符合新版GMP要求的質(zhì)量管理體系構(gòu)建

摘要：目的

通過對藥品質(zhì)量管理體系的構(gòu)成及其要素的介紹，增進(jìn)同行對質(zhì)量體系的關(guān)注和研究，促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理水平的普遍提高。方法

介紹國內(nèi)外藥品質(zhì)量管理的發(fā)展歷史，說明建立一個(gè)全面質(zhì)量管理體系對保障藥品質(zhì)量的重要性，探討如何構(gòu)建符合新版GMP要求的藥品質(zhì)量管理體系，及其關(guān)鍵要素的理解和應(yīng)用。結(jié)果與結(jié)論

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的管理理念，構(gòu)建符合新版GMP要求的質(zhì)量管理體系是提高藥品質(zhì)量管理水平的必由之路。關(guān)鍵詞：質(zhì)量管理體系；新版GMP；風(fēng)險(xiǎn)管理

1.

國內(nèi)外質(zhì)量管理發(fā)展歷史和現(xiàn)狀在五六十年代經(jīng)過了一系列的國際藥害事件后，美國政府發(fā)現(xiàn)單以抽查檢驗(yàn)為藥品質(zhì)量的保障方式存在較大的不確定性，而藥品生產(chǎn)過程控制對保證藥品質(zhì)量發(fā)揮著重要的作用。正是由于對保障藥品質(zhì)量的認(rèn)識理念從藥品生產(chǎn)結(jié)果的抽檢到藥品生產(chǎn)過程的保證之巨大轉(zhuǎn)變，1962年美國食品藥品監(jiān)督管理局(簡稱FDA)制定實(shí)施了全球首版GMP。在此之后，歐美各國紛紛建立了各自的藥品GMP，1975年WHO也正式向全球公布GMP規(guī)范。1982年在國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不斷發(fā)展的推動下，參照先進(jìn)國家藥品質(zhì)量保障的經(jīng)驗(yàn)和理念，由中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂了我國首部GMP《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》(試行稿)。FDA的GMP稱為cGMP(CurrentGoodManufacturePractices，cGMP)，其含義為現(xiàn)行版、動態(tài)版的GMP，其基本內(nèi)容包括在美國聯(lián)邦法典標(biāo)題21項(xiàng)下的210和211部分（簡稱為21CFR），該部分規(guī)定了藥品生產(chǎn)企業(yè)所應(yīng)遵循的最低標(biāo)準(zhǔn)；具體細(xì)則是以檢查指南的方式頒布實(shí)施。FDA認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是動態(tài)的，需要隨實(shí)際情況的變化進(jìn)行不斷修訂，雖然美國聯(lián)邦法典中21CFR條款內(nèi)容在過去30年里維持基本穩(wěn)定，但是FDA通過發(fā)布指南方式不斷補(bǔ)充cGMP，把藥品行業(yè)最新的質(zhì)量控制技術(shù)和質(zhì)量管理理念推薦給藥廠參考。指南雖然不作為法律強(qiáng)制執(zhí)行，但事實(shí)上已成為行業(yè)共同遵循的標(biāo)準(zhǔn)，cGMP伴隨著藥品行業(yè)的發(fā)展而不斷得到完善。進(jìn)入21世紀(jì)以后，制藥行業(yè)面臨新的挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA認(rèn)為沿cGMP向前已到了一個(gè)新的分水嶺：保持現(xiàn)狀或走改革及創(chuàng)新之路。FDA對藥品質(zhì)量有了更新的想法，提出藥品風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)等新的管理理念，倡導(dǎo)搭建一個(gè)好的質(zhì)量管理體系至關(guān)重要，以保障產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定和持續(xù)改進(jìn)。國際ICH組織分別于2005年11月頒布《Q9藥品風(fēng)險(xiǎn)管理》，2008年6月頒布《Q10藥品質(zhì)量體系》，2008年7月歐盟將《Q9藥品風(fēng)險(xiǎn)管理》的內(nèi)容納入GMP指南中，2009年4月美國FDA參照ICH發(fā)布了《符合制藥cGMP法規(guī)要求的質(zhì)量系統(tǒng)》指導(dǎo)性文件，正式將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念引人藥品質(zhì)量體系建設(shè)中。國際上，主要發(fā)達(dá)國家一系列介紹和推廣新質(zhì)量管理理念的指南文件相繼頒布實(shí)施，標(biāo)志著藥品行業(yè)進(jìn)入了一個(gè)質(zhì)量管理的新紀(jì)元。ICH—Q9藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是一種新的藥品質(zhì)量管理理念，隨著社會發(fā)展，風(fēng)險(xiǎn)管理在經(jīng)濟(jì)和社會生活中發(fā)揮著越來越重要的作用，風(fēng)險(xiǎn)管理已經(jīng)成為企業(yè)防范風(fēng)險(xiǎn)、減少事故發(fā)生和降低風(fēng)險(xiǎn)危害的有效方法，是企業(yè)提高管理水平、實(shí)現(xiàn)資源優(yōu)化配置的重要手段，F(xiàn)DA鼓勵(lì)藥品企業(yè)將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理有機(jī)整合到現(xiàn)行的質(zhì)量管理體系中。ICH—Q10藥品質(zhì)量體系的基礎(chǔ)是國際標(biāo)準(zhǔn)化組織的ISO質(zhì)量系統(tǒng)和指南概念，涉及藥品GMP、Q8和Q9等，對藥品從研發(fā)一直到退市的各個(gè)階段都提出了質(zhì)量管理要求，把質(zhì)量監(jiān)管從藥品的生產(chǎn)過程擴(kuò)展到藥品的整個(gè)生命周期：藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)及產(chǎn)品退市。2011年3月，我國頒布實(shí)施了新版GMP（衛(wèi)生部令第79號），有利于提高我國藥品質(zhì)量管理水平、實(shí)現(xiàn)與國際藥品管理標(biāo)準(zhǔn)接軌。這部法規(guī)參考國際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國國情，按照“軟件硬件并重”的原則，充分吸收并貫徹質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，注重科學(xué)性、指導(dǎo)性和可操作性，強(qiáng)調(diào)了企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系的重要性，達(dá)到了與世界衛(wèi)生組織藥品GMP的一致性。提供了大量細(xì)化和具體操作要求，引導(dǎo)、督促企業(yè)以完善的質(zhì)量管理體系來保證生產(chǎn)全過程的符合性，實(shí)現(xiàn)藥品安全有效、質(zhì)量可控。

2.

國內(nèi)藥品行業(yè)面臨的問題和挑戰(zhàn)新版GMP的頒布實(shí)施，明確了各類藥生產(chǎn)活動的最低硬件和軟件要求，并規(guī)定了最后的認(rèn)證時(shí)間表，國內(nèi)企業(yè)無論硬件和軟件達(dá)標(biāo)都需要一個(gè)艱難的消化期。硬件方面：非無菌固體制劑的生產(chǎn)廠房潔凈度從三十萬級提高到新標(biāo)準(zhǔn)的D級，非最終滅菌的無菌制劑的生產(chǎn)廠房潔凈度則從B級提高到A級，同時(shí)要求在生產(chǎn)過程進(jìn)行連續(xù)的動態(tài)環(huán)境監(jiān)測。企業(yè)若想要達(dá)到新版法規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)，必須進(jìn)行大規(guī)模的設(shè)備更新和廠房改造。軟件方面：新版GMP法規(guī)與舊版相比，不僅增加了很多明確而具體的管理要求，最大的變化在于新版GMP強(qiáng)調(diào)構(gòu)建完善的質(zhì)量管理體系，企業(yè)想要達(dá)到新版法規(guī)的要求，必須對現(xiàn)有質(zhì)量管理文件進(jìn)行較大規(guī)模的修訂，建立和落實(shí)這些管理制度需要投入大量的時(shí)間和精力，并且對從事質(zhì)量管理的人員素質(zhì)也提出很高的要求。在執(zhí)行新版GMP方面，由于新舊版標(biāo)準(zhǔn)上的巨大跨越，國內(nèi)企業(yè)與合資企業(yè)或外資企業(yè)相比，將會遇到更大的挑戰(zhàn)。當(dāng)前國內(nèi)企業(yè)的實(shí)際管理水平、人員素質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)都略顯不足，國內(nèi)企業(yè)需要做出更大的努力和提高才可以達(dá)到要求。雖然新版GMP法規(guī)已經(jīng)頒布實(shí)施，但是配套的指南和檢查標(biāo)準(zhǔn)卻沒有同時(shí)發(fā)布，企業(yè)在執(zhí)行新法規(guī)方面還缺乏必要的培訓(xùn)和實(shí)施指導(dǎo)，有一些國內(nèi)企業(yè)還處在觀望和徘徊之中，如果扣除廠房改造和GMP認(rèn)證的時(shí)問，其實(shí)留給企業(yè)思考的時(shí)間并不多。新舊版GMP的差別不僅體現(xiàn)在文字?jǐn)?shù)量方面，更體現(xiàn)在執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和管理理念上的巨大變化。舊版GMP檢查執(zhí)行的是靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量管理手段以檢驗(yàn)控制和過程控制為主，重視發(fā)生問題后的補(bǔ)救，導(dǎo)致一些企業(yè)重認(rèn)證結(jié)果而輕日常管理，認(rèn)證前搞突擊而認(rèn)證后又恢復(fù)常態(tài)，質(zhì)量管理水平長期在低水平徘徊；新版GMP執(zhí)行動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，不僅體現(xiàn)在潔凈區(qū)劃分和環(huán)境監(jiān)測方面，新版GMP強(qiáng)調(diào)完善質(zhì)量體系的建設(shè)，在GMP管理中引入風(fēng)險(xiǎn)管理意識，通過變更控制、偏差處理、持續(xù)穩(wěn)定性考察、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、GMP自查等一系列措施主動發(fā)現(xiàn)和管理問題，通過糾正預(yù)防措施使質(zhì)量體系得到持續(xù)改進(jìn)，賦予GMP體系自我更新和自我完善的能力，保證了質(zhì)量體系的持續(xù)穩(wěn)定和持續(xù)改進(jìn)。

3.

構(gòu)建符合新版GMP要求的質(zhì)量管理體系質(zhì)量檢驗(yàn)合格的藥品未必是符合GMP要求的，任何一個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)出現(xiàn)偏差都會影響到最終藥品的質(zhì)量，而這潛在風(fēng)險(xiǎn)不一定能被最終質(zhì)量檢驗(yàn)所發(fā)現(xiàn)，藥品質(zhì)量必須有一個(gè)完整的質(zhì)量體系來保證。2010年11月，據(jù)中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(RDPACl和美國制藥研究和制造商協(xié)會(PhRMA)對13家中國大型制藥企業(yè)質(zhì)量體系進(jìn)行的聯(lián)合調(diào)查，得到的結(jié)論是：“同樣是國內(nèi)GMP認(rèn)證合格的企業(yè)，由于各企業(yè)在質(zhì)量管理體系存在的差異導(dǎo)致藥品質(zhì)量也可能存在較大差別?！薄拔覀儫o法對每一劑藥品都進(jìn)行檢驗(yàn)，而抽檢只能對這批藥品的質(zhì)量有一個(gè)大概的判斷，所以僅對藥品的成分進(jìn)行檢驗(yàn)不能完全確保藥品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定，建立一套完善的質(zhì)量體系是必不可少的?！辟|(zhì)量管理體系是為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理目標(biāo)、有效開展質(zhì)量管理活動而建立的，是由組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)、程序、活動和資源等構(gòu)成的完整系統(tǒng)。GMP規(guī)范為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。新版GMP提供了構(gòu)建藥品質(zhì)量管理體系的一系列元素，如供應(yīng)商審計(jì)、變更控制、偏差處理、糾正預(yù)防措施、持續(xù)穩(wěn)定性考察、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、GMP自檢等，分別從原輔料購進(jìn)、各環(huán)節(jié)的變更管理、操作中的偏差調(diào)查和預(yù)防整改、上市后藥品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)控、管理體系內(nèi)部審計(jì)等方面提出具體的實(shí)施要求。新版GMP重視質(zhì)量體系的建設(shè)，新法規(guī)中增加了很多新的管理概念，這些概念的名稱紛繁復(fù)雜，內(nèi)容也存在相互關(guān)聯(lián)，如何理解各種概念之間的相互關(guān)系，更好地貫徹執(zhí)行這些新的要求，是質(zhì)量工作者必須面對的工作。只有通過質(zhì)量管理體系的良性運(yùn)行，才能更好地管理和控制過程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)消除影響藥品質(zhì)量的不安全因素，主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生，最大限度地確保藥品安全有效。質(zhì)量管理金字塔共分四個(gè)層次，由高到低分別是：第一層，質(zhì)量管理理念；第二層，質(zhì)量體系管理措施；第三層，基礎(chǔ)性質(zhì)量管理工作}第四層，藥品生產(chǎn)基礎(chǔ)元素。質(zhì)量管理金字塔中各層中的質(zhì)量管理措施不是孤立存在的，而是相互依存的，下層是上層的基礎(chǔ)，各種措施有機(jī)結(jié)合在一起共同作用；金字塔的最下層是藥品生產(chǎn)基礎(chǔ)元素（第四層）和基礎(chǔ)性質(zhì)量管理工作（第三層），是建立質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)，包括了企業(yè)日常的質(zhì)量管理工作，與舊版GMP要求的管理內(nèi)容是一致的，企業(yè)應(yīng)該把這些最基礎(chǔ)的工作做好并落實(shí)到位，為更高層次的質(zhì)量管理活動提供基礎(chǔ)信息和制度保障；質(zhì)量體系管理措施（第二層）是建立在基礎(chǔ)質(zhì)量管理工作之上，大部分是新版GMP的提升部分，著重關(guān)注質(zhì)量體系的自我完善和持續(xù)發(fā)展；金字塔的塔尖是質(zhì)量管理理念（第一層），是新版GMP質(zhì)量管理體系的靈魂和精髓，是整個(gè)質(zhì)量體系有效貫徹和執(zhí)行的指導(dǎo)思想。

4.

質(zhì)量體系中關(guān)鍵要素的理解及應(yīng)用4．1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是風(fēng)險(xiǎn)管理技術(shù)在質(zhì)量管理中的具體應(yīng)用，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的主要目標(biāo)是及時(shí)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量管理中存在的風(fēng)險(xiǎn)(薄弱環(huán)節(jié))并加以改進(jìn)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)科學(xué)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，結(jié)合自己的實(shí)際情況，開展風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)回顧，來識別、控制并降低風(fēng)險(xiǎn)，確保藥品的安全有效。ICH—Q10認(rèn)為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)是很有效的主動性管理工具，可以作為事先預(yù)測的手段，用于發(fā)現(xiàn)和控制在整個(gè)藥品生命周期內(nèi)發(fā)生的質(zhì)量問題，保證質(zhì)量管理體系的平穩(wěn)有效運(yùn)行。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，企業(yè)執(zhí)行的程度、方式應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該優(yōu)先給予關(guān)注，優(yōu)先給予資源，優(yōu)先進(jìn)行解決。例如：在變更控制方面，可應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理對變更項(xiàng)目實(shí)施前后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，確定變更項(xiàng)目的可行性和必要性；在GMP自檢方面，可應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理對內(nèi)審缺陷項(xiàng)目和整改措施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，確定整改項(xiàng)目的優(yōu)先次序；在物料和供應(yīng)商管理方面，可依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則對物料和供應(yīng)商進(jìn)行分級管理，確定不同的內(nèi)控檢測項(xiàng)目和審計(jì)頻次；在驗(yàn)證管理中，驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定，如清潔驗(yàn)證中的檢測項(xiàng)目和控制限度就是根據(jù)污染物質(zhì)的危害性和清潔難易程度來確定的。4．2變更控制變更控制是對影響產(chǎn)品質(zhì)量或產(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的變更進(jìn)行評估和管理的過程。變更控制的目的不是為了減少變更的發(fā)生，而是使變更實(shí)施過程更加規(guī)范化，防止不受控變更可能帶來的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。變更報(bào)告應(yīng)該包括：評估變更的必要性、可行性以及可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)部門意見，變更實(shí)施計(jì)劃，變更實(shí)施情況和結(jié)論等。變更控制實(shí)施步驟包括：發(fā)起前的評估，提出變更申請，相關(guān)部門評估，實(shí)施變更、實(shí)施結(jié)果確認(rèn)等一系列過程。實(shí)施變更控制可以保證對已驗(yàn)證過的工藝、程序、文件、設(shè)備、設(shè)施、供應(yīng)商、物料以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等在進(jìn)行變更前都按程序經(jīng)過登記、評估和批準(zhǔn)。變更一般分為3類：①生產(chǎn)有關(guān)的變更：主要是工藝、處方的改變，原料、包裝材料、供應(yīng)來源的改變等；②設(shè)備有關(guān)的變更：主要是生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備的改變，廠房設(shè)施、布局的改變，空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)、工藝氣體系統(tǒng)的改變等；③程序文件的變更：主要是公司各類標(biāo)準(zhǔn)文件和記錄的改變，如SOP的變更等。如涉及產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更應(yīng)考慮增加產(chǎn)品穩(wěn)定性考察。4．3偏差處理偏差處理是指對生產(chǎn)或檢驗(yàn)過程中，由于出現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)或指令的偏離而可能引起的產(chǎn)品質(zhì)量偏差的處理程序。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)該包括：對偏差的詳細(xì)描述，偏差調(diào)查過程記錄，發(fā)現(xiàn)的根本原因(或可能原因)，采取的糾正預(yù)防措施，對相關(guān)產(chǎn)品的處置意見以及風(fēng)險(xiǎn)評估等。偏差處理的步驟包括：調(diào)查造成偏差的原因、評估偏差對質(zhì)量的影響、涉及產(chǎn)品的處理決定，同時(shí)啟動糾正預(yù)防措施防止類似偏差的再次發(fā)生。為便于對糾正預(yù)防措施(簡稱CAPA)進(jìn)行跟蹤，每個(gè)重大的偏差都應(yīng)該有相應(yīng)的CAPA與之相對應(yīng)。偏差處理和變更控制兩者都是對于變化的管理，兩者的區(qū)別在于偏差處理是對意外或被動變化的管理，而變更控制是對有計(jì)劃有目的變化的管理。偏差調(diào)查必須徹底、及時(shí)，并且應(yīng)盡可能找到根本原因，如果沒有找到明確的根本原因，應(yīng)該根據(jù)科學(xué)合理的判斷，找出最有可能的原因，同時(shí)要制訂糾正預(yù)防措施。現(xiàn)在美國FDA和歐盟已經(jīng)將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QualityRiskManagement)的理念納入質(zhì)量管理體系中，通過對偏差數(shù)據(jù)的趨勢分析，可以’發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對已采取糾正預(yù)防措施的效果進(jìn)行評估，如果發(fā)現(xiàn)有重復(fù)發(fā)生的偏差，就要調(diào)查原來確定的原因是否正確或者采取的CAPA是否有效，根據(jù)調(diào)查的結(jié)果決定是否需要采取更進(jìn)一步的CAPA。4．4糾正預(yù)防措施糾正預(yù)防措施是風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品質(zhì)量管理中的具體應(yīng)用。糾正預(yù)防措施分為糾正措施(CorrectiveAction)和預(yù)防措施(PreventiveAction)，兩個(gè)概念的界定以及具體措施的制定都是基于存在的風(fēng)險(xiǎn)。糾正措施是指為消除“現(xiàn)存的”偏差、缺陷、風(fēng)險(xiǎn)等不利因素所采取的措施，目的是改變錯(cuò)誤狀態(tài)，如針對偏差的補(bǔ)救性整改措施等；預(yù)防措施是指為消除“潛在的”偏差、缺陷、風(fēng)險(xiǎn)等不利因素的根源所采取的措施，是一種前瞻性行為，通過消除問題產(chǎn)生的根源，從而根本上杜絕類似問題的再次發(fā)生。4．5產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析要求企業(yè)每年定期對上一年度生產(chǎn)的每一種或每一