抗體類抗腫瘤藥物藥學服務指南

I II 2術語和定義 2.1抗體藥物 2.2抗體偶聯(lián)藥物 2.3雙特異性抗體 2.4藥物警戒 2.5不良反應發(fā)生率 2.6藥學服務 5需考慮的因素 5.1藥學服務內(nèi)容的遴選和確定 5.2證據(jù)分級與依據(jù) 45.3推薦意見的形成 46關鍵問題與推薦意見 6.1抗體類抗腫瘤藥物藥學服務所需相關藥學信息與參數(shù) 6.1.1臨床問題1國內(nèi)上市的抗體類抗腫瘤藥物的基本信息 6.1.2臨床問題2抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性 6.1.3臨床問題3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒工作內(nèi)容建議 6.2抗體類抗腫瘤藥物的處方管理 6.2.1臨床問題4適應癥管理與拓展性臨床應用 6.2.2臨床問題5抗體類抗腫瘤藥物的用法用量 6.2.3臨床問題6特殊患者用藥管理 6.3藥物經(jīng)濟學評價 臨床問題7抗體類抗腫瘤藥物的藥物經(jīng)濟學評價 6.4抗體類抗腫瘤藥物的儲存與配置管理 6.4.1臨床問題8儲存管理 6.4.2臨床問題9配置管理 6.4.3臨床問題10輸液監(jiān)護 6.5抗體類抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥 6.5.1臨床問題11抗體類抗腫瘤藥物與化療藥物聯(lián)合使用 6.5.2臨床問題12兩種抗體類抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用 6.5.3臨床問題13免疫檢查點抑制劑與其他藥物的聯(lián)合使用 6.5.4臨床問題14抗體類抗腫瘤藥物的給藥途徑 6.6抗體類抗腫瘤藥物不良反應監(jiān)護與治療藥物調整 6.6.1臨床問題15用藥前基線監(jiān)測指標的建立 6.6.2臨床問題16皮膚不良反應的藥學監(jiān)護 6.6.3臨床問題17輸液反應的藥學監(jiān)護 6.6.4臨床問題18肺不良反應的藥學監(jiān)護 6.6.5臨床問題19腎不良反應的藥學監(jiān)護 6.6.6臨床問題20肝不良反應的藥學監(jiān)護 6.6.7臨床問題21血液學不良反應的藥學監(jiān)護 6.6.8臨床問題22心血管不良反應的藥學監(jiān)護 6.6.9臨床問題23消化道不良反應的藥學監(jiān)護 6.7抗體類抗腫瘤藥物的患者用藥教育 臨床問題24患者用藥教育要點 附錄A（資料性）正文中出現(xiàn)的表格 表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性 表A.3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒信息 表A.4免疫檢查點抑制適應癥 表A.5免疫檢查點抑制劑附條件批準適應癥 表A.6抗體類抗腫瘤藥物靶點檢測需求 表A.7抗體類抗腫瘤藥物劑量計算方式 表A.8需要負荷劑量的抗體類抗腫瘤藥物 表A.9抗體類抗腫瘤藥物的使用周期 表A.10抗體類抗腫瘤藥物的洗脫期 表A.11抗體類抗腫瘤藥物在兒童中的適用范圍 表A.12其他特殊人群的用藥推薦 表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點 表A.14抗體類抗腫瘤藥物ADE來源的臨床試驗信息 表A.15抗體類抗腫瘤藥物皮膚不良反應 表A.16抗體類抗腫瘤藥物導致的超敏反應類型 表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應 表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應 表A.19抗體類抗腫瘤藥物腎不良反應 表A.20抗體類抗腫瘤藥物肝不良反應 表A.21注射用恩美曲妥珠血液學不良反應的藥物治療調整 表A.22注射用維迪西妥單抗血液學不良反應的藥物治療調整 表A.23注射用奧加伊妥珠單抗血液學不良反應的藥物治療調整 表A.24注射用貝林妥歐單抗血液學不良反應的藥物治療調整 表A.25抗體類抗腫瘤藥物的心血管不良反應 表A.26抗體類抗腫瘤藥物的消化道不良反應 表A.27需要向患者重點告知的藥品不良反應類別 表A.28需要向患者詳細宣教的藥品不良反應監(jiān)護方法 參考文獻 抗體類抗腫瘤藥物藥學服務指南本文件涵蓋了目前國內(nèi)上市（截至2022年6月1日）的所有抗體類抗腫瘤藥物全程化藥學服務的系列內(nèi)容；適用于指導各級醫(yī)療機構開展抗體類抗腫瘤藥物藥學服務。本指南文件的使用者為各級醫(yī)療機構的藥學及臨床工作者（包括醫(yī)師、護士等相關工作人員推薦意見的應用目標人群為使用抗體類抗腫瘤藥物的腫瘤患者。2術語和定義下列術語和定義適用于本文件：以細胞工程技術和基因工程技術為主體的抗體工程技術制備的藥物。是一類通過特定的連接子將靶標特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細胞毒性藥物偶聯(lián)起來的靶向生物藥劑，以單克隆抗體為載體將小分子細胞毒性藥物以靶向方式高效地運輸至目標腫瘤細胞中。2.3雙特異性抗體（bispecificantibody，bsAb）指能同時特異性結合兩個抗原或抗原表位的人工抗體。2.4藥物警戒（Pharmacovigilance,PV）WHO將藥物警戒定義為：發(fā)現(xiàn)、評價、認識和預防藥品不良作用或其他任何與藥物相關問題的科學研究和活動。2.5不良反應發(fā)生率薦不良反應的發(fā)生率表示為：十分常見(≥10常見（110含1偶見（0.11%,22.6藥學服務（Pharmaceuticalcare）是指藥師應用藥學專業(yè)知識向公眾（包括醫(yī)護人員、患者及家屬）供直接的、負責任的、與用藥相關的服務，以保證藥物治療的安全、有效、經(jīng)濟和適宜，改善和高公眾的生活質量。3縮略語下列縮略語適用于本文件：縮略語含義4性腫瘤的治療中廣泛應用。目前上市的抗體類抗腫瘤藥物按照藥物結構特征可以分為單克隆抗體藥物、雙特異性抗體藥物和抗體偶聯(lián)藥物，截至2022年6月1日，已有39種抗體類抗腫瘤藥物在國內(nèi)獲批上市。由于抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性及體內(nèi)藥效、藥動學特征不同于傳統(tǒng)小分子藥物，其在臨床應用的藥學服務具有鮮明特征。為規(guī)范該類藥物的藥學服務，促進抗體類抗腫瘤藥物的合理使用，本指南基于臨床循證證據(jù)，藥事管理相關法規(guī)和藥學服務實踐，采用德爾菲法和專家訪談及研討等方法，形成用藥前、用藥中和用藥后的全程化藥學服務體系中的24個相關問題，為藥師進行該類藥物的藥學服務供科學依據(jù)。5需考慮的因素5.1藥學服務內(nèi)容的遴選和確定通過系統(tǒng)檢索國內(nèi)外抗體類抗腫瘤藥物臨床應用與評價領域已發(fā)表的指南、系統(tǒng)評價和相關研究，以及對在臨床實踐中經(jīng)常使用抗體類抗腫瘤藥物的部分腫瘤科藥學、醫(yī)學及護理學專家的訪談，工作組擬定了7大類關鍵問題框架，涵蓋24個臨床藥學服務內(nèi)容，以在線問卷的形式對藥學服務相關問題的重要性進行調研和評分。收集匯總2輪共74人次（第1輪23人次、第2輪51人次）專家函評反饋，最終遴選出24個藥學服務相關臨床問題。5.2證據(jù)分級與依據(jù)指南制定工作組針對最終納入的關鍵問題，按照人群、干預、對照和結局原則進行檢索，具體檢索知識服務平臺和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。采用推薦意見分級的評估、制定及評價（Gradingof?述?述5.3推薦意見的形成指南工作組基于檢索到的國內(nèi)外臨床證據(jù)，結合我國醫(yī)療機構藥學服務流程，初步形成了抗體類抗腫瘤藥物藥學服務所需掌握的藥品信息及藥學監(jiān)護內(nèi)容，并形成了相關臨床問題推薦意見。指南工作組5先后2次以德爾菲法通過線上問卷形式向項目專家組成員進行意見征詢，匯總整理后，形成推薦建議。對于管理性臨床問題，根據(jù)相關藥事法規(guī)、指導原則及藥品說明書的規(guī)定，列入A級證據(jù)、強推薦建6關鍵問題與推薦意見6.1抗體類抗腫瘤藥物藥學服務所需相關藥學信息與參數(shù)6.1.1臨床問題1國內(nèi)上市的抗體類抗腫瘤藥物的基本信息目前上市的抗體類抗腫瘤藥物按照藥物結構特征可以分為單克隆抗體藥物、雙特異性抗體藥物及抗已批準39個抗體類抗腫瘤藥物（含生物類似藥詳見附錄表A.1。6.1.2臨床問題2抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性目前抗體類抗腫瘤藥物均為免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）G類型。該類藥物的藥學特性與其IgG亞型和人源化程度密切相關。IgG有4種亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4；4種亞型的期及免疫原性等具有差異性。根據(jù)人源化程度可分為鼠源化單克隆抗體、人鼠嵌合體單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源化單克隆抗體。IgG人源化程度與免疫原性強弱有一定的相關性?？贵w類抗腫瘤藥物在體內(nèi)主要通過血液與組織液對流及內(nèi)吞、吞噬、胞飲等方式分布，其中受體介導的內(nèi)吞是抗體類藥物在體內(nèi)分布的重要機制[4]?？贵w類藥物的分子量較大，不通過肝藥酶代謝，也無法經(jīng)腎臟以原型排泄，其主要的代謝方式為細胞內(nèi)酶降解?？贵w類抗腫瘤藥物為外源性蛋白類藥物，可引起抗藥物抗體（Anti-druganti程度的免疫原性反應。因此，掌握抗體類抗腫瘤藥物的IgG亞型、人源化程度、藥代動力學特征和ADA的發(fā)生率非常重要。為精準開展全程化藥學服務，本指南對抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性相關信息進行了匯總，詳見附錄表A.2。6.1.3臨床問題3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒工作內(nèi)容建議藥物警戒（Pharmacovigilance，PV）是藥品安全使用和防范用藥風險不可或缺的科學手段，也是藥學服務的重要內(nèi)容。依據(jù)相關藥事法規(guī)及專家意見建議1）醫(yī)療機構應制定和建立本機構藥物警戒監(jiān)測體系，主動開展藥品安全性評價工作；（2）藥師應制訂抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒計劃，參與臨床治療過程，對藥品使用的各個環(huán)節(jié)進行監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)藥物警戒信號，上報藥品不良反應，預防藥害事件的發(fā)生3）根據(jù)國內(nèi)外藥品不良事件監(jiān)測動態(tài)，發(fā)布更新藥品不良反應信息4）做好患者用藥教育，高患者對藥品不良反應自我上報的主動性5）對重點患者進行跟蹤和隨訪，做好居家藥學服務。本指南收集國內(nèi)上市的抗體類抗腫瘤藥物的全球藥物警戒內(nèi)容，為藥師開展藥物警戒工作供參考，詳見附錄表A.3。6.2抗體類抗腫瘤藥物的處方管理6.2.1臨床問題4適應癥管理與拓展性臨床應用6藥品說明書中的適應癥是抗體類抗腫瘤藥物臨床應用的法定依據(jù)。由于抗體類抗腫瘤藥物臨床研究進展較快，基于專家共識，建議抗體類抗腫瘤藥物拓展性臨床應用的推薦級別分為2級：1級為國外藥品說明書或國內(nèi)外指南中基于大型隨機對照研究批準的適應癥或治療推薦；2級為國外藥品說明書或國內(nèi)外指南基于其他類型研究批準的適應癥或治療推薦。拓展性使用應取得患者知情同意。6.2.1.1免疫檢查點抑制劑的適應癥為國產(chǎn)藥品。在我國上市的5個進口ICIs經(jīng)FDA批準的適應癥約50余項。除國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準的瘤種外，還涉及子宮內(nèi)膜癌、B細胞淋巴瘤、默克細胞瘤、宮頸癌、腎癌、乳腺癌、皮膚鱗癌等多個瘤種，以及“腫瘤突變負荷高”的泛瘤種適應癥，詳見附錄表A.4。在我國上市的所有ICIs，NMPA批準的適應癥近50項，涉及非小細胞肺癌、小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肝細胞癌、食管癌、結直腸癌、惡性黑色素瘤、頭頸部鱗癌、胃癌等多SocietyofClinicalOncology，CSCO）指南在臨床藥學服務中，持續(xù)關注附條件上市藥品的后續(xù)臨床試驗的結果，為臨床供及時、有效、正確的藥品臨床使用信息，詳見附錄表A.5。6.2.1.2抗體類抗腫瘤藥物的靶點檢測ICIs治療受益的優(yōu)勢人群是臨床關注的熱點問題。目前微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatelliteinstabilityPD-L1狀態(tài)被認為是ICIs治療反應的潛在預測生物標志物[5]。NMPA批準的適應癥中，可用于MSI-H或dMMR的晚期實體瘤的藥品有4種，分別為恩沃利單抗、替雷利珠單抗、斯魯利單抗和帕博利珠單抗；涉及PD-L1狀態(tài)的有4種藥品（替雷利珠單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗和阿替利珠單抗包括5個相關瘤種（尿路上皮癌、非小細胞肺癌、肝癌、食管鱗癌和頭頸部鱗癌）的8項適應癥。根據(jù)是否需要做靶點檢測，參考NMPA批準的藥品說明書和《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2021版）》，將抗體類抗腫瘤藥物分為需要檢測靶點和無需檢測靶點兩大類，詳見附錄表A.6。6.2.1.3生物類似藥的適應癥管理生物類似藥與原研藥品適應癥略有差別，依據(jù)專家意見建議：用藥時應根據(jù)病情需要及藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟性等數(shù)據(jù)進行合理選擇，詳見附錄表A.1。6.2.2臨床問題5抗體類抗腫瘤藥物的用法用量6.2.2.1用藥劑量的計算方式抗體類抗腫瘤藥物劑量計算方法不同，其中包括根據(jù)體表面積計算、根據(jù)體重計算及固定劑量，詳見附錄表A.7。6.2.2.2負荷劑量與延遲用藥的處理部分抗體類抗腫瘤藥物，初次使用時需要負荷劑量。詳見附錄表A.8。如：帕妥珠單抗出現(xiàn)延遲用藥，且2次連續(xù)輸注的時間間隔＜6周，應盡早給予維持劑量，勿等到下一次計劃用藥的時間點；若2次連續(xù)輸注的時間間隔≥6周，應重新給予840mg的負荷劑量。曲妥珠單抗不與帕妥珠單抗聯(lián)用時，若出現(xiàn)延遲用藥，但未超過1周，應盡快對其給予常規(guī)維持劑量；若延遲已超過1周，應盡快重新給予初始負荷劑量。曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)用時，若出現(xiàn)延遲用藥且2次連續(xù)輸注的時間間隔＜6周，應盡早給予曲妥珠單抗維持劑量（6mg/kg勿等到下一次計劃用藥的時間點；若2次連續(xù)輸注的時間6.2.2.3使用周期大多數(shù)抗體類抗腫瘤藥物需要與化療藥物聯(lián)合使用，為配合化療的周期，抗體類抗腫瘤藥物的給藥周期也不盡相同，詳見附錄表A.9。6.2.3臨床問題6特殊患者用藥管理6.2.3.1老年患者依據(jù)相關體內(nèi)藥代動力學研究結果和藥品說明書，老年人一般無需調整抗體類抗腫瘤藥物的用藥劑量。6.2.3.2妊娠、哺乳期患者抗體類抗腫瘤藥物上市前研究未納入妊娠人群，但依據(jù)藥品說明書中的藥物作用機制、動物實驗研究及上市后臨床使用等多方面證據(jù)，建議妊娠期間應避免使用抗體類抗腫瘤藥物。對于有生育計劃的患者，建議使用此類藥物期間及末次用藥后的特定時間內(nèi)，采取有效避孕措施。對于哺乳期的患者，由于人IgG會分泌到母乳中，抗體類抗腫瘤藥物對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風險，因此建議哺乳期婦女在接受抗體類抗腫瘤藥物治療期間及末次給藥后一段時間應停止哺乳，不同藥物洗脫期不同，具體洗脫時間見附錄表A.10。6.2.3.3兒童患者絕大多數(shù)抗體類抗腫瘤藥物未在18歲以下人群中開展臨床研究，尚未確定該類藥品在兒童患者中的安全性和有效性。國內(nèi)外藥品說明書中只有4種抗體類抗腫瘤藥物明確了兒童可以使用，其他抗體類抗腫瘤藥物建議根據(jù)相關臨床研究及臨床獲益和風險進行評估和選擇，詳見附錄表A.11。6.2.3.4其他特殊患者抗體類抗腫瘤藥物的使用會增加某些特殊患者不良反應的發(fā)生風險，依據(jù)藥品說明書建議肝腎功能不全、合并多種基礎疾病等特殊病生理狀態(tài)的患者在使用抗體類抗腫瘤藥物時，應加強監(jiān)測，并根據(jù)相關的推薦建議進行藥物治療的調整。特殊病生理狀態(tài)患者用藥建議推薦詳見附錄表A.12。6.3藥物經(jīng)濟學評價臨床問題7抗體類抗腫瘤藥物的藥物經(jīng)濟學評價抗體類抗腫瘤藥物的價格受國家藥品談判和集中采購相關政策的影響較大，暫無充分的藥物經(jīng)濟學依據(jù)對藥品的選擇做出推薦?；趯＜夜沧R，建議在同等臨床證據(jù)推薦下，結合月治療費用或療程費用、患者支付意愿和醫(yī)保政策，優(yōu)先選擇性價比高的藥物。6.4抗體類抗腫瘤藥物的儲存與配置管理6.4.1臨床問題8儲存管理8抗體類抗腫瘤藥物易受溫度、光照等環(huán)境因素影響。依據(jù)藥品說明書抗體類抗腫瘤藥物常規(guī)儲存、運輸溫度為2℃~8℃,避光保存。建議其儲存、運輸應嚴格按照說明書要求執(zhí)行。6.4.2臨床問題9配置管理國內(nèi)上市的抗體類抗腫瘤藥物，除原研曲妥珠單抗（復溶液中含有防腐劑）外，其他藥物均不含防腐劑。建議抗體類抗腫瘤藥物的配置應在無菌環(huán)境下，使用無菌設備，現(xiàn)配現(xiàn)用。在配置前應觀察藥物的性狀，如出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、結晶等藥物性狀改變以及瓶身細微破裂，不得使用。同時制定相關藥品配置追溯管理制度，并做到藥品配置全過程可追溯?？贵w類抗腫瘤藥物的配置對藥物的穩(wěn)定性和給藥劑量的準確性有很大影響。配置中及配置后的穩(wěn)定性受濃度、pH值、機械力等因素影響。有研究表明，對抗體類藥物進行稀釋，會降低藥物制劑中具有保護性的糖類、表面活性劑或精氨酸等輔料的濃度，進而影響藥液本身的pH值和離子強度，可能會使蛋白質分子自身的聚合傾向受到影響，導致抗體分子化學穩(wěn)定性降低[6]。另外，攪拌、震蕩等操作產(chǎn)生的氣-液界面積變化也可影響抗體類抗腫瘤藥物分子的聚集水平，進而對藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。建議抗體類抗腫瘤藥物的配置應嚴格按照說明書的操作要求，在配置過程中應選擇合適的溶媒種類和規(guī)格，避免過度震蕩，確保藥物充分溶解，配置后藥物的終濃度應在適宜的范圍之內(nèi)（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）。6.4.3臨床問題10輸液監(jiān)護輸注抗體類抗腫瘤藥物應在具有完備搶救和復蘇設備的環(huán)境中進行，藥品輸注前需按照說明書要求進行復溫，建立有效靜脈通道，輸注過程中由專業(yè)護理人員定期巡視，調節(jié)適宜滴速，檢查輸液管路和患者情況。若出現(xiàn)輸液反應，應按照輸液反應處理流程進行處理。如有必要繼續(xù)輸注，應減慢滴速，輸注結束后應用相應的溶媒?jīng)_管。依據(jù)藥品說明書，建議抗體類抗腫瘤藥物由專業(yè)的護理人員采用推薦的輸液器，以合適的輸注速度，在規(guī)定時間內(nèi)完成輸注，并監(jiān)護輸注過程中可能發(fā)生的輸液反應，以保證此類藥物的用藥安全（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）?？贵w類抗腫瘤藥物配置及輸注要求，詳見附錄表A.13。6.5抗體類抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥6.5.1臨床問題11抗體類抗腫瘤藥物與化療藥物聯(lián)合使用抗體類抗腫瘤藥物多與其他化療藥聯(lián)合使用，多數(shù)聯(lián)用時無特殊要求；鑒于部分藥物輸液反應發(fā)生率較高且須及時鑒別，結合抗體類抗腫瘤藥物臨床研究的試驗設計，建議本類藥物在其他化療藥物之前使用，并留出觀察時間[7]。（證據(jù)級別：B；推薦強度：弱推薦）6.5.2臨床問題12兩種抗體類抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用抗體類抗腫瘤藥物之間聯(lián)合使用時應關注給藥順序，多數(shù)藥品無特殊要求；有給藥順序要求的，推薦按照說明書或臨床試驗中的給藥順序給藥（證據(jù)級別：B；推薦強度：強推薦）。目前兩種抗體類抗腫瘤藥物聯(lián)合使用的治療方案并不少見，明確具體給藥順序建議的藥品卻比較有限。依據(jù)藥品說明書：信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗給藥時，應首先給予信迪利單抗，間隔時間至少5min。伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)用時，應先輸注納武利尤單抗之后同一天輸注伊匹木單抗。帕妥珠單抗與9曲妥珠單抗聯(lián)用時，二者必須序貫使用，可任意順序給藥，給予帕妥珠單抗后建議先觀察30～60min，再繼續(xù)給予曲妥珠單抗或化療。阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合用藥時，應先輸注阿替利珠單抗，之后在同一天內(nèi)輸注貝伐珠單抗。6.5.3臨床問題13免疫檢查點抑制劑與其他藥物的聯(lián)合使用6.5.3.1ICIs與抗菌藥物抗菌藥物的使用會影響腫瘤患者免疫治療的總生存率和無進展生存率，對于接受免疫治療的腫瘤患者，除非臨床絕對必需，推薦在治療前1～3個月內(nèi)應避免使用抗菌藥物（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）。必須使用抗菌藥物時，建議可推遲免疫治療（證據(jù)級別：C；推薦強度：一般推薦）。一項Meta分析顯示，抗菌藥物的使用與較短的總生存率和無進展生存率相關，同時疾病緩解率降低，疾病進展率增加[8]，但納入的研究結果存在較大的異質性。有研究報道，在PD-1/PD-L1抑制劑治PFS）和總生存時間（overallsurvival，OS）[9]。ICIs治療前使用抗菌藥物比ICIs治療同時聯(lián)合使用抗菌藥物，患者具有更差的總生存率，但也有研究表明，PD-1單抗和抗菌藥物的組合通過誘導T細胞活化顯示出協(xié)同的抗胰腺癌作用[10]。接受抗菌藥物治療的患者，其免疫治療結果差的原因與接受抗菌藥物治療患者抗體出現(xiàn)顯著差異有關[11]。在肺癌患者中，抗菌藥物與干擾素γ、白細胞介素-8和巨噬細胞炎性蛋白細胞因子的差異相關[11]。盡管尚不清楚抗菌藥物是否導致這些差異，考慮到腫瘤患者使用抗菌藥物較常見以及抗菌藥物對免疫治療效果的潛在不利影響，應避免聯(lián)合使用抗菌藥物。6.5.3.2ICIs與質子泵抑制劑（protonpumpinhibitors，PPIs）接受免疫治療的患者，應謹慎聯(lián)合使用PPIs（證據(jù)級別：B；推薦強度：弱推薦）。必須使用抑制胃酸藥物時，可優(yōu)先選擇組胺H2受體阻斷劑（證據(jù)級別：C；推薦強度：弱推薦）。早期的兩項Meta分析顯示，PPIs的使用與ICIs治療患者的OS或PFS相關性差異無統(tǒng)計學意義[12-13]。一項Meta分析表明，在實體瘤患者中PPIs的使用降低OS和PFS；在亞組分析中，非小細胞肺癌、尿路上皮癌和其他多種癌癥類型與總體分析結果一致，但黑色素瘤患者的PFS結果與總體分析結果相反；65歲以上的患者使用PPIs對預后也有不利影響[14]。研究表明，ICIs治療開始前后30天內(nèi)接受PPIs的患者，PPIs的使用與預后不良顯著相關[15]。PPIs的使用對免疫治療結果影響差異的原因在于PPIs可能干擾與ICIs療效相關的腸道微生物群[15]，同時PPIs可調節(jié)腫瘤微環(huán)境的pH值，促進免疫反應的發(fā)生、防止腫瘤免疫逃逸[16]。鑒于PPIs對免疫治療的潛在影響，建議免疫治療期間避免使用PPIs或改用組胺H2受體拮抗劑。6.5.3.3ICIs與糖皮質激素藥物使用GC治療免疫相關毒性或化療預處理，并不會降低ICIs治療的OS，不會影響預后（證據(jù)級別：B；推薦強度：弱推薦）。基線長期使用GC的患者不推薦ICIs治療（證據(jù)級別：B；推薦強度：弱推薦）。腫瘤患者可能存在使用糖皮質激素（glucocorticoid，GC）的多種指征。考慮到糖皮質激素對T細胞功能的潛在抑制作用，因此使用糖皮質激素是否會影響ICIs的療效和安全性是臨床關注的重要問題。一項網(wǎng)狀Meta分析結果顯示，在OS及PFS方面，激素預處理組（ICIs聯(lián)合鉑類+紫杉醇）與未處理組（ICIs聯(lián)合鉑類+白蛋白結合型紫杉醇）差異無統(tǒng)計學意義；在安全性方面，3級及以上不良反應率差異也無統(tǒng)計學意義[17]?；仡櫺苑治霰砻鳎瞧べ|激素用于腫瘤相關并發(fā)癥（如腦水腫，納差、呼吸困難、乏力等）是接受免疫治療患者PFS和OS的獨立危險因素，非小細胞肺癌的亞組分析顯示了類似的結果[18]。Meta分析結果表明，使用糖皮質激素治療腫瘤相關并發(fā)癥時，糖皮質激素聯(lián)合ICIs治療患者組的PFS和OS更差，而糖皮質激素用于治療非惡性腫瘤相關適應癥和免疫治療相關不良反應6.5.3.4ICIs與微生態(tài)藥物[19]目前沒有確切臨床證據(jù)表明改善腸道菌群的藥物能夠增強免疫治療效果（證據(jù)級別：C；無明確推薦）。腸道菌群可影響免疫治療的效果，在系統(tǒng)性免疫反應方面起著重要的作用。大量的研究表明，腸道菌群的組成是調節(jié)宿主對抗免疫治療反應的重要因素，許多藥物能通過影響腸道菌群而影響免疫治療的效果[20-23]。理論上，益生菌制劑有益于接受ICIs治療的患者，然而活細菌難以通過上消化道的酸性環(huán)境，目前尚無較高級別的臨床證據(jù)表明益生菌或益生元的使用與免疫治療結果的改善明確相關?；谀壳芭R床研究結果，不建議常規(guī)使用益生菌補充劑?？咕幬飼绊懩c道菌群，然而有研究表明，接受抗菌藥物治療后使用益生菌可能會產(chǎn)生相反的效果，并延遲腸道菌群的恢復[24]。一項對黑色素瘤患者的小型研究表明，服用益生菌補充劑使得應答率飲食干預是最經(jīng)濟有效的調節(jié)腸道菌群的手段。有證據(jù)表明，飲食方案的改變可以在5天內(nèi)顯著改變腸道微生物群[24]。考慮到飲食管理的復雜性，建議由專業(yè)的營養(yǎng)醫(yī)師供可執(zhí)行的飲食方案。6.5.4臨床問題14抗體類抗腫瘤藥物的給藥途徑依據(jù)藥品說明書，恩沃利單抗、地舒單抗通過皮下注射給藥，其他在我國上市的抗體類抗腫瘤藥物均為靜脈給藥（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）。對于晚期腫瘤并發(fā)惡性胸腔積液的患者，有研究表明，可給予貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物行腔內(nèi)灌注[26]?；谀壳把芯孔C據(jù)級別較低，無法對貝伐珠單抗胸腔灌注治療惡性胸腔積液做統(tǒng)一推薦（證據(jù)級別：C；無明確推薦）。惡性胸腔積液為晚期肺癌的常見并發(fā)癥，易反復發(fā)作且影響治療效果，嚴重影響患者生存質量，與不良預后相關。有研究顯示，腫瘤分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通過與血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）結合，促進新生血管生成并增加微血管通透性是新的可能機制[26]。也有綜述論證貝伐珠單抗聯(lián)合化療胸腔灌注治療該并發(fā)癥的臨床療效和安全性，目前國內(nèi)外關于腹腔灌注貝伐珠單抗缺乏統(tǒng)一的劑量標準、給藥間隔和療程。在大多數(shù)研究中，腹腔灌注貝伐珠單抗的劑量為100～300mg/次，也單抗治療腹腔積液的臨床療效，結果顯示，不同劑量下療效差異無統(tǒng)計學意義，但高劑量組出現(xiàn)更多不良事件[27]。在一項貝伐珠單抗腹腔灌注治療頑固性惡性腹腔積液的前瞻性研究中，研究者評估了每周6.6抗體類抗腫瘤藥物不良反應監(jiān)護與治療藥物調整抗體類抗腫瘤藥物的不良反應與其制劑特點及作用靶點有明顯的相關性。抗體藥物會引起機體的免疫反應，輸注反應等不良反應；ADC藥物同時具有抗體藥物與細胞毒藥物的毒性，血液學不良反應發(fā)生率明顯高于普通抗體藥物。ICIs藥物常見免疫相關性不良反應（irAEs人表皮生長因子受體2（human關注病毒再激活等不良反應。此外，同一類藥物的不同類型不良反應發(fā)生率存在明顯差異，如ICIs的帕博利珠單抗注射液免疫性肝不良反應的發(fā)生率為0.9%，而納武利尤單抗注射液的發(fā)生率則為6.5%，因此了解藥物不良反應的類型、發(fā)生率及處置與藥學監(jiān)護方法有助于根據(jù)患者個體特征選擇藥物，升患者治療的安全性。任何一項臨床研究中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。本指南的不良反應等安全性信息來源于附錄表A.14中相關臨床試驗研究。6.6.1臨床問題15用藥前基線監(jiān)測指標的建立不同抗體類抗腫瘤藥物的不良反應差異性較大，發(fā)生的時間和嚴重程度均不同，為有效甄別和預防相關不良反應，依據(jù)藥品說明書及相關指南[29-30]建議治療開始前，應根據(jù)臨床實際用藥情況建立基線檢測指標（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）。6.6.2臨床問題16皮膚不良反應的藥學監(jiān)護6.6.2.1皮膚不良反應的臨床癥狀皮膚不良反應是抗體類抗腫瘤藥物常見的不良反應，發(fā)生于治療的各個階段，多數(shù)較輕。常表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、瘙癢、脫發(fā)、手足皮膚反應、白癜風等癥狀，其中皮疹是該類藥物單用或聯(lián)合使用中最為普遍的皮膚不良反應。6.6.2.2皮膚不良反應的處置建議根據(jù)不良反應嚴重程度選擇不同劑型的糖皮質激素藥物進行對癥處置。1～2級皮疹可繼續(xù)抗體類藥及Her-2藥物引起的皮疹可考慮口服四環(huán)素類抗生素至少6周；3級皮疹建議使用短療程全身性皮質類固醇，并及時就醫(yī)（證據(jù)級別：B；推薦強度：弱推薦）。epidermalnecrolysis，TEN）等罕見且有致命風險癥狀時應永久停止該類藥物治療。ICIs所致皮疹的具體處置可參考免疫檢查點抑制毒性管理相關指南進行處置[29-30]，尤其是一些特殊的不良反應類型，如卡瑞利珠單抗的反應性毛細血管增生癥[30]。使用不良反應發(fā)生率較高的藥物時，患者應避免經(jīng)常用熱水沖洗，包括洗手、淋浴、沐??；避免皮膚刺激，使用不含酒精的潤膚霜，優(yōu)選含尿素（5%～10%）潤膚霜；避免過度陽光暴露；使用防曬指數(shù)SPF≧15的防曬霜且每2h涂抹1次（證據(jù)級別：B；推薦強度：弱推薦）。常見皮膚不良反應見附錄表A.15。6.6.3臨床問題17輸液反應的藥學監(jiān)護6.6.3.1輸液反應的臨床癥狀不同抗體類抗腫瘤藥物引起的輸液相關反應（InfusionRelatedReactions，IRR）在病因和癥狀方面具有較高的異質性，其中速發(fā)型輸液反應常表現(xiàn)為輕度至重度潮紅、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心動過速、高血壓、呼吸困難、惡心、嘔吐及暈厥癥狀[31-32]。不同藥物曲妥珠單抗為40%，而利妥昔單抗高達77%[32-33]。遲發(fā)型反應通常在給藥后1～2h或14d前后出現(xiàn)，常見皮疹、血管炎、多形性紅斑，較嚴重的癥狀包括SJS和TEN[33-35]，IRR是用藥過程中藥學監(jiān)護的重點?？贵w類抗腫瘤藥物的超敏反應分為過敏性和非過敏性兩類[36]，輸液反應可能是某單一機制引起的，也可能是多種機制共同引起的，詳見附錄表A.16。6.6.3.2輸液反應的處置建議（1）高危因素評估[37]：多數(shù)抗體類抗腫瘤藥物的治療過程可能伴有某種類型的IRR，其臨床癥狀可能在輸液第1天或之后幾天出現(xiàn)，表現(xiàn)程度各有不同。藥師在患者使用前，尤其是首次使用前應了解患者是否伴有IRR高危因素（證據(jù)級別：C；推薦強度：弱推薦）。可能的危險因素包括：①多次給藥（證據(jù)級別：B；推薦強度：弱推薦）；②藥物因素；③年齡；④基礎疾?。ㄈ缏院粑兰膊?、心血管疾病、肥大細胞增多癥或克隆性肥大細胞?、菔欠裼袊乐氐倪^敏性病史；⑥使用增加風險的藥物（如β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑等）；⑦高腫瘤負荷（治療初期存在腫瘤溶解高風險時，可考慮預處理證據(jù)級別：A;推薦強度：強推薦）。（2）輸液反應的藥學監(jiān)護流程①用藥前高危因素篩查：通過藥學問診鑒別輸液反應的高危患者；②快速識別IRR癥狀：根據(jù)FDA關于治療用蛋白產(chǎn)品免疫原性評價指導原則[38]，建議基于以下3種標準作為超敏反應診斷的依據(jù)：一是主要皮膚和/或黏膜組織相關癥狀（如全身性蕁麻疹、瘙癢或潮紅、嘴唇-舌部懸雍垂腫脹）的急性發(fā)作（幾分鐘至數(shù)小時二是呼吸衰竭（如呼吸困難、喘息、支氣管痙攣、喘鳴、呼氣峰流量減少、低氧血癥）、血壓降低；三是終末器官功能障礙相關癥狀（如低血壓、暈厥、失禁）和胃腸道癥狀（如腹部絞痛、嘔吐）等（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）。③根據(jù)患者IRR的類型，按照相關指南[36]給予對癥處置：出現(xiàn)呼吸道癥狀和（或）低血壓患者，過敏反應可能性大，應給予腎上腺素、液體復蘇等；無呼吸道癥狀和（或）低血壓癥狀的患者則超敏反應可能性大，1～2級反應可嘗試通過調低滴速改善輸液反應，同時給予抗組胺和（或）糖皮質激素等藥物；3～4級反應則要立即停止輸注并給予抗糖皮質激素等藥物，不推薦患者再次使用（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）?？贵w類抗腫瘤藥物輸液反應情況詳見附錄表A.17。6.6.4臨床問題18肺不良反應的藥學監(jiān)護6.6.4.1肺不良反應常見臨床癥狀抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應的發(fā)生率較低，ICIs肺不良反應的發(fā)生率約為5%[39]高于其他抗體類抗腫瘤藥物。肺不良反應可危及生命，是抗體類抗腫瘤藥物引起死亡的重要原因之一，從給藥開始到停藥后均可能出現(xiàn)，應全程進行監(jiān)測。該類藥物最常見的肺不良反應為非感染性肺炎，屬于藥物誘導的間質性肺疾病，如免疫性相關性肺炎及以EGFR為靶點的抗體類藥物引起的間質性肺炎。曲妥珠單抗輸注過程中可能引起呼吸衰竭等癥狀為呼吸困難、活動耐量下降及咳嗽，也可出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛等表現(xiàn)[39-40]。恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗報告過致死性的肺不良反應[24,41]，二者的藥品說明書中分別對可能導致的間質性肺病進行了警示，恩美曲妥珠單抗非感染性肺炎和放射性肺炎的發(fā)生率分別為0.8%～1.1%和[9]。6.6.4.2肺不良反應處置建議根據(jù)影像學和臨床表現(xiàn)對肺不良反應進行分級。免疫檢查點抑制相關性肺炎按照CSCO[27]或美國國[28]建議進行分級及對癥處置，包括停用可疑藥物以及糖皮質激素治療，糖皮質激素治療效果不佳時，可選用英夫利西單抗、嗎替麥考酚酯等藥物治療?；虬凑账幤氛f明書進行用藥調整：當發(fā)生中度（2級）及以上肺炎時需中斷抗體類抗腫瘤藥物治療，3級及以上肺炎患者需考慮永久停用該類藥物治療（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）?？贵w類抗腫瘤藥物相關肺不良反應發(fā)生情況詳見附錄表A.18。6.6.5臨床問題19腎不良反應的藥學監(jiān)護6.6.5.1腎不良反應的臨床癥狀抗體類抗腫瘤藥物的腎不良反應多與其作用機制相關，常見有免疫相關性腎損傷、蛋白尿與血尿。蛋白尿及血尿主要與抗體類抗腫瘤藥物影響了腎臟的微血管及上皮引起通透性變化及出血有關。免疫相關性腎不良反應總體發(fā)生率較低，常在用藥后數(shù)周至數(shù)月發(fā)生，多表現(xiàn)為急性腎小管間質性腎炎，聯(lián)合用藥可加重腎不良反應。6.6.5.2腎不良反應的處置建議建議在用藥起始及用藥期間檢測腎功能；發(fā)生2級腎不良反應時應暫停使用抗體類抗腫瘤藥物，每3～7天檢查肌酐和尿蛋白，并予糖皮質激素治療；發(fā)生3級以上腎臟不良反應時患者應永久停止該類藥物治療，并使用糖皮質激素治療，如病情相對嚴重或遷延不愈，也可考慮適度增加激素及延長療程，或加用其他免疫抑制治療如英夫利西單抗、嗎替麥考酚酯等[29-30]（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）?？贵w類抗腫瘤藥物的腎不良反應詳見附錄表A.19。6.6.6臨床問題20肝不良反應的藥學監(jiān)護6.6.6.1肝不良反應的分類肝不良反應主要涉及3類：第一類免疫相關性肝不良反應，發(fā)生率約為5%～10%，最早可于治療后兩周左右發(fā)病，聯(lián)合其他ICIs會增加肝不良反應發(fā)生率；免疫相關性肝不良反應發(fā)生通常隱匿，可不伴隨明顯的臨床表現(xiàn)，用藥后定期監(jiān)測肝功能有助于早期發(fā)現(xiàn)[42]。第二類血液腫瘤抗體藥物有引起病毒 性肝炎再激活的潛在風險[39]，我國成人感染肝炎病毒比例較高，此類患者接受抗腫瘤藥物治療前，均 應常規(guī)建立病毒感染狀態(tài)評估的基線。第三類為常見的藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury類似于傳統(tǒng)細胞毒藥物所引起的肝細胞損傷與膽汁淤積性損傷。其中，發(fā)生率較高的是ADC藥物中的偶聯(lián)細胞毒藥物引起的肝功能損傷，類似于傳統(tǒng)細胞毒藥物所引起的肝細胞損傷與膽汁淤積性損傷，例如奧加伊妥珠單抗引起的嚴重肝不良反應。6.6.6.2肝不良反應常見的臨床癥狀由于缺乏特異性診斷標志物，DILI的診斷目前仍是基于詳細的病史采集、臨床癥狀和體征、血清生化學、病因學檢查、影像學和組織學等的排他性策略，具體的診斷和鑒別診斷流程、策略可參照《藥物性肝損傷診治指南》[44]。肝不良反應分級是按照肝功能丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）的升高水平和是否存在膽紅素、國際標準化比值、白蛋白的異常進行分級。6.6.6.3肝不良反應的處置建議（1）抗體類抗腫瘤藥物治療前應對所有患者進行標準的肝臟生化檢查，以評估基線是否存在肝損傷，治療中和治療后，也要定期監(jiān)測生化指標以監(jiān)測肝損傷的發(fā)生。對于存在病毒性肝炎再激活風險的抗體類抗腫瘤藥物，除了標準的肝臟生化檢查，必須對患者在治療前進行病毒性肝炎篩查，至少應包括乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝核心抗體（HBcAb根據(jù)結果選擇性進行乙型肝炎病毒（HBV）DNA基線建立等，根據(jù)檢查結果對患者進行病毒性肝炎再激活的風險分級，實施分級管理[41]（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）。（2）早期發(fā)現(xiàn)DILI信號并采取合適的措施，有助于最大程度預防DILI的發(fā)生：①盡可能避免有肝不良反應的藥物聯(lián)合應用；②詳細詢問病史，對有肝臟基礎疾病或其他潛在高風險的人群慎重選用有潛在肝不良反應的藥物；③高患者定期DILI監(jiān)測的依從性，并避免患者擅自服用其他有潛在肝不良反應的任何藥物、草藥或保健品。DILI治療藥物的預防性使用對降低血液病患者DILI的整體證據(jù)有限，原則上不鼓勵對所有患者預防性使用肝損傷治療藥物。高風險人群的下述情況可考慮預防性使用保肝藥物：在首（前）次抗腫瘤治療中發(fā)生了中重度DILI，患者需要再次暴露于同一抗腫瘤治療方案（再激發(fā)或使用有肝不良反應較高風險的其他治療方案[43]。（3）DILI的藥物治療應針對藥物引起的不同肝損傷類型和嚴重程度，結合目前的循證醫(yī)學證據(jù)，合理選擇。作用機制相同或類似的多藥聯(lián)合應用目前無循證醫(yī)學證據(jù)支持，臨床實踐中應避免聯(lián)合使用。藥物選擇：①藥物導致的病毒性肝炎再激活：強效、高耐藥屏障及安全性良好的核苷（酸）類一線抗病毒藥物，如恩替卡韋、替諾福韋酯和替諾福韋艾拉酚胺是主要的治療手段[45]（證據(jù)級別：A；推薦強度：強度：強推薦）。③肝細胞損傷型DILI：以降低ALT、AST為主，在DILI領域的整體證據(jù)不充分，僅少數(shù)藥物開展了RCT研究。如：異甘草酸鎂的隨機對照研究證實可有效安全地治療急性DILI[46]（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）。抗體類抗腫瘤藥物肝不良反應詳見附錄表A.20。6.6.7臨床問題21血液學不良反應的藥學監(jiān)護6.6.7.1血液學不良反應的臨床癥狀（1）ICIs引起的血液學不良反應多為irAEs，常見血液學不良事件為貧血（19.62%）、血小板減少癥（11.58%）、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（8.68%）、中性粒細胞減少癥（6.64%）、全血細胞減少癥（3.49%）、免疫性血小板減少性紫癜（3.10%）、彌漫性血管內(nèi)凝血（2.94%）、自身免疫性溶血性貧血（2.90%）、白細胞減少癥（2.27%淋巴結病（2.27%）等[47]。血液不良反應的中位發(fā)病時間一般為5.7周，但可能在1～84周之間[48-49]。溶血性貧血和免疫性血小板減少性紫癜是較常見的血液毒性，中位發(fā)病時間為40天[46]；有研究顯示，所有級別和3～5級貧血的發(fā)生率分別為9.8%和5%[49]；如果出現(xiàn)多個細胞系受到影響[50]，應對單純紅細胞再生障礙性貧血[51]、自身抗體[52]、再生障礙性貧血和骨髓抑制情況進行評估。血小板減少癥相對少見，所有級別的血小板減少癥發(fā)生率約為2.8%，3～5級為[53]；血小板減少癥發(fā)生時須評估血小板減少的原因，與凝血因子相關的獲得性出血異?？紤]與VIII因子相關[54]。（2）血液學不良反應是ADC類藥物常見的不良反應，不同ADC類藥物的抗體和細胞毒性藥物不同，不良反應也不同，包括全血細胞減少、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥等，嚴重的血液學不良反應可進一步增加出血和感染的風險。在全球人群中，恩美曲妥珠單抗引起所有級別的血小板減少癥發(fā)生率為20%～38%，3級及以上的發(fā)生率為2%～13%[53]；亞洲人群血小板減少癥發(fā)生風險更高，發(fā)生率達52.5%～69.8%，3級及以上的發(fā)生率為29.8%～45.0%[54]。中性粒細胞減少可能與原發(fā)疾病、靶標細胞的性質或細胞毒性藥物的骨髓抑制效應有關[55]。維迪西妥單抗是一種與甲基澳瑞他汀E（MonoMethylauristatinE，MMAE）偶聯(lián)的抗HER-2抗體，中性粒細胞減少發(fā)生率為41.9%，3級及以上發(fā)生率為14%[56]。奧加伊妥珠單抗是一種靶向CD22的ADC，常見的(≥20%）血液學不良反應為血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少伴發(fā)熱，當與細胞毒藥物聯(lián)合使用時血液學不良反應的發(fā)生率更高[57]。貝林妥歐單抗用于治療成人復發(fā)或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病時，中性粒細胞減少癥發(fā)生率31%，3級及以上發(fā)生率28%；貧血發(fā)生率25%，3級及以上發(fā)生率19%；血小板減少癥21%，3級及以上發(fā)（3）其他抗體類抗腫瘤藥物：單藥使用時血液學不良反應并非其常見的不良反應，聯(lián)合化療時可能導致化療相關的血液學不良反應發(fā)生率增加。6.6.7.2血液學不良反應的處置建議對于ICIs相關血液學不良反應按照CSCO或NCCN指南建議進行分級及對癥處置。對于3級以上血液學不良反應，通常采取停藥，大劑量激素治療為主，必要時加用其他免疫抑制劑，同時做好感染防控和支持治療。對于ADC類藥物發(fā)生血液學不良反應時，依據(jù)藥品說明書進行劑量調整。雙特異性抗體及其他抗體類抗腫瘤藥物發(fā)生血液學不良反應時，多不建議減量給藥[59-60]，可依據(jù)CSCO或NCCN指南對中性粒細胞減少或血小板減少進行預處理或對癥治療（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）。具體藥物調整建議見附錄表A.21-24。6.6.8臨床問題22心血管不良反應的藥學監(jiān)護6.6.8.1心血管不良反應的臨床癥狀抗HER-2類藥物的心臟不良反應較為常見[61]，與其抑制心肌細胞中HER-2表達，導致良性心肌細胞超微結構改變，進而產(chǎn)生可逆的II型心臟不良反應[62]有關。臨床通常表現(xiàn)為左心功能不全如LVEF下降、心律不齊、心肌病變、高血壓等，嚴重時可發(fā)生充血性心力衰竭甚至心臟性死亡。抗血管生成類藥物的心血管不良反應發(fā)生機制尚不明確，可能與其調節(jié)血管收縮和維持血壓等生理作用相關。此外，VEGF可調節(jié)一氧化氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生抑制血小板聚集，與其治療期間誘發(fā)動脈或靜脈血栓栓塞有關[62-63]。臨床常見的心血管不良反應為高血壓、充血性心力衰竭和血栓栓塞。ICIs的心血管不良反應發(fā)生率較低，但致死性較高，臨床表現(xiàn)以心肌病變（心肌炎為主）、心包積液、心律失常、急性冠脈綜合征和瓣膜病變等常見，其中心肌炎的致死率高達39.7%～50%。PD-1/PD-L1抑制劑比CTLA-4抑制劑更易出現(xiàn)心肌炎或心包疾病，可能與較高起始劑量（如納武利尤單抗≥3mg/kg）有關。有研究示，兩種ICIs的聯(lián)合使用會增加心肌炎的發(fā)生率，其出現(xiàn)心血管不良反應的死亡率（66%）也明顯高于單藥治療（44%）[63-64]?？笴D系列抗體類藥物的心血管不良反應的作用機制尚不明確，但研究顯示有心臟基礎疾病的患者心臟不良反應發(fā)生幾率加大；抗CD系列抗體藥物常見輸注反應期間的心房顫動、心動過速等也可導致心臟不良反應的發(fā)生[59]。ADC因抗體和攜帶的細胞毒性藥物不同，不良反應發(fā)生率不同。其心臟不良反應是由具HER-2靶點特性的ADC藥物引起，與抗HER-2類單抗的心血管不良反應相似，臨床主要表現(xiàn)為LVEF下降[60]。6.6.8.2心血管不良反應的處置建議應加強患者用藥前評估，建立心電圖、超聲心動圖及肌鈣蛋白水平等監(jiān)測指標基線，糾正心血管疾病等危險因素，及時規(guī)范治療合并的心血管疾病；對既往接受過蒽環(huán)類藥物治療的患者，需加強監(jiān)護[65-66]；對于治療中出現(xiàn)的心血管不良反應，根據(jù)臨床表現(xiàn)結合常見不良反應術語評定標準（common范的對癥治療并做出是否停藥的決策（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）?？贵w類抗腫瘤藥物心血管不良反應詳見附錄表A.25。6.6.9臨床問題23消化道不良反應的藥學監(jiān)護6.6.9.1消化道不良反應的臨床癥狀抗體類抗腫瘤藥物的消化道不良反應主要分3類，一類為ICIs所導致的免疫相關性胃腸道毒性反應，包括免疫性腹瀉與結腸炎、免疫性胰腺毒性等；第二類為抗血管生成抗體類藥物所導致的胃腸道穿孔；第三類為常見的惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等癥狀，其中ADC藥物發(fā)生率較高。6.6.9.2消化道不良反應的處置建議（1）免疫相關性消化道不良反應：CTLA-4單克隆抗體消化道不良反應發(fā)生率高于PD-1/PD-L1單克隆抗體，且二者聯(lián)合使用會顯著增高消化道毒性的發(fā)生率及嚴重程度。免疫相關性消化道不良反應可發(fā)生于藥物使用后的任何時間，甚至治療結束后數(shù)月均有可能發(fā)生。建議盡早識別、及時足量激素治療、快速升級。根據(jù)嚴重程度分級，給予分層治療。輕度（1級）腹瀉與任意等級的無癥狀淀粉酶、脂肪酶升高一般不需停止ICIs治療，僅進行對癥處理（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）。2級以上腹瀉與任意等級的胰腺炎需暫?；蛴谰猛Ｖ乖擃愃幬镏委煵⑹褂锰瞧べ|激素治療，若2天內(nèi)癥狀無緩解，考慮加用英夫利西單抗，4級不良反應需永久停用該類藥物（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）。具體分級與對癥治療可參照NCCN以及CSCO等指南進行處置。（2）胃腸道穿孔是抗血管生成藥物的常見不良反應。其中，貝伐珠單抗用于一線治療卵巢癌時發(fā)生率為2%[67]，作用機制可能與抑制微循環(huán)導致的胃腸道局部缺血有關；發(fā)生時間為貝伐珠單抗治療后的50天內(nèi)，嚴重程度因人而異，輕者沒有任何癥狀，僅在影像學檢查中體現(xiàn)；嚴重的患者伴有腹部膿腫、瘺管形成等。對有腹腔炎癥、腫瘤壞死、胃腸道梗阻等癥狀的患者建議慎用貝伐珠單抗；治療期間患者若有腹痛等現(xiàn)象出現(xiàn)時，需及時排查是否有胃腸道穿孔的可能；出現(xiàn)胃腸道穿孔，應立即給予相應對癥治療并永久停用貝伐珠單抗[67]。（3）惡心、嘔吐等常見消化道不良反應：幾乎所有的抗體類抗腫瘤藥物都有可能出現(xiàn)惡心、嘔吐等常見的消化道不良反應。在國內(nèi)外指南中，國內(nèi)上市的抗體類抗腫瘤藥物除ADC藥物以外均為極低致吐風險(≤10%ADC藥物為低致吐風險（30%≥發(fā)生率≥10%給予常規(guī)止吐方案對癥處置即可[68]（證據(jù)級別：A；推薦強度：強推薦）?？贵w類抗腫瘤藥物消化道不良反應詳見附錄表A.26。6.7抗體類抗腫瘤藥物的患者用藥教育臨床問題24患者用藥教育要點抗體類抗腫瘤藥物的給藥過程在醫(yī)療機構內(nèi)完成，但很多不良反應發(fā)生在醫(yī)療機構之外，因此，有必要對患者進行用藥教育。用藥教育內(nèi)容包括藥品名稱、藥品保存方式、用藥目的、藥品劑量、用藥頻次、可能發(fā)生的不良反應類別、不良反應的主要臨床表現(xiàn)、不良反應的程度判斷、基本處理常識、需要定期監(jiān)測的相關指標等。關于用藥目的、藥品名稱、藥品劑量、給藥頻次等內(nèi)容，在前文已有詳細總結和推薦。關于不良反應的教育，建議依據(jù)藥品說明書對十分常見的（發(fā)生率≥10%）不良反應和黑框警告的不良反應進行重點告知，詳見附錄表A.27；對于方便識別輕重程度和輕癥時可居家處理的患者，應進行不良反應詳細教育，如皮疹、腹瀉等，具體情況見附錄表A.28。對發(fā)生嚴重不良反應的患者，建議及時就醫(yī)處理。（資料性）正文中出現(xiàn)的表格12上海羅氏制藥有34江蘇先聲藥業(yè)有567上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限89蘇州盛迪亞生物生物科技有限公司表A.1NMPA批準上市的抗體類抗腫瘤藥物基本信息廣州譽衡生物科上海復宏漢霖生瘤CTLA-4上海羅氏制藥有上海復宏漢霖生上海羅氏制藥有上海羅氏制藥有EGFR默克雪蘭諾有限百泰生物藥業(yè)有上海羅氏制藥有上海復宏漢霖生上海羅氏制藥有表A.1NMPA批準上市的抗體類抗腫瘤藥物基本輝瑞投資有限公司上海勃林格殷格B細胞急性淋巴細胞白血病雙特異性抗體VEGF西安楊森制藥有上海羅氏制藥有齊魯制藥有限公司山東博安生物技蘇州盛迪亞生物東曜藥業(yè)有限公司海正生物制藥有上海復宏漢霖生百奧泰生物制藥RANKL美國安進制造有實體瘤骨轉移、多發(fā)性骨髓瘤骨相關事件預表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率度伐利尤單抗3阿替利珠單抗舒格利單抗注恩沃利單抗注重組全重組全），9納武利尤單抗枸櫞酸鈉二水合物、氯化抗表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率帕博利珠單抗特瑞普利單抗重組全5信迪利單抗注射液*重組全333注射用卡瑞利表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率替雷利珠單抗一水合物、L－組氨酸鹽酸派安普利單抗重組全賽帕利單抗注重組全），斯魯利單抗注重組全伊匹木單抗注重組全表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率0注射用曲妥珠重組全/帕妥珠單抗注重組全），注射用恩美曲重組全注射用伊尼妥重組全注射用維迪西重組全表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率h/2/西妥昔單抗注尼妥珠單抗注2/表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率利妥昔單抗注奧妥珠單抗注重組全一水合物、海藻糖二水合注射用維布妥重組全d注射用奧加伊重組全30注射用貝林妥//水合物、鹽酸賴氨酸、聚h表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率達雷妥尤單抗/貝伐珠單抗注PK，與非特表A.2抗體類抗腫瘤藥物的藥學特性（續(xù)表）抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率地舒單抗注射液重組全/0表A.3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒信息阿替利珠單抗注免疫相關肌炎風險：阿替利珠單抗被批準用于局部晩期BGTD*納武利尤單抗注臨床實踐指南中的?述換用其他免疫抑制藥。VKH。FDA*帕博利珠單抗注2.輸液相關反應：包括嚴重及危及生命的反應，應監(jiān)測患者輸液相關反應癥狀CTLA-4伊匹木單抗注射液藥物疹伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀：是一種特異注射用曲妥珠單抗2.輸液反應；肺毒性。曲妥珠單抗的使用可能導3.胚胎胎兒毒性：懷孕期間暴露于曲妥珠單抗可導表A.3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒信息（續(xù)表）帕妥珠單抗注射液注射用恩美曲妥單抗治療前和每次恩美曲妥珠單抗給藥前監(jiān)測血清轉氨酶和膽紅素。在血清轉氨酶或總膽紅素增加的情2.心臟毒性：恩美曲妥珠單抗給藥可能導致左心室射血分數(shù)（LVEF）降注射用伊尼妥單抗EGFR西妥昔單抗注射液利妥昔單抗注射液2.心肺驟停：頭頸部鱗狀細胞癌患者接受西妥昔單抗聯(lián)合放射治療或西妥昔單抗聯(lián)合鉑類和氟尿嘧啶治療，可發(fā)生心肺2.嚴重的皮膚粘膜反應：接受利妥昔單抗的患者可表A.3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒信息（續(xù)表）奧妥珠單抗注射液注射用維布妥昔注射用奧加伊妥注射用貝林妥歐BGTD*達雷妥尤單抗注VEGFR貝伐珠單抗注射液2.手術和傷口愈合并發(fā)癥：使用貝伐珠單抗可能出現(xiàn)傷口愈合及手術并發(fā)癥（包括嚴重及致死性的）的幾率會增加表A.3抗體類抗腫瘤藥物的藥物警戒信息（續(xù)表）RANKL表A.4免疫檢查點抑制適應癥CTLA-4納武利帕博利替雷注射用特瑞普派安普舒格利單抗注度伐利伊匹木單抗注射尤單抗珠單抗利珠卡瑞利利單抗利單抗尤單抗液射癌鱗癌一線單藥一線FFFFNNNNNNNNN-FFF表A.4免疫檢查點抑制適應癥（續(xù)表）納武利尤單抗帕博利珠單抗雷珠射注射用卡瑞利特瑞普利單抗派安普利單抗賽帕利單抗注斯魯利單抗注舒格利單抗注度伐利尤單抗阿替利珠單抗恩沃利單抗注CTLA-4伊匹木單抗注射液經(jīng)典霍奇金NNNFFFFFFFFFFFFFFNNNNNNNNNNNNFFNNFFFNFF表A.4免疫檢查點抑制適應癥（續(xù)表）CTLA-4納武利伊匹木單抗注射尤單抗液注液射瘤MR*腫瘤突變負三陰性乳腺癌FFFFFFFFFFFFFFFFNNNNNNFFF表A.5免疫檢查點抑制劑附條件批準適應癥一級PD-Ll高表達的含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進展的一級一級一級含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉移一級一級一級一級一級單藥適用于治療接受含鉑類方案治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展且腫瘤一級一級表A.5免疫檢查點抑制劑附條件批準適應癥（續(xù)表）ALK陰性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）一線單藥治療一級至少經(jīng)二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型在接受鉑類藥物為基礎的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進展的不可切除、III一級一級一級表A.6抗體類抗腫瘤藥物靶點檢測需求--注射用卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗注射------頭頸部鱗狀細表A.7抗體類抗腫瘤藥物劑量計算方式帕博利珠單抗注射液、帕妥珠單抗注射液、液、信迪利單抗注射液、替雷利珠單抗注射液、派安普利單抗注射液、伊匹木單抗注射液、舒格利單抗注射液、奧妥珠單抗注射液、尼妥珠單抗注射液、地舒單抗注射液、賽帕利單抗注度伐利尤單抗注射液、納武利尤單抗注射液、特瑞普利單抗注表A.8需要負荷劑量的抗體類抗腫瘤藥物2222表A.9抗體類抗腫瘤藥物的使用周期注射用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗注射液、注射用恩美曲妥珠單抗、阿表A.10抗體類抗腫瘤藥物的洗脫期表A.11抗體類抗腫瘤藥物在兒童中的適用范圍可用于兒童經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大Ｂ細胞淋巴瘤、表A.12其他特殊人群的用藥推薦信迪利單抗注射液、注射用卡瑞利珠單抗、可加重肝功能不全患者的VOD發(fā)生率，給藥前后需加強肝功能監(jiān)測（包括ALT、AST、總膽紅素和堿性磷酸酶）。糖尿病或有其他內(nèi)分泌疾替雷利珠單抗注射液、賽帕利單抗注射液、免疫檢查點抑制劑類藥物易引起免疫性內(nèi)分泌紊亂，對于高體重指數(shù)或糖尿病患者，維布妥昔單抗易引起高血糖，建議定期監(jiān)測表A.12其他特殊人群的用藥推薦（續(xù)表）既往接受蒽環(huán)類藥物治療或胸部放療患者發(fā)生LVEF降低的風險高，治療前后需加強LVEF監(jiān)測。有左心室功能減退風險的患者慎用，曾使用過蒽環(huán)類抗生素和環(huán)磷酰胺的患射性心血管造影等），并記錄基線LVEF。會增加因晚期惡性腫瘤的并發(fā)癥、合并癥和接受同步肺部放療而存在靜息時有發(fā)生充血性心力衰竭（CHF）風險，臨床重度心血管病患者（如有冠心病有腫瘤溶解綜合征（TLS）嚴重活動性自身免疫疾病的患者應避免使用；有自身免疫性疾病史的患者慎接受造血干細胞或器官移表A.12其他特殊人群的用藥推薦（續(xù)表）慎用，治療期間及結束后可發(fā)生嚴重的細菌性、真菌性，及新發(fā)病毒性感染對于既往使用其他免疫刺激性抗癌藥治療時發(fā)生過嚴重或危及生命的皮膚不注：CrCl：肌酐清除率；ALT：谷氨酸氨基轉移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉移酶；LVEF：左心室射血分數(shù)；LFT：肝功能檢查；VOD：肝小靜脈閉塞病表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點度伐利尤澄清至乳濁，無單抗注射色至微黃色液液阿替利珠無色至微黃色溶單抗注射液液舒格利單），恩沃利單無色至橙紅色的納武利尤澄清至乳光，無單抗注射色至淡黃色液液帕博利珠無色至輕微乳白單抗注射色、無色至微黃括≤25℃時復溫給液表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點（續(xù)表）特瑞普利無色或淡黃色澄單抗注射液信迪利單澄明至微乳光、無色至淡黃色液注射用卡白色至類白色粉瑞利珠單）；抗替雷利珠澄清至可帶輕微單抗注射乳光、無色至淡液派安普利無色至淡黃色澄單抗注射液表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點（續(xù)表）賽帕利單無色至微黃色，澄清至微乳光液斯魯利單澄明至乳光，無色或淡棕黃色液體（包含室溫條件））伊匹木單澄清至略乳光，無色至淡黃色液注射用曲白色至淡黃色塊復溶液（含防腐狀疏松體。溶解后為無色至淡黃色，澄清至微乳劑2℃~8℃:帕妥珠單澄清至微濁、無表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點（續(xù)表）注射用恩美曲妥珠注射用伊注射用維迪西妥單抗白色至類白色無白色或淡黃色疏無色或微黃色，澄明或微帶乳光液表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點（續(xù)表）西妥昔單尼妥珠單利妥昔單澄清至乳光，無表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點（續(xù)表）奧妥珠單透明、無色至注射用維布妥昔單抗白色至類白色塊表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點（續(xù)表）注射用奧加伊妥珠注射用貝林妥歐單抗達雷妥尤單抗注射液白色至近白色凍干餅狀物；復溶液應為澄清至稍無色至淡黃色的表A.13抗體類抗腫瘤藥物配置及輸注要點（續(xù)表）貝伐珠單澄清至微帶乳光、無色至淺棕NS地舒單抗澄清、無色至淡NS表A.14抗體類抗腫瘤藥物ADE來源的臨床試驗信息通用名不良反應及實驗室異常數(shù)據(jù)臨床研究入組的1889例接受度伐利尤單抗治療的各種癌癥患5項臨床研究共計540例接受舒格利單抗單藥治療及聯(lián)合含鉑化療治療的患單藥數(shù)據(jù)基于晚期黑色素瘤3期研究中接受伊匹木單抗3mg/kg單藥治療藥或聯(lián)合放化療治療頭頸部腫瘤、神經(jīng)膠質瘤、胰腺癌1027例患者的2個單藥治療臨床試驗數(shù)據(jù)；來自于436例聯(lián)合治療，包括表A.14抗體類抗腫瘤藥物ADE來源的臨床試驗信息一項隨機、開放性的陽性對照臨床研究（TOWER研究）中貝林妥歐單抗組表A.15抗體類抗腫瘤藥物皮膚不良反應-表A.15抗體類抗腫瘤藥物皮膚不良反應（續(xù)表）-表A.15抗體類抗腫瘤藥物皮膚不良反應（續(xù)表）-抗---單藥病例中十分常見：皮疹、瘙癢；常見：蕁麻疹十分常見：剝脫性皮炎、干皮病、皮膚脫色；表A.16抗體類抗腫瘤藥物導致的超敏反應類型表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應---表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應（續(xù)表）輕至中度IRR患者應降低輸注和危及生命的IRR患者永久停表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應（續(xù)表）察；如果發(fā)生IRR，應減慢或重度和危及生命的IRR患者永輕度至中度IRR時可降低輸液速度；嚴重和危及生命的IRRIRR馬上停止用藥。嚴重和危及生命的IRR的患者表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應（續(xù)表）患者發(fā)生了3~珠單抗的IRR。細胞因子釋放綜合征合治療組高于單藥液來控制IRR的發(fā)生。高腫瘤昔單抗；對既往發(fā)生過IRR的表A.17抗體類抗腫瘤藥物輸液反應（續(xù)表）/大多數(shù)IRR發(fā)生在表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應度伐利尤單非感染性肺炎中位發(fā)生時間為1.8成根治性放化療的患者阿替利珠單至發(fā)生的中位時間為3.4個月（范后立刻開始單抗治療的-受英夫利西單抗治療。中度（2級）非感染性肺炎暫停給藥舒格利單抗疫相關性肺炎，2級為-表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應（續(xù)表）恩沃利單抗納武利尤單帕博利珠單特瑞普利單間質性肺病和肺浸潤NSCLC患者中發(fā)生率為至3級。發(fā)生的中位時間為2.1個月（范圍表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應（續(xù)表）信迪利單抗-質類固醇中位給藥持續(xù)時間為1.1患者肺炎緩解，至緩解的中位時間注射用卡瑞-72.5%的患者接受高劑量皮質類固醇(≥40mg潑尼松等），）；類固醇中位給藥持續(xù)時間為1.4個患者病情緩解，至緩解的中位時間替雷利珠單至發(fā)生的中位時間為1.8個月（范-例中位皮質類固醇給藥持續(xù)時表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應（續(xù)表）派安普利單1.5%發(fā)生免疫相關性肺至免疫相關性肺炎發(fā)生的中位時間-），中位持續(xù)時間為1.4個月（范圍：賽帕利單抗3.2%發(fā)生了免疫相關性1.3%患者永久停止本品至免疫相關性肺炎發(fā)生的中位時間-中位皮質類固醇給藥持續(xù)時間為7斯魯利單抗2.2%發(fā)生免疫相關性肺至免疫相關性肺炎發(fā)生的中位時間-持續(xù)的中位時間尚未達到（范圍：表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應（續(xù)表）伊匹木單抗和3級事件的發(fā)生率分別-注射用曲妥大多數(shù)情況下，癥狀發(fā)生在曲妥珠可能是輸液相關反應發(fā)生呼吸困難、間質性肺炎或者急性呼吸窘迫綜合征的患者應停止者；肺炎/肺浸潤的發(fā)生為多臟器功能衰竭綜合（IRR）部分表現(xiàn)或延遲風險因素包括之前或合并使用已知可引起間質性肺病的其他抗腫瘤治晚期惡性腫瘤并發(fā)癥和合并疾病而發(fā)生靜息狀態(tài)呼吸困難的患者可能發(fā)生肺部反應的風險更帕妥珠單抗----注射用恩美--合并癥和接受同步肺部放療而存在靜息時呼吸建議診斷為ILD或非感染性肺炎的患者永久終止本品治療，但輔助表A.18抗體類抗腫瘤藥物肺不良反應（續(xù)表）發(fā)生/緩解時間機制/高危因素注射用伊尼西妥昔單抗肺毒性?述與原研曲妥珠--ILD致