qū)epcidin生理功能的影響各不相同,因此臨床表現(xiàn)也大不相同。基因檢測技術(shù)為血色病診斷提供重要幫助,在確診患者的一級親屬中開展基因篩查,有助于監(jiān)測血色病患病風(fēng)險。研究表明,許多白種人都攜帶HFEC282Y突變,但只有少部分發(fā)展成血色病,提示血色病的發(fā)生可能是遺傳因素、環(huán)境因素和生活方式相互作用的結(jié)果。對血色病患者早日實施放血療法可明顯減少并發(fā)癥和降低死亡率。我國關(guān)于血色病的報道始于1957年,此后全國各地陸續(xù)有個案報道。但有關(guān)血色病的系統(tǒng)研究非常滯后,發(fā)病情況及遺傳特點尚不明確。因此,希望通過本綜述提高國內(nèi)醫(yī)務(wù)和科研人員對血色病的認識,推動中國血色病研究。1鐵代謝相關(guān)基因與血脂病的關(guān)系從第1例血色病報道至今,西方國家研究血色病的歷史已長達150年。1865年,法國內(nèi)科醫(yī)生Trousseau尸檢時發(fā)現(xiàn),患者“面容呈青銅色,肝臟呈灰黃色,顆粒狀,質(zhì)地致密”,不久其他的法國內(nèi)科醫(yī)生陸續(xù)報道該綜合征為“青銅色糖尿病、色素性肝硬變”。1889年,VonRecklinghausen發(fā)現(xiàn)該病是機體內(nèi)鐵進展性蓄積的結(jié)果,并第一次用“血色病”來命名該病。直到二十世紀中期,這種疾病一直被認為繼發(fā)于糖尿病、溶血、毒素及代謝失調(diào)。1935年,JosephSheldon發(fā)現(xiàn)此類病人的大部分器官有鐵色素沉著,第一次提出該病可能是由遺傳性代謝缺陷導(dǎo)致的,因此將其命名為遺傳性血色病。這個名稱一直沿用至今。1950年,放血療法成為治療血色病的有效手段。隨著鐵代謝研究的發(fā)展,人們對鐵代謝及其調(diào)控有了更深入的了解。20世紀70和80年代,Simon和他的同事們發(fā)現(xiàn)該病呈常染色體隱性遺傳方式,且與MHCI類分子HLA-A3在六號染色體短臂上的基因有一定的聯(lián)系。1996年,Feder等在6號染色體HLA復(fù)合體端粒側(cè)一段區(qū)域內(nèi)克隆了一個MHCI類相關(guān)基因,將其命名為HLA-H。同時發(fā)現(xiàn)該基因存在兩種錯義突變,一個核苷酸突變?yōu)?45G→A,導(dǎo)致HFE蛋白第282位半胱氨酸C被酪氨酸Y取代(C282Y);另一個核苷酸突變?yōu)?87C→G,導(dǎo)致HFE蛋白第63位組氨酸H被天冬氨酸D取代(H63D)。Feder等對178名血色病患者進行這兩種突變的檢測,發(fā)現(xiàn)83%的患者是C282Y純合突變,9名患者是C282Y雜合突變,在這9名C282Y雜合子患者中8名帶有H63D突變。1997年,Mercier等將HLA-H基因重新命名為“血色病基因”。Feder發(fā)現(xiàn)的HFE基因的C282Y位點在北歐人群中有很高的基因分布頻率,因此是北歐白種人血色病的主要遺傳因素,被稱為HFE相關(guān)血色病(HFE-HH)。近些年,其他鐵代謝相關(guān)基因(TfR2/FPN/HJV/HAMP)突變導(dǎo)致血色病的報道見諸報端,這些血色病被稱為非HFE相關(guān)血色病(nonHFE-HH),病例見于世界各地,尤其是HFE基因C282Y位點突變頻率較低的地方,如歐洲南部及亞洲。1999年,Pietrangelo等報道了第一個非HFE相關(guān)血色病家族,該家系表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳、過多的鐵主要沉積在網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞而不是實質(zhì)細胞。2001年這種表型的血色病被鑒定為是由于跨膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(Ferroportin,FPN)功能缺失突變造成的。1999年,Kawabata等克隆了血清轉(zhuǎn)鐵蛋白的第二個受體(TansferrinReceptor2,TfR2)。2000年,Camaschella等在非HFE相關(guān)血色病患者身上發(fā)現(xiàn)了TfR2突變,由此確立了TfR2與血色病的關(guān)系。鐵調(diào)素hepcidin的發(fā)現(xiàn)及其對鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制的闡明為揭示幼年型血色病的病因提供幫助。2003年,在兩個幼年型血色病家族中發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素hepcidin(HAMP)基因突變。但更多的幼年型血色病是由調(diào)控hepcidin表達的血幼素hemojuvelin蛋白(HJV基因編碼)突變引起的。研究鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)基因突變的多樣性及復(fù)雜性,可以更好的闡釋血色病的發(fā)病機制。2常染色體顯微型OMIM數(shù)據(jù)庫,根據(jù)基因(HFE/HJV/HAMP/TfR2/FPN)突變情況將遺傳性血色病分為4個類型(表1)。其中,1型又被稱為HFE相關(guān)血色病(HFE-HH),2型、3型和4型統(tǒng)稱為非HFE相關(guān)血色病(nonHFE-HH)。2型由于發(fā)病年齡較早,亦稱為幼年型血色病(JuvenileHH)。目前該分型方法尚存爭議:只按照基因突變規(guī)律分型,未考慮基因表型和臨床表現(xiàn)。2型中,HJV基因突變和HAMP基因突變表型相似,卻因為涉及基因不同被劃分為2A和2B;但HFE或TfR2基因突變盡管也有相似的表型,卻被劃分為獨立的1型和3型;而4型遺傳性血色病,即FPN基因突變,與前3型遺傳規(guī)律、發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)都不同,似不應(yīng)歸入該分類,改稱為常染色體顯性血色病更合適;同時該分型方法沒有考慮到同一個體存在多基因突變的情況,如HFE和TfR2基因聯(lián)合突變可導(dǎo)致幼年型血色病。3遺傳抑郁的發(fā)病機制3.2鐵調(diào)素hepcidin與bmps的相互作用鐵是人體內(nèi)含量最豐富的必需微量元素之一,具有重要的生理作用。正常成年人中,人體每天所需要的鐵主要來源于巨噬細胞吞噬受損、衰老的細胞中血紅蛋白釋放出的鐵(90%~95%);其次來源于腸道吸收的食物中的鐵(約占5%~10%)。食物中的鐵多以Fe3+形式存在,要通過小腸上的鐵還原酶轉(zhuǎn)化為Fe2+才能被小腸吸收。吸收到腸上皮細胞內(nèi)的Fe2+通過膜泵鐵蛋白(Ferroportin,FPN)穿過基底膜,繼而被氧化成Fe3+,然后進入血循環(huán)與轉(zhuǎn)鐵蛋白(Transferrin,Tf)結(jié)合運輸?shù)礁鱾€需鐵部位。載鐵的Tf被各種臟器細胞(尤其是骨髓幼紅細胞)表面的TfR1或肝、脾單核-巨噬細胞表面的TfR2特異性識別結(jié)合,攝取后參與細胞的代謝(如生成血紅蛋白、肌紅蛋白及成為酶的輔因子等),過多的鐵以鐵蛋白(Ferritin)和含鐵血黃的形式儲存在肝實質(zhì)細胞或單核-巨噬細胞系統(tǒng)內(nèi),防止產(chǎn)生氧化損傷。肝臟不僅是人體鐵離子儲存器,同時也是機體鐵含量變化的感應(yīng)器。肝臟能根據(jù)機體對鐵的需求量分泌鐵調(diào)素hepcidin,hepcidin與細胞膜上的泵鐵蛋白FPN結(jié)合,通過調(diào)控FPN的內(nèi)吞并降解來精確調(diào)節(jié)吸收(小腸)、儲存(肝細胞和巨噬細胞)和利用(大部分用于紅骨髓造血)之間的鐵穩(wěn)態(tài)平衡。如,當(dāng)骨髓合成血紅蛋白需鐵量增加時,肝臟合成的負性鐵代謝調(diào)節(jié)激素hepcidin減少,誘導(dǎo)FPN被內(nèi)吞和降解的作用減弱,更多的鐵離子通過小腸上皮細胞和肝脾巨噬細胞表面的FPN進入血液,以滿足機體代謝需要。肝臟感受機體鐵狀態(tài),調(diào)節(jié)hepcidin分泌的分子機制受多種信號分子的協(xié)同作用,其中BMP受體和其信號組件通過Smad蛋白通路影響hepcidin轉(zhuǎn)錄是調(diào)節(jié)機制的核心。當(dāng)肝細胞內(nèi)鐵含量增加時,誘導(dǎo)細胞因子BMP6表達增多,BMP6與細胞膜上BMP受體(1型、2型絲氨酸、蘇氨酸激酶受體四聚物)結(jié)合后,激活細胞內(nèi)Smad蛋白(SmaandMad-relatedproteins,Smads)蛋白的磷酸化,磷酸化的Smad1/5/8與胞質(zhì)內(nèi)Smad4結(jié)合,形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)移、定位至細胞核,激活hepcidin轉(zhuǎn)錄。Hemojuvelin(HJV)是BMP分子家族的共受體,對增強BMPs的敏感性具有重要作用。當(dāng)HJVc末端GPI-anchor(glycosylphosphatidylinositolanchor)被剪切(即去殼化,HJVshedding)后,形成可溶性HJV(SolubleHJV,s-HJV),s-HJV能夠與BMPs競爭結(jié)合BMP受體。Neogenin是RGM(Repulsiveguidancemolecules,RGMs)膜受體,與HJV結(jié)合后增強BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TMPRSS6基因編碼的產(chǎn)物屬于hepcidin負性調(diào)節(jié)因子,通過剪切HJV降低BMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。肝細胞膜上的TfR1和TfR2與雙鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白(Holotransferrin,HoloTf)結(jié)合后,將細胞外的鐵濃度變化傳遞到細胞內(nèi)。HFE可在TfR1和TfR2兩個分子間傳遞信號,TfR2和HFE結(jié)合后,通過HJV增強BMP受體結(jié)合配體的敏感性(圖1)。3.3fpn基因突變正常情況下,HFE、TfR2和HJV共同調(diào)節(jié)肝臟分泌hepcidin,hepcidin通過FPN結(jié)合,促進其內(nèi)容降解,從而控制小腸上皮細胞和肝脾巨噬細胞釋放鐵以維持機體鐵代謝平衡。這些hep-cidin調(diào)節(jié)因子缺失,導(dǎo)致hepcidin合成不足,引起小腸鐵吸收和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵釋放增加,體內(nèi)的鐵含量得不到有效監(jiān)測,過多的鐵沉積在敏感的組織細胞中(肝、心、胰腺等),造成氧化損傷,導(dǎo)致血色病的發(fā)生?？傊?hepcidin缺乏是血色病發(fā)生的重要病理機制。不同形式的基因突變導(dǎo)致體內(nèi)鐵蓄積的速度和特點也各不相同。HFE或TfR2功能喪失,鐵離子被過多的釋放到血液中,但此時HJV對hepcidin的調(diào)節(jié)是足夠的,因此,鐵在血漿和實質(zhì)細胞內(nèi)緩慢沉積,通常表現(xiàn)為1型和3型血色病。HJV蛋白對hepcidin的表達是必需的,因此HJV功能缺失導(dǎo)致的表型與HAMP基因本身缺失的表型一致:鐵蓄積嚴重且速度快。這種表型也可見于HFE和TfR2同時缺陷的嚴重幼年型血色病患者。FPN基因突變引起的鐵超負荷與前幾種基因不同。FPN基因包括兩種突變類型:一種為“功能缺失性突變”,突變導(dǎo)致其編碼的鐵泵蛋白Ferroportin不能定位在細胞表面,因此降低了Ferroportin鐵輸出的能力,鐵離子主要沉積在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(肝和脾),此種情況被稱為膜轉(zhuǎn)鐵蛋白疾病(Ferroportindisease);另一種為“功能獲得性突破”,突變,FPN雖然可表達于細胞表面,但不能與hepcidin相互作用,不接受hepcidin的調(diào)節(jié),產(chǎn)生hepcidin抵抗,因此導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)的鐵被大量持續(xù)的釋放到血液中,顯著的沉積在實質(zhì)細胞內(nèi),此種表現(xiàn)與1型即HFE相關(guān)血色病類似。4c298y的分布遺傳性血色病發(fā)病遍及全球,在18~70歲人口中,HH的發(fā)病率為(1.5~3)/1000人。而在北歐日耳曼和高加索人群中,HH是最常見的常染色體隱性疾病,其發(fā)病率可高達1/220~1/250。男女患病比例高達8∶1,發(fā)病年齡多在40~50歲之間。HH女性發(fā)病年齡較晚,病情較輕,可能與月經(jīng)、哺乳及妊娠生理性失鐵有關(guān)。HFE基因突變是導(dǎo)致遺傳性血色病的主要原因。1996年,Feder發(fā)現(xiàn)血色病患者HFE基因上存在兩種錯義突變:C282Y和H63D,其中C282Y純合突變頻率占血色病患者的80%~85%。這一單基因突變可能起源于幾個世紀前居住在北歐的凱爾特祖先,該突變不僅對繁殖沒影響,甚至有利于機體抗微生物感染,因此在人群中流傳。C282Y的歐洲起源學(xué)說符合其地理分布特征。有90%以上的北歐人群及超過80%的北美人群為C282Y純合基因。在歐洲血色病患者中,C282Y突變的分布規(guī)律為從北部到南部依次減少,其中在法國布列塔尼的發(fā)生率最高,為96%;在意大利的發(fā)病率為64%;希臘最低,為39%;此突變在西班牙、亞裔美國人、太平洋島民和黑人中少見。人群篩查發(fā)現(xiàn),C282Y等位基因頻率大約為6%,白種人中C282Y純合突變占0.5%。曾一度認為,C282Y是血色病的致病因素,但基因檢測結(jié)果顯示,僅70%的C282Y個體出現(xiàn)臨床表型,不到10%的個體最終出現(xiàn)由于鐵沉積導(dǎo)致的器官損傷和血色病癥狀。C282Y較低的表型外顯率提示,該位點屬于多態(tài)性變化,會增加血色病的患病風(fēng)險,但不屬于病理性突變。HFE另一個多態(tài)性位點H63D在世界各地均有分布,等位基因頻率約為14%,其中在歐洲的頻率高達20%。少數(shù)血色病患者中可見HFES65C突變(第65位絲氨酸被半胱氨酸取代),在白種人中,S65C等位基因頻率為1.6%~5.5%。H63D和S65C與鐵過載無明顯聯(lián)系,但當(dāng)它們與C282Y形成雜合突變(C282Y/H63D或C282Y/S65C)時,在某些誘因,如酗酒、乙型肝炎(HCV)、肥胖、代謝綜合征、脂肪肝等出現(xiàn)時,將增加鐵過載的風(fēng)險。另外,HFE中還有一些更為罕見的突變,如V53M、V59M、H63H、Q127H、Q283P、P168X、E168Q、E168X,以及W169X等,它們或純合突變或與C282Y雜合存在。非HFE-HH的發(fā)病率低于HFE-HH,而且沒有地區(qū)和種族的分布差異。3型血色病中最常見的突變?yōu)門fR2Y250X,這一突變導(dǎo)致生成的肽鏈僅含有250個氨基酸。幼年型血色病較少見,其中HJV突變(2A)是2型血色病的主要突變形式,報道見于59個家系,這些家系中50%都帶有HJVG320V突變位點。HAMP突變是幼年型血色病的另一種形式(2B),分別發(fā)現(xiàn)于3個家系中?！肮δ苋笔酝蛔儭痹贔PN突變中較為常見,它導(dǎo)致ferroportindisease,病理特征與血色病有所不同。而“功能獲得性突變”,包括FPNC326S和C326Y,臨床表現(xiàn)與1型相似。5hfe2c2cy純合突變色病的臨床特點遺傳性血色病的發(fā)生與種族、性別等因素有一定的關(guān)系,癥狀多累及實質(zhì)器官,包括肝臟、內(nèi)分泌腺和心臟等,臨床表現(xiàn)多缺乏特異性。器官受累程度與血清鐵超負荷的速度和時間有關(guān),這主要由基因突變類型決定。美國肝病研究會AALSD將病程分為3期:(1)有遺傳易感性,但未發(fā)生鐵沉積;(2)有鐵沉積的證據(jù),但無組織器官損傷;(3)鐵沉積的證據(jù),且伴有組織器官損害。HFE血色病的臨床表現(xiàn)是以鐵在不同的器官中緩慢蓄積為主要特點的,發(fā)病年齡通常在40~50歲之間。在宿主和環(huán)境因素的影響下,C282Y突變增加血色病發(fā)病風(fēng)險。臨床典型表現(xiàn)-難以解釋的肝硬化、青銅色皮膚、糖尿病(其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病)、關(guān)節(jié)炎和心臟病-在現(xiàn)代診療過程中較罕見。篩查以及對血色病認識程度的不斷提高促使臨床醫(yī)生在血色病早期即能做出正確診斷。目前最常見的癥狀有疲勞、心神不寧、關(guān)節(jié)痛和肝腫大。血色病病人首先表現(xiàn)為轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度TS升高,隨后血清鐵蛋白SF開始升高,這意味著鐵在組織中蓄積。來自1382名HFEC282Y純合突變的血色病患者的數(shù)據(jù)顯示,26%女性患者和32%的男性患者在診斷時血清鐵蛋白高于正常(女性>200μg/L,男性>300μg/L)。在進行肝活檢的626名C282Y純合突變血色病患者中,52%女性患者和75%男性患者有組織鐵沉積的現(xiàn)象。HFE血色病患者,如果血清鐵蛋白大于1000μg/L,即使轉(zhuǎn)氨酶正常,也可能導(dǎo)致肝纖維化;一旦發(fā)展到肝硬化階段,患肝癌的風(fēng)險將會大大增加。篩查發(fā)現(xiàn),C282Y純合突變血色病患者中,診斷時有轉(zhuǎn)氨酶升高比例大約在24%~32%。肝活檢時,30%~42%的男性患者和2.7%~4.0%的女性患者存在肝纖維化;肝硬化在男性中的比例為4.4%~11.8%,而女性中最高為2.7%。男性HFE血色病發(fā)病率高于女性,可能與女性月經(jīng)生理性失鐵有關(guān)。2型血色病,男女發(fā)病率大致相同,臨床表現(xiàn)多在30歲之前出現(xiàn),因此被稱為幼年型血色病。鐵快速沉積于氧化代謝旺盛的組織器官中,如心臟、胰腺及性腺,常見的臨床表現(xiàn)有心臟病、糖尿病、性功能減退等癥狀,其中心衰和心律失常是造成患者死亡的重要原因。因此,對于晚期患者,唯一的治療方法是進行心臟移植手術(shù)。皮膚色素沉著在2型患者中也較為常見。與HFE血色病相同,幼年型血色病患者中TS和SF均升高。3型血色病的一些臨床表現(xiàn)與HFE血色病相似,但發(fā)病年齡較早,且更嚴重。大多數(shù)病人因肝臟疾病、糖尿病或心臟疾病而就診。與HFE-HH不同的是,該型血色病在白種人和非白種人中的發(fā)病頻率相同。4型血色病與前三型表現(xiàn)有所不同,為常染色體顯性遺傳方式。多數(shù)患者Ferroportin存在A77D或者V162del,導(dǎo)致“功能缺失性突變”,臨床表現(xiàn)與HFE-HH有明顯不同。主要特點為早期SF升高,TS正常,鐵多沉積在網(wǎng)狀內(nèi)皮的Kupffer細胞中,隨著年齡的增長,病情的進展,鐵逐步在肝或其他組織中蓄積,TS也隨之升高。肝損傷較輕,個別病例可見肝纖維化。由于鐵不能被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)釋放,患者常出現(xiàn)貧血癥狀,因此無法耐受頻繁的放血治療。促紅細胞生成素(EPO)可提高4型血色病患者放血治療時的耐受性。FPN其他突變導(dǎo)致的“功能獲得性突變”,臨床表現(xiàn)與HFE-HH類似,肝損傷多見。6hfe基因突變血色病具有病情隱匿、進展緩慢、受累組織廣泛且程度多變及臨床表現(xiàn)不特異等特點,因此診斷時,必須排除繼發(fā)性鐵過載性疾病,如先天性溶血性貧血(鐮狀細胞貧血、地中海貧血)和慢性肝病(肝炎、酒精肝)等。傳統(tǒng)的血色病診斷是基于表型而非基因型。事實上,在發(fā)現(xiàn)HFE突變之前,依靠臨床表現(xiàn)和組織活檢僅能診斷出小部分晚期患者?；驒z測技術(shù)和鐵代謝指標(biāo)的應(yīng)用,為血色病的早期發(fā)現(xiàn)、確診及預(yù)測患者一級親屬的發(fā)病情況提供重要幫助。值得注意的是,檢測到C282Y純合突變表示基因形式的HH存在,必須有鐵過載的證據(jù),HH診斷才能成立;而C282Y不伴有鐵過量的個體被認為是HFE基因突變攜帶者。由于該病的外顯率較低,因此不建議開展針對普通人群的基因篩查。歐洲肝病學(xué)會EASL和美國肝病研究會AALSD的遺傳性血色病診斷流程包括如下幾個方面:6.1血清鐵蛋白sf正常轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度TS反映體內(nèi)鐵代謝狀況,用于篩查鐵代謝異?；蛞患売H屬中有確診HH患者的人群。鐵蛋白SF是衡量機體內(nèi)鐵儲備情況的指標(biāo),通常用于評價組織鐵沉積狀況,若血清鐵蛋白SF正常,則鐵沉積可被排除。但其他疾病也可引起SF升高,這些疾病包括各種炎癥,代謝綜合征、糖尿病、酗酒、肝炎及腫瘤等。排除上述影響因素后,高鐵蛋白血癥(女性>200μg/L,男性>300μg/L)的C282Y/C282Y患者可診斷為組織內(nèi)鐵沉積。此外,血清鐵蛋白可作為肝損傷程度的預(yù)測指標(biāo),當(dāng)SF超過1000μg/L時,則很有可能發(fā)生肝纖維化。TS和SF合用,可以排除97%的陰性HH患者,超過單獨應(yīng)用其他指標(biāo)的準(zhǔn)確性。6.2hfe基因型檢測基因檢測的目的是確定診斷和指導(dǎo)治療。不建議對普通人群、空腹TS<45%且SF正常的患者、臨床表現(xiàn)為原因不明的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛的患者及2型糖尿病患者進行血色病基因檢測。對原因不明的肝病患者,若TS>45%、SF升高,需進行HFE基因型檢測;一級親屬中有確診的HH患者,無論TS和SF是否正常,均推薦進行基因突變檢測;對有鐵過載證據(jù)但基因檢測為非C282Y純合突變的患者,排除其他肝臟及血液疾病后,應(yīng)考慮檢測其他血色病相關(guān)基因(TfR2/FPN/HJV/HAMP)。隨著基因檢測方法的廣泛應(yīng)用,人們對其中可能涉及的一些潛在的心理學(xué)及醫(yī)療保險問題越來越關(guān)注。研究表明,HFE基因檢測尚未產(chǎn)生負面的心理學(xué)效應(yīng),對基因突變的鑒別效果較好。6.3肝損傷程度的檢測以往認為肝活檢(liverbiopsy,LB)是診斷HH的金標(biāo)準(zhǔn),隨著基因檢測技術(shù)的出現(xiàn),LB的作用由疾病診斷轉(zhuǎn)向?qū)颊叩念A(yù)后評估。SF大于1000μg/L、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大或年齡大于40歲的C282Y純合子患者,必須進行肝活檢來評價肝的受損程度(肝纖維化或者肝硬化)。檢測內(nèi)容包括組織形態(tài)分析、纖維化程度分期及評價組織鐵沉積范圍及程度。其中肝鐵濃度(HepaticIronCentration,HIC)是評價肝鐵沉積的首選指標(biāo);肝鐵指數(shù)(HepaticIronIndex,HII=HIC/年齡)是反映鐵沉積速度的指標(biāo)。病理表現(xiàn)為:細小的鐵顆粒主要沉積在膽管上皮細胞,濃度從肝小葉中央向外呈梯度降低;當(dāng)高濃度的鐵引起肝細胞壞死時,間葉組織中可見鐵顆粒。此種情況應(yīng)首先排除因骨髓無效造血導(dǎo)致的繼發(fā)性鐵過載性貧血,同時排除肝硬化晚期:鐵主要沉積在肝結(jié)節(jié)、纖維組織、膽管壁,而血管壁中未見鐵顆粒。此外,磁共振(MagneticResonanceImaging,MRI)也可用于評估肝鐵濃度。7激素治療hh的臨床研究及指南遺傳性血色病的治療方法包括放血療法、口服或靜脈注射鐵螯合劑以及針對并發(fā)癥的治療,靜脈放血療法是目前最安全、有效的方法。盡管早期應(yīng)用放血療法可改善大多數(shù)HH患者的臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥,提高生存率;但對于有嚴重貧血、心衰及無法耐受的患者,靜脈放血療法并不可行。無論去鐵螯合劑還是放血療法未真正從病因上治療HH。血色病分子機制研究提示:各種類型HH共同病理基礎(chǔ)為鐵代謝調(diào)節(jié)激素hepcidin分泌不足或缺乏。因此激素替代療法,應(yīng)用hepcidin分子或hepcidin刺激劑將是未來血色病治療最有前景的策略。Corradini等研究發(fā)現(xiàn),高于生理劑量的外源性BMP6可促進Hfe-/-小鼠肝臟表達hepcidin,盡管長期應(yīng)用BMP6會導(dǎo)致鈣化,但這為激素療法的可行性提供了有利的證據(jù)。開發(fā)低毒或無毒的hepcidin興奮劑將成為研究熱點。7.1鐵沉積非hfe基因突變基因的治療有研究表明,在肝硬化或糖尿病等嚴重并發(fā)癥發(fā)生前進行放血治療,可顯著降低HH的發(fā)病率和死亡率。放血療法適用于:(1)血色病且有鐵過載證據(jù)的患者;(2)C282Y純合子無鐵過載證據(jù)的患者,需定期檢測血清鐵蛋白SF,若SF升高,即使轉(zhuǎn)氨酶不高,也需放血治療;(3)對非HFE突變基因?qū)е碌蔫F沉積,肝臟鐵含量升高的患者,建議放血治療;(4)鐵過度沉積引起肝硬化等并發(fā)癥的患者,應(yīng)進行放血治療。初始治療為每周1~2次,每次靜脈放血400~500ml(可去除200~250mg鐵),進行10~12次后,監(jiān)測SF水平,當(dāng)SF為50~100μg/L時,應(yīng)停止常規(guī)放血,改為維持放血,放血頻率因人而異,目標(biāo)是將SF始終維持在50~100μg/L。當(dāng)SF<25μg/L時,表明鐵缺乏,應(yīng)暫停放血治療,避免出現(xiàn)缺鐵性貧血。在進行放血治療前應(yīng)對患者并發(fā)癥情況作出評估,如糖尿病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、心臟病及骨質(zhì)疏松癥。同時在治療期間,應(yīng)避免補充維生素C和鐵劑。放血治療可以降低轉(zhuǎn)氨酶、減輕皮膚色素沉著及減緩肝纖維化進程,但不能緩解關(guān)節(jié)疼痛。盡管血色病引起的肝硬化、關(guān)節(jié)炎及胰島素抵抗糖尿病等病變是不可逆轉(zhuǎn)的,但放血療法在某些方面有改善作用,如減少胰島素每日用量、減輕乏力、疲倦、腹痛等癥狀。7.2鐵螯合劑和去鐵胺的反應(yīng)當(dāng)血色病患者并發(fā)嚴重貧血、心功能不全或不能耐受放血治療時,可采用鐵螯合劑治療。傳統(tǒng)鐵螯合劑去鐵胺和去鐵酮因其價格昂貴、不良反應(yīng)嚴重及治療依從性差而趨于淘汰。地拉羅司(deferasirox)是一種新型的鐵螯合劑。臨床試驗表明,C282Y純合子患者口服地拉羅司是安全的,并能有效降低SF水平。7.3治療冠心病在去鐵治療的同時,應(yīng)針對各種并發(fā)癥采取相應(yīng)的治療措施。如用非甾體類抗炎藥改善關(guān)節(jié)病變;雄激素治療性功能減退;戒酒;服用胰島素控制糖尿病;晚期肝硬化或肝癌患者進行肝臟移植;治療心臟病,嚴重時可進行心臟移植手術(shù)。總之,