替加環(huán)素的研究進(jìn)展

替加環(huán)素的研究進(jìn)展

2007年1月9日獲得的。目前,一種新型甘氨環(huán)素類9-叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn),該藥物可用于治療復(fù)雜的成人腹內(nèi)感染和復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。替加環(huán)素(GAR936)是繼多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素后開發(fā)的新一代四環(huán)素類抗生素。與四環(huán)素相比,在中央的骨架的側(cè)鏈上,在第9位以D環(huán)甘氨酰環(huán)代替了N-烷基-甘氨酰氨基(見圖1)。使抗菌譜更廣,抗菌活性更強(qiáng),而且使它得以能克服大多數(shù)細(xì)菌對(duì)四環(huán)素耐藥機(jī)制的產(chǎn)生。因而,在臨床上具有良好的應(yīng)用前景。本文綜述了近年來替加替加環(huán)素的研究進(jìn)展,包括體內(nèi)外的抗菌活性、抗生素后效應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)、藥物相互作用、臨床研究、克服細(xì)菌耐藥的機(jī)理、性價(jià)比等各個(gè)方面,為臨床合理應(yīng)用替加環(huán)素提供參考依據(jù)。1抗菌藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果替加環(huán)素在體外對(duì)大多數(shù)細(xì)菌革蘭氏陽性(G+)與革蘭氏陰性(G-)需氧與厭氧菌,包括金黃色葡萄球菌、腸球菌、肺炎球菌、流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉菌、淋球菌、消化鏈球菌屬、梭狀芽胞桿菌、擬桿菌有很好的抗菌活性[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]。但對(duì)銅綠假單胞菌作用較差,對(duì)吲哚陽性的變形桿菌族與奇異變形桿菌僅能起抑制作用。替加環(huán)素對(duì)高度耐藥的細(xì)菌,如萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)、甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)仍有很好抗菌效果(見表1-表3)。續(xù)表2003年8月至2004年6月在從10所紐約布魯克林醫(yī)院收集了96株對(duì)碳青霉烯耐藥的肺炎克雷伯桿菌菌株。所有的分離株對(duì)碳青霉烯耐藥,且其MIC>32mg/L;少量對(duì)氟喹諾酮類與頭孢菌素類敏感;大約一半對(duì)氨基糖甙類敏感,90%對(duì)多粘霉素B敏感;2/3對(duì)多西霉素敏感,但100%對(duì)替加環(huán)素敏感。2000年從英國(guó)各處普通病房的臨床樣本送到英國(guó)54個(gè)實(shí)驗(yàn)室分離得到595株不動(dòng)桿菌,調(diào)查其抗生素敏感性。通過PCRtDNA間隔區(qū)的酶解圖譜法分離得到多個(gè)鮑氏不動(dòng)桿菌亞型(基因型2,3和1,3TU;n=443)和其他的基因型(n=152)區(qū)分開。同時(shí)測(cè)定各藥物的MIC,包括阿米卡星、頭孢噻肟、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、粘菌素E、慶大霉素、亞胺培南、倍能、米諾環(huán)素、氧哌嗪青霉素、哌拉西林/他佐巴坦、利福平、替加環(huán)素。對(duì)頭孢菌素類,氨基糖甙類和環(huán)丙沙星的耐藥是廣泛存在的,但是碳青霉烯類、粘菌素E、舒巴克坦、米諾環(huán)素和替加環(huán)素對(duì)所分離出的菌株來說,每個(gè)的抗菌敏感率都超過80%。四環(huán)素類的相對(duì)活性為米諾環(huán)素>替加環(huán)素>四環(huán)素。從2000年至2002年共搜集到400株單份臨床分離的B脆弱類桿菌。通NCCLS指南上的瓊脂分離法進(jìn)行敏感菌測(cè)試。替加環(huán)素在濃度為8mg/L時(shí)抑制了89.8%的菌株,MIC范圍從≤0.01mg/L到>16mg/L。顯示出對(duì)大多數(shù)分離的B脆弱類桿菌有良好的活性。2替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)為了解替加環(huán)素在白細(xì)胞(PMNs)內(nèi)的活動(dòng)。PMNs在使用之前,從新鮮的全血中分離,而且使用之前測(cè)試活力與濃度。使?jié)舛葹?x106個(gè)細(xì)胞/mL的PMNs在37℃孵育3h,孵育液中替加環(huán)素的藥物濃度分別為1、2、5和10mg/L。通過評(píng)估對(duì)金黃色葡萄球菌的細(xì)胞內(nèi)活性,細(xì)胞外液為1mg/L的替加環(huán)素。替加環(huán)素的PMNs攝入是迅速的,并且在孵育1h后達(dá)到最大的滲透。在1h后,細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度是劑量-依賴型的,范圍從(15.83±11.09)mg/L至(264±54.60)mg/L。在替加環(huán)素濃度分別從1至10mg/L時(shí),給藥1h后,集中于細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度比細(xì)胞外高出20至30倍,3h后替加環(huán)素在細(xì)胞內(nèi)仍維持高的濃度,替加環(huán)素外排半衰期為1.39h。故替加環(huán)素能抑制細(xì)胞內(nèi)金黃色葡萄球菌繁殖。3體外藥效學(xué)模式四環(huán)素已經(jīng)被認(rèn)為是抑菌劑,在濃度-時(shí)間曲線下面的面積被認(rèn)為是一個(gè)理想的測(cè)量治療參數(shù)來幫助預(yù)測(cè)細(xì)菌學(xué)的治療效果。已有的研究顯示:對(duì)各種不同的金黃色葡萄球菌與大腸埃希菌,替加環(huán)素的抗生素后效應(yīng)都比米諾環(huán)素長(zhǎng)。當(dāng)金黃色葡萄球菌與大腸埃希菌分別暴露在替加環(huán)素與米諾環(huán)素8倍的MIC下2h,替加環(huán)素的抗生素后效應(yīng)超過米諾環(huán)素的抗生素后效應(yīng)(0.6—2)h。對(duì)四環(huán)素敏感的金黃色葡萄球菌菌株來說,替加環(huán)素的抗生素后效應(yīng)時(shí)間是4.1h;表達(dá)tet(K)的金黃色葡萄球菌為3.5h,而表達(dá)tet(M)的金黃色葡萄球菌菌株為3h。對(duì)大腸埃希菌菌株來說,對(duì)四環(huán)素敏感株、tet(B)表達(dá)株、tet(M)表達(dá)株的后抗生素后效應(yīng)分別為2.9、2.6和1.8h。當(dāng)然長(zhǎng)時(shí)間的抗生素后效應(yīng)也支持減少給藥次數(shù)。在體外藥效學(xué)模式中,隨著替加環(huán)素的藥物濃度超過1mg/L時(shí),其抑菌作用就保持不變。在(1—20)倍MIC時(shí),替加環(huán)素的抗生素后效應(yīng)為(1-4.5)h。4替加環(huán)素的代謝替加環(huán)素僅能用于注射給藥,因?yàn)樗诜纳锢枚确浅Ｓ邢?。大多?shù)關(guān)于替加環(huán)素的研究是在正常的健康志愿者中進(jìn)行的單劑量給藥。給予替加環(huán)素100mg靜脈給藥1h,Cmax為(0.85—1)mg/L,AUC0-∞為(4.2—5.8)mg·h/L,半衰期為(16—24)h。除此之外,劑量與Cmax和AUC0-∞之間線性劑量-效應(yīng)關(guān)系。食物攝入與性別不影響替加環(huán)素的代謝。已經(jīng)有報(bào)道指出替加環(huán)素有一個(gè)大的、可調(diào)的分布容積為隨劑量的升高而成比例關(guān)系地升高,與其他的四環(huán)素類相比,升高得更大。替加環(huán)素的的人蛋白結(jié)合率是68%,半衰期為36h,不到30%的替加環(huán)素以原形在糞便和尿中排出。替加環(huán)素主要是通過肝臟葡萄苷酸化進(jìn)行代謝的。在腎臟功衰竭的病人中,AUC與Cmax更高。但替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)并沒有因?yàn)閲?yán)重的腎臟疾病或血液透析而改變。在另外一個(gè)研究中,對(duì)于健康成年志愿者與腎功能損害患者的研究中發(fā)現(xiàn),對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)有輕微的影響,可能與年齡、性別或種族有關(guān)。對(duì)于肝臟疾病的病人目前尚無給藥劑量的數(shù)據(jù)。5血淀粉酶、血激素、bun、血淀粉酶在臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素引起惡心、嘔吐的發(fā)生率大約有20%—30%,還可引起血淀粉酶、血膽紅素及BUN升高,其他的不良反應(yīng)的的發(fā)生率(包括光過敏)與其他四環(huán)素類藥物相似。此外,替加環(huán)素不能被18歲以下的青少年及孕婦使用。6cpyp450亞型替加環(huán)素不是一個(gè)酶作用底物、抑制劑,或者普通的細(xì)胞色素P450酶的誘導(dǎo)物。替加環(huán)素不抑制以下6種細(xì)胞色素P450(CPY)的亞型:1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4,不會(huì)影響經(jīng)以上酶代謝藥物的代謝、抑制或誘導(dǎo)上述CYP450亞型的藥物,不會(huì)影響替加環(huán)素的清除。當(dāng)給予替加環(huán)素時(shí),華法令的血清水平上升,但國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比率(INR)并不受藥物的影響,與華法令同用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間和其他相關(guān)的抗凝血試驗(yàn),替加環(huán)素與地高辛合用時(shí)兩者劑量都不需調(diào)整。7多因子感染感染目前替加環(huán)素已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療復(fù)雜皮膚及軟組織感染,這是基于2個(gè)隨機(jī)化、雙盲試驗(yàn)。大約800位復(fù)雜的皮膚感染病人,包括創(chuàng)傷感染、膿腫、感染潰瘍、燒傷,被隨機(jī)化接受替加環(huán)素(100mg靜脈滴注首次,接著50mg靜脈滴注q12h)或萬古霉素(1g靜脈滴注q12h)加氨曲南(2g靜脈滴注q12h)的組合治療(5—14)d。分離的病原體包括金黃色葡萄球菌菌株(包括MRSA)、腸球菌屬(萬古霉素敏感株)、大腸埃希菌、化膿性鏈球菌和B脆弱類桿菌。兩組的臨床的治愈率療沒有明顯差別(86.5%對(duì)88.6%)。FDA批準(zhǔn)替加環(huán)素治療復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染感染也是基于2個(gè)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)。大約1000位復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染的病人,包括闌尾炎、膽囊炎、憩室炎、穿孔,膿腫和腹膜炎,隨機(jī)接受替加環(huán)素(100mg靜脈滴注首次,接著50mg靜脈滴注q12h)或亞胺培/西司它丁(500mg靜脈滴注q6h)治療(5—14)d。最常見的分離病原體為大腸桿菌、鏈球菌、B脆弱類桿菌、肺炎克雷白桿菌。兩組的臨床的治愈率療沒有明顯差別(86.1%對(duì)86.2%)。英國(guó)抗菌素化學(xué)療法協(xié)會(huì)在治療指南里,把替加環(huán)素作為治療對(duì)其敏感的MRSA引起的泌尿系感染的一線用藥。同時(shí),在治療皮膚及軟組織感染中,對(duì)于沒有菌血癥及心內(nèi)膜炎高危因素的成年患者,也鼓勵(lì)更加廣泛地使用替加環(huán)素。8替加環(huán)素耐藥替加環(huán)素除了有四環(huán)素類必備結(jié)構(gòu)外,還有一個(gè)新的活性基團(tuán),即有中央的四個(gè)碳環(huán)作骨架。在第9位以D環(huán)甘氨酰環(huán)素代替了N-烷基-甘氨酰氨基,使抗菌譜更廣。在中央的骨架的側(cè)鏈上,替加環(huán)素有一9-t-丁基-甘氨酰氨基,它是米諾環(huán)素的類似物(圖1)。替加環(huán)素的的分子質(zhì)量是585.65u,而且它的分子式是C29H39N5O8。核糖體保護(hù)與藥物外排是細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類藥物產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制。四環(huán)素產(chǎn)生耐藥可能是后天獲得性的,由于耐藥基因的傳播被其他細(xì)菌獲得,這主要在質(zhì)粒、整合子及接合轉(zhuǎn)座子內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。替加環(huán)素由于第9位上一個(gè)大的取代基產(chǎn)生的空間位阻似乎克服了這些耐機(jī)制。實(shí)驗(yàn)中以硫酸二甲酯修飾四環(huán)素和與替加環(huán)素的結(jié)合位點(diǎn),16SrRNA的突變分析和與替加環(huán)素干擾30S核糖體亞單位分析,似乎確定立體化學(xué)的作用。.使用大腸桿菌KAM3(acrB)質(zhì)粒的衍生物,包括不同的四環(huán)素-特有的[tet(B),tet(C)和tet(K)]外排基因,測(cè)定替加環(huán)素的活性。研究結(jié)果顯示替加環(huán)素對(duì)所有的被測(cè)試的四環(huán)素耐藥的細(xì)菌菌株都有很強(qiáng)的的活性。突變株MIC與最初的原始未突變的菌株相比較未發(fā)生變化,這可能也解釋了替加環(huán)素保持抗菌活性的原因。對(duì)多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因acrAB、acrEF和bcr也進(jìn)行了研究。替加環(huán)素似乎是AcrAB和AcrEF的作用底物。AcrAB和AcrEF被認(rèn)為是耐藥結(jié)節(jié)分化家族的多組分外排載體。在這些菌株產(chǎn)生這些多藥外排蛋白質(zhì)后,替加環(huán)素的MIC呈四倍增加。最近,已經(jīng)有人發(fā)現(xiàn)AcrAB外排泵與替加環(huán)素對(duì)肺炎克雷伯桿菌、摩根(氏)菌、腸道細(xì)菌(屬)的敏感性減少有關(guān)。較前的研究評(píng)估甘氨酰環(huán)素耐藥的潛在發(fā)展。使用實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的突變菌tetA(B)基因的部分編碼了一個(gè)外排泵的跨膜結(jié)構(gòu)的正跨膜的部分。研究者認(rèn)為,當(dāng)替加環(huán)素進(jìn)入臨床的使用時(shí)候,外排泵中間區(qū)域方面的改變可能是將來替加環(huán)素產(chǎn)生耐藥的基礎(chǔ)。在其他的實(shí)驗(yàn)室研究中,發(fā)現(xiàn)使細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素產(chǎn)生耐藥很困難。只是注意到在那些對(duì)替加環(huán)素敏感的突變菌才產(chǎn)生很小的改變。正是因?yàn)檫@樣,現(xiàn)認(rèn)為在臨床上產(chǎn)生對(duì)替加環(huán)素明顯的耐藥是不容易發(fā)生的,耐藥的產(chǎn)生需要比當(dāng)前理解的耐藥基因產(chǎn)生的微小突變更大的多步突變。9替加環(huán)素和環(huán)甘氨酰氨基替加環(huán)素也有較好的性價(jià)比,在治療高度耐藥的細(xì)菌如VRE、MRSA、PRSA、PRSP時(shí),費(fèi)用較一些常用的藥物如亞胺培南、美羅培南、利奈唑胺要低,但較萬古霉素稍高。一些靜脈注射用抗生素的平均價(jià)格(1天內(nèi)的藥費(fèi),以一個(gè)70kg體重的