星形結(jié)構(gòu)聚l-乳酸的合成與表征

星形結(jié)構(gòu)聚l-乳酸的合成與表征

聚l-酪氨酸（pla）是一種具有良好生物滲透性和可生分解性的生物材料。由于價格高，它主要用于醫(yī)藥領(lǐng)域。高分子量的產(chǎn)品作外科手術(shù)固定材料,分子量較低的可用做各種新型藥物傳遞系統(tǒng)的載體,如緩控釋微球、微囊與植入劑等。線型聚L-乳酸(LPLLA)具有較高的熔點和粘度,流動性和熱穩(wěn)定性較差,在高溫熔融加工過程中發(fā)生嚴重的熱降解,分子量降低30%左右。LPLLA是一種疏水性材料,可溶于芳香烴、二氯甲烷、氯仿、乙腈等溶劑。這些溶劑均是二類有毒溶劑,要求嚴格控制其在藥物制劑中的殘留量,無疑增加了制劑制備的難度。隨著應(yīng)用領(lǐng)域的不斷擴大,單純PLLA的均聚物已不能滿足各種新型藥物制劑對高分子材料的不同要求,近年來不斷有聚乳酸共聚改性方面的研究報道。如用丙交酯分別與乙交酯、δ-己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚丙二醇、對二氧六環(huán)酮等共聚,可改善聚乳酸的脆性、降解速度、親水性等。將LPLLA轉(zhuǎn)化成星形聚合物,可在獲得高分子量聚合物同時,降低其粘度,提高流動性。Loannis等用L-丙交酯與丙三醇通過開環(huán)聚合制備出三臂星形聚L-乳酸(SPLLA)。Kim等用辛酸亞錫-季戊四醇復(fù)合催化劑,以L-丙交酯為原料,制備出四臂的SPLLA。本研究的目的是以L-乳酸(LA)和季戊四醇(PET)為原料,通過直接縮聚法合成可用做藥物制劑輔料的SPLLA,以簡化工藝過程,降低生產(chǎn)成本。1x-射線衍射法wz-2瑞士BrukerAVANCEAV400型超導(dǎo)核磁共振儀;美國Waters515/410/746常溫GPC;日本D/Max-rB型X射線衍射儀;上海浦東光學(xué)儀器廠WZZ-2全自動旋光儀;北京泰克儀器有限公司X-6型顯微熔點儀;上海玻璃儀器公司直徑0.38mm的烏式粘度計。L-乳酸(藥用級),荷蘭PURAC公司生產(chǎn),90%水溶液;季戊四醇(CP),上海試劑一廠;辛酸亞錫(Sn-oct),上?；瘜W(xué)試劑公司,使用前經(jīng)減壓蒸餾精制;其他試劑均為國產(chǎn)分析純。2合成lp認同在裝有攪拌器、溫度計、分餾柱、冷凝器和真空裝置的燒瓶中,按一定比例順序加入L-乳酸、季戊四醇、辛酸亞錫。邊攪拌邊升溫,120℃左右有水餾出,當(dāng)水分餾出速度明顯減慢時,逐漸升溫減壓至165℃、2.6kPa,加速脫水。移去餾出水分后,繼續(xù)減壓至1.3kPa,保持175℃恒溫反應(yīng)12h。倒出反應(yīng)產(chǎn)物,冷卻后粉碎成粉末,用丙酮溶解后,滴入無水乙醇中沉淀,過濾。濾餅移入真空干燥箱,60℃真空干燥12h得SPLLA。作為對比,在同樣條件下不加季戊四醇合成LPLLA,反應(yīng)時間20h。精制時以氯仿為溶劑,無水乙醇為沉淀劑,其他同SPLLA合成。樣品的分子結(jié)構(gòu)用NMR表征,溶劑CDCl3,溫度300K;分子量及分子量分布用GPC法測試,聚苯乙烯標樣,THF為流動相,流量1.0mL/min;結(jié)晶度用X射線衍射法測定,40KV,80mA,掃描速度60/min;特性粘度以氯仿為溶劑,25℃下用稀釋法測定;比旋光度測定以氯仿為溶劑,溫度20℃。3合成工藝的選擇以季戊四醇為中心分子,通過與L-乳酸的縮合反應(yīng)可制備具有四臂的星形聚L-乳酸,化學(xué)反應(yīng)如下:為獲得可滿足藥物制劑使用要求的高分子材料,本研究在LA與PET物質(zhì)的量比100～1000范圍內(nèi)進行了實驗,并以不同用量催化劑合成了LPLLA進行對比,實驗結(jié)果見表1。3.1鏈端羥基吸收峰SPLLA的核磁譜圖如圖1所示,其中a～e所代表的C或H如下式所標。1HNMR譜:乳酸單元中—CH3吸收峰在1.4,鏈中和鏈端—CH吸收峰分別在5.1和4.3,圖中未出現(xiàn)鏈端羥基吸收峰,這與文獻報道一致;PET中—CH2吸收峰在4.1,沒出現(xiàn)未反應(yīng)的羥基峰。13CNMR譜:169.4和175.1為—C=O吸收峰;16.8和20.5為—CH3吸收峰;68.9和66.7為—CH的吸收峰;62.3和42.6分別為PET中—CH2和季C的吸收峰。NMR譜的分析表明PET已進入大分子鏈中,形成星形聚L-乳酸。3.2兩種聚合物的特性由表1數(shù)據(jù)可知,縮聚法合成的SPLLA與LPLLA相比分子量分布更窄,DI<1.2。將粘度法測得的特性粘度對GPC法測得的平均分子量進行回歸,得Mark-Houwink方程如下:SPLLA:[η]=0.0645Mˉˉˉˉ0.5994W[η]=0.0645ΜˉW0.5994LPLLA:[η]=0.0418Mˉˉˉˉ0.6704W[η]=0.0418ΜˉW0.6704對比兩種聚合物Mark-Houwink方程可知,同分子量SPLLA的特性粘度明顯小于LPLLA,如圖2所示。這也從另一方面證明了SPLLA分子中支化結(jié)構(gòu)的存在。3.3均方根末距[]法聚合物的特性粘度、分子量與均方根末端距間的關(guān)系為[η]=Φ(hˉ2)3/2/M[η]=Φ(hˉ2)3/2/Μ,由此可導(dǎo)出均方根末端距(hˉ2)1/2=([η]M/Φ)1/3(hˉ2)1/2=([η]Μ/Φ)1/3。式中[η]為特性粘度,單位為cm3/g;M可取Mw;Φ為與溶劑種類無關(guān)的常數(shù),其值為2.1×1023g-1;(hˉ2)1/2(hˉ2)1/2單位為cm。由粘度法測定已知重均分子量樣品的特性粘度,可計算出兩種聚合物的均方根末端距數(shù)值(已轉(zhuǎn)換為nm),見表2。由于星形結(jié)構(gòu)的大分子具有更緊密的分子結(jié)構(gòu)和更小的卷曲尺寸,所以表中SPLLA的均方根末端距值均小于相同分子量的LPLLA。3.4聚合物的結(jié)構(gòu)表征在L-乳酸的縮聚反應(yīng)中,辛酸亞錫是一種內(nèi)消旋化作用較小的催化劑。由它催化合成的SPLLA的平均比旋光度為-146.3±1.240,LPLLA的平均比旋光度為-149.2±1.860,兩者比較接近。大分子鏈中的L-乳酸單元的排列保持著較高的立構(gòu)規(guī)整性,使得兩種聚合物的結(jié)晶度非常接近。表1中2號SPLLA樣品和7號LPLLA樣品的X射線衍射圖譜見圖3。由圖可知兩種聚合物的X射線衍射圖譜線幾乎完全重合。SPLLA的熔點比同分子量的LPLLA約低10～20℃,熔點差較文獻報道的大。3.5反應(yīng)時間對產(chǎn)物分子量的影響縮聚法合成SPLLA過程中,由于PET中的4個羥基均可與L-乳酸中羧基反應(yīng),形成較多的鏈增長點,其反應(yīng)速度明顯快于單純由L-乳酸生成LPLLA的反應(yīng)速度。圖4給出了3號與7號反應(yīng)過程產(chǎn)物分子量增長與反應(yīng)時間的關(guān)系。不同[LA]/[PET]物質(zhì)的量比對產(chǎn)物分子量的影響見圖5。實驗條件下,在相同的反應(yīng)時間(12h)內(nèi),聚合產(chǎn)物SPLLA的分子量隨原料中PET用量的減少而增大。這與文獻中L-丙交酯與PET開環(huán)聚合反應(yīng)的趨勢類似。3.6星形聚l-乳酸的制備實驗表明,可溶解LPLLA的溶劑均能溶解SPLLA。此外,SPLLA還可溶于毒性很小的乙酸乙酯和丙酮,這有利于改善藥物制劑的制備環(huán)境,降低殘留溶劑