2晚期胃癌的靶向治療進(jìn)展-周愛萍-latest-version

晚期胃癌的靶向治療進(jìn)展中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院周愛萍靶向藥物為晚期胃癌患者帶來新的希望MuradA.M,etal.Cancer1993;72:37–41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol2023;18:2648–2657.3.AjaniJA,etal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2023;Abstract8.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2023;24:4991–4997.5.DankM,etal.AnnOncol2023;19:1450–1457.6.CunninghamD,etal.N.Engl.JMed2023;358:36–46.7.KangY.K,etal.AnnOncol2023;20:666–673.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2023;27:Abstract4509.9.FuchsCS,etal.Lancet.2023Jan4;383(9911):31-9.10.ASCO2023.Abstract#4003.曲妥珠單抗X/FC*(8)EOX(6)XP(7)ECX(6)ECF(6)DCF(4)EOF(6)IF(5)CF(4)FAMTX(2)BSC(1)C+S1(3)HER2IHC2+/FISH+和IHC3+雷莫盧單抗

(9)阿帕替尼

(10)一線二線二線后細(xì)胞毒藥物治療進(jìn)入平臺(tái)期靶向治療已進(jìn)入臨床爭(zhēng)論的胃癌靶向藥物HER2：

曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，TDM-1,拉帕替尼，抗血管生成

VEGF／VEGFR：貝伐珠單抗，ramcizumab,阿帕替尼EGFR：西妥昔單抗，帕尼單抗mTOR：依維莫司C-Met：rilotumumab,onartumumab，AMG337PARP:olaparibFGFR:dovotinibPD-1/PDL-1:pembrolizumab已完成的晚期胃癌靶向治療：III期爭(zhēng)論靶點(diǎn)藥物研究人群n試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)研究結(jié)果HER2單抗曲妥珠單抗ToGAHER2+晚期GC一線584X/F+P±HerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOX±LapatinibOS失敗TYTANHER2+轉(zhuǎn)移性GC二線261Paclitaxel±LapatinibOS失敗EGFR西妥昔單抗EXPAND晚期GC一線904XP±CetuximabPFS失敗帕尼單抗REAL3晚期GC553EOX±panitumumabOS失敗mTOR依維莫司GRANITE-1晚期GC一線后648BSC±EverolimusOS失敗C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一線610ECX±RilotumumabOS失敗OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6±OnartuzumabOS失敗VEGF貝伐珠單抗AVAGAST晚期GC一線774XP±AvastinOS失敗VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一線后665Paclitaxel±RamucirumabOS成功REGARD355安慰劑vsRamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二線后270安慰劑vs阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE（II期）晚期GC一二線后152BSC+瑞戈非尼vsBSC+安慰劑PFS成功

胃癌靶向治療的現(xiàn)狀迄今，抗HR-2治療最為成功抗血管生成治療穩(wěn)坐二三線，無緣一線治療C-met抑制劑：?jiǎn)慰梗菏「娼KTKI:一枝獨(dú)秀？新穎的免疫靶向治療：希望之星EGFR抑制劑:全軍覆沒其他的靶點(diǎn)有待探究：parp酶抑制劑，F(xiàn)GFR抑制劑，…ToGA爭(zhēng)論：曲妥珠單抗HER2-陽性*

晚期胃癌患者

(n=584)5-FU或卡培他濱a

+順鉑(n=290)Ra由爭(zhēng)論者的判別來選擇；GEJ,胃食管連接部*通過中心試驗(yàn)室檢測(cè)IHC(3+)和/或FISH(+)5-FU或卡培他濱a

+順鉑+曲妥珠單抗(n=294)分層因素局部晚期vs轉(zhuǎn)移性胃癌vs胃食管結(jié)合部癌可測(cè)量vs不行測(cè)量ECOG評(píng)分0-1vs2卡培他濱vs5-FU全球、多中心、隨機(jī)、開放III期臨床爭(zhēng)論BangYJ,etal.Lancet2023;376:687–6973803位患者承受篩選1810HER2-陽性*(22.1%)卡培他濱

1000mg/m2bidd1-14q3wx65-FU

800mg/m2/day持續(xù)靜脈滴注

d1-5q3wx6順鉑

80mg/m2q3wx6曲妥珠單抗

起始劑量8mg/kg，

之后

6mg/kgq3w直至進(jìn)展ToGA：提高腫瘤緩解率12.8%2.4%32.1%34.5%意向治療人群〔ITT〕總緩解率(ORR)=完全緩解率(CR)+局部緩解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C+曲妥珠單抗F+Cp=0.0017患者(%)CRPRORR12.8%6050403020100P=0.0599P=0.0145P=0.0017BangYJ,etal.Lancet2023;376:687–69747.3%41.8%5.4%1131.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420時(shí)間(月)11.816.0FC+T

FC大事120

136HR0.6595%CI0.51,0.83中位

OS16.0

11.8大事0.10.30.50.70.940531242011170141142112122

9610075845365395128100039202813處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)

BangYJ,etal.Lancet2023;376:687–697在IHC2+/FISH+或者IHC3+患者中的OS胃癌抗HER-2治療：連續(xù)佳話幫助治療－新幫助治療：提高病理CR率抗HER-2治療的擴(kuò)展：新藥新希望－帕妥珠單抗－TDM-1曲妥珠單抗耐藥的后續(xù)治療－阿法替尼：一縷曙光－基因分型指導(dǎo)精準(zhǔn)化治療抗HER-2治療應(yīng)用于胃癌的新幫助化療：II期爭(zhēng)論研究名稱人群n方案病理CR率(％)病理緩解率(％)HER-FLOTHER2+，胃或胃食管結(jié)合部cT2-4和/或N+,M057Her-FLOT：多西他賽，5FU,奧沙利鉑，曲妥珠單抗21.146.1NEOHXHER2+GC/EGJ腺癌T1-2N+M0或T3-4NxM036XELOX+曲妥珠單抗8NAASCOGeneralpostersession,Abs4073.2023ASCO-GI,GeneralPosterSession,107全球正在開展的抗HER-2新幫助／幫助治療爭(zhēng)論帕妥珠單抗vs

曲妥珠單抗抑制不依靠配體的HER2信號(hào)傳導(dǎo)抑制HER2ECD脫落激活A(yù)DCC抑制配體依靠的HER2信號(hào)傳導(dǎo)抑制HER2異源二聚化激活A(yù)DCCHubbardSRCancerCell2023;MolinaMAetal.CancerRes2023;

JunttilaTTetal.CancerCell2023;ScheuerWetal.CancerRes2023;

FranklinMCetal.CancerCell2023;AgusDBetal.CancerCell2023帕妥珠單抗曲妥珠單抗二聚化域

曲妥珠單抗-HER2復(fù)合物帕妥珠單抗-HER2復(fù)合物Trastuzumabemtansine(T-DM1)：

曲妥珠單抗實(shí)現(xiàn)DM1腫瘤靶向給藥，DM1是通過抑制微管聚合導(dǎo)致細(xì)胞死亡的一種高效細(xì)胞毒類藥物

人源化單抗–曲妥珠單抗HER2高效細(xì)胞毒試劑(微管蛋白失穩(wěn)劑)

細(xì)胞毒類藥物:DM1系統(tǒng)穩(wěn)定性硫醚連接體:SMCCT-DM1HER+轉(zhuǎn)移性GEJ/GC患者(n=780)*帕妥珠單抗840mg*+曲妥珠單抗+FP/CP

(n=390)安慰劑+曲妥珠單抗+FP/CP(n=390)RPD或無法耐受的毒性1:1分層：

地區(qū)((日本vs.北美/西歐/澳大利亞vs.亞洲(除日本外)vs.南美/東歐)

既往胃切除術(shù)HER2陽性(IHC3+vs.IHC2+/ISH+)JACOB全球III期爭(zhēng)論：帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、ORR、DOR、CBR、安全性、帕妥珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)和PROTaberneroJ,etal.2023ASCOAbstractTPS4150.Ongoing!*方案選擇基于藥代動(dòng)力學(xué)、有效性和安全性**階段1(階段2)患者由作出方案選擇準(zhǔn)備之前〔之后〕招募的全部患者組成22隨機(jī)化:階段1:3組;2:2:1比例階段2:2組;2:1比例

階段

1**100患者方案選擇藥代動(dòng)力學(xué)分析T-DM1

3.6mg/kgq3wkT-DM1

2.4mg/kg/wkChemotherapy(Physician’sChoice)Paclitaxel80mg/m2/wkor

Docetaxel75mg/m2q3wkFPIn=40n=40n=20方案選擇藥代動(dòng)力學(xué)分析X最初100例患者隨訪過程中額外增加的T-DM1

3.6mg/kgq3wkT-DM1

2.4mg/kg/wkChemotherapy(Physician’sChoice)Paclitaxel80mg/m2/wkor

Docetaxel75mg/m2q3wkn=30n=30n=15化療(爭(zhēng)論者選擇)紫杉醇80mg/m2/wk或

多西他賽75mg/m2q3wk階段

2**最終數(shù)據(jù)T-DM1

選定的方案*1LPIn=158n=79總樣本量n=412選定T-DM1組:228比照組:114未選定T-DM1組:70T-DM1治療胃癌:GATSBYIII期試驗(yàn)二線治療HER2+晚期胃癌既往承受過化療±既往承受過抗HER2治療PS0-1總數(shù)n=412(階段1+2)12Ongoing!背景：阿法替尼是強(qiáng)效的EGFR,HER-2,HER-4的不行逆阻斷劑被批準(zhǔn)用于晚EGFR基因突變的期非小細(xì)胞肺癌爭(zhēng)論目的1：阿法替尼治療曲妥珠單抗難治性的HER2＋轉(zhuǎn)移性食管胃癌的反響率目標(biāo)目的2：通過基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)明確曲妥珠單抗耐藥的機(jī)制2023ASCO-GI,GeneralPosterSession,59阿法替尼治療曲妥珠單抗難治性的HER2＋

轉(zhuǎn)移性食管胃腺癌II期爭(zhēng)論爭(zhēng)論設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗治療進(jìn)展時(shí)HER2＋〔IHC3＋或FISH＋〕；阿法替尼治療前后需獵取活檢標(biāo)本，用于蛋白質(zhì)組學(xué)、二代測(cè)序〔NGS〕和建立異種移植瘤〔PDX〕；89Zr-曲妥珠單抗PET成像技術(shù)用于基線期和治療后活檢時(shí)。2023ASCO-GI,GeneralPosterSession,59隊(duì)列2：阿法替尼30mg+曲妥珠單抗IV隊(duì)列1：阿法替尼40mg/d曲妥珠單抗治療前組織存檔活檢活檢IV期曲妥珠單抗治療后PDHER2+EGCT89Zr-PET89Zr-PET每8周化療下一代測(cè)序IHCRNA序列蛋白組學(xué)018周PDX

療效結(jié)果隊(duì)列N＝21最佳療效隊(duì)列1：

A40192PRs,6SD,11PD隊(duì)列2：A30＋T21SD,1PD腫瘤變化瀑布圖2023ASCO-GI,GeneralPosterSession,5920016012080400-40-80-120腫瘤大小相對(duì)于基線的最大百分比變化患者指數(shù)按相對(duì)于基線最大變化分類N=21數(shù)字表示使用阿法替尼治療月份*目前試驗(yàn)中患者阿發(fā)替尼中位治療時(shí)間：5.1〔1.7－13〕PR患者的CT和腫瘤NGS分析結(jié)果－case

12023ASCO-GI,GeneralPosterSession,59EGFRHER-2擴(kuò)增腫瘤NGS分析基線8周阿法替尼治療后阿法替尼治療前和治療8周后的患者CT基因蛋白MAGI2p.L114VPTPRSp.V276MRUNX1p.R174*CARD11p.P567TERBB3p.V104MSETD2p.A1608SKITp.W907RMYCp.R83WPTPRDp.V728GROR2p.V778MDIS3p.S458ITP53p.R175HSDHBp.M103LALKp.L1162QFAT4p.Q4475PFBXW7p.V474GFAT1p.E3880AROS1p.A1750_spliceMLL3p.Y516*RETp.Y952*MLL2p.Q2170HMLL2p.E622*GLI1p.G526VINSRp.P846S曲妥珠單抗治療前或治療后均特殊的基因曲妥珠單抗耐藥繼發(fā)的基因特殊PR患者的CT和腫瘤NGS分析結(jié)果－case

22023ASCO-GI,GeneralPosterSession,59基線8周阿法替尼治療后擴(kuò)增腫瘤NGS分析基因蛋白p53p-L798R突變EGFRHER2阿法替尼治療前和治療8周后的患者CT

結(jié)

論阿法替尼治療曲妥珠單抗難治性的HER2＋轉(zhuǎn)移性食管胃癌顯示了確定的臨床療效。HER2基因在曲妥珠單抗耐藥且阿法替尼有效的腫瘤中照舊高水平擴(kuò)增；EGFR基因擴(kuò)增可能與阿法替尼療效相關(guān)。說明曲妥珠單抗耐藥機(jī)制，有助于引導(dǎo)耐藥治療2023ASCO-GI,GeneralPosterSession,59

胃癌靶向治療的現(xiàn)狀迄今，抗HR-2治療最為成功抗血管生成治療穩(wěn)坐二三線，無緣一線治療C-met抑制劑：?jiǎn)慰梗菏「娼KTKI:一枝獨(dú)秀？新穎的免疫靶向治療：希望之星EGFR抑制劑:全軍覆沒其他的靶點(diǎn)有待探究：parp酶抑制劑，F(xiàn)GFR抑制劑，…作用于VEGF/VEGFR通路靶點(diǎn)的藥物ApatinibAVAGAST爭(zhēng)論：貝伐珠單抗一線失守OhtsuA,etal.JClinOncol.2023;30:3968-3976.

卡培他濱*/順鉑(XP)+安慰劑q3w卡培他濱*/順鉑(XP)+貝伐單抗

q3wR局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的胃癌患者(n=774)主要爭(zhēng)論終點(diǎn)：OS分層因素：地理區(qū)域氟尿嘧啶藥物使用疾病狀態(tài)*假設(shè)卡培他濱禁忌，可改用5-FU卡培他濱1000mg/m2bid,d1-14,q21d,使用至PD順鉑80mg/m2d1,順鉑最多使用6周貝伐單抗7.5mg/kgd1,使用至PD全球多中心、隨機(jī)、雙盲、勸慰劑比照III期爭(zhēng)論AVAGAST：未到達(dá)主要爭(zhēng)論終點(diǎn)OS亞組分析(準(zhǔn)備的):美洲>歐洲>亞洲獲益PFS(6.7vs5.3mos;HR:0.80;95%CI:0.68-0.93;P=0.004)ORR(46.0%vs37.4%;P=0.03) 貝伐單抗:有療效,但地域之間有差異–腫瘤活檢?生物標(biāo)志物?國際,III期,進(jìn)展期胃癌,一線(n=774)；順鉑-卡培他濱(orFU)+貝伐單抗or勸慰劑OhtsuA,etal.JClinOncol.2023;30:3968-3976.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10生存率03691215212418之研究開始時(shí)間（月）10.112.1HR:0.87

95%CI:0.73-1.03

P=0.1002FP+placebo

FP+bevacizumab343

355271

291204

232146

17898

10454

500

0Ramucirumab：二線取勝REGARD爭(zhēng)論1：多中心、隨機(jī)、雙盲、勸慰劑比照III期爭(zhēng)論

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSC安慰劑(n=117)安慰劑+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化

療后進(jìn)展的,轉(zhuǎn)移性胃或胃食

管交界腺癌

N=355q2w，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAINBOW爭(zhēng)論2：全球、隨機(jī)、雙盲、III期爭(zhēng)論篩查安慰劑d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治療直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪主要終點(diǎn)：OS1.FuchsCS,etal.2023ASCOGIAbstractLBA5.2.WilkeH,etal.2023ASCO-GIAbstractLBA7.REGARD：延長(zhǎng)主要爭(zhēng)論終點(diǎn)OS012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個(gè)月OS12個(gè)月OS238/1975.2

(4.4,5.7)42%18%117/993.8

(2.8,4.7)32%11%時(shí)間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)FuchsCS,etal.2023ASCOGIAbstractLBA5.RAINBOW：延長(zhǎng)主要爭(zhēng)論終點(diǎn)OSWilkeH,etal.2023ASCO-GIAbstractLBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個(gè)月PBO+PTXn=335mOS=7.36個(gè)月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分層Log-rankP=0.0169時(shí)間(月)晚期胃癌二線治療，OS延長(zhǎng)近2個(gè)月，到達(dá)主要爭(zhēng)論終點(diǎn)RAM聯(lián)合PTX組可以看到持續(xù)的生存獲益Ramucirumab是一種對(duì)胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥28天為一個(gè)周期，持續(xù)治療直至消逝疾病進(jìn)展或毒性反響不行難過主要終點(diǎn)：總生存期〔OS〕次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期〔PFS〕、客觀緩解率〔ORR〕、疾病把握率〔DCR〕、生活質(zhì)量評(píng)分〔QoL〕阿帕替尼：III期爭(zhēng)論ASCO2023.Abstract#4003隨機(jī)、雙盲、勸慰劑比照III期爭(zhēng)論(N=273)(n=92)A：阿帕替尼

850mgPOQD主要入選標(biāo)準(zhǔn)

二線治療失敗晚期胃癌患者B：安慰劑模擬片POQD(n=181)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析R阿帕替尼延長(zhǎng)主要爭(zhēng)論終點(diǎn)OS阿帕替尼組的mOS較勸慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月FAS：全分析方案集分組例數(shù)mOS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)對(duì)照組914.7(3.6-5.4)ASCO2023.Abstract#4003阿帕替尼組的mOS較勸慰劑組延長(zhǎng)2.6個(gè)月PPS：符合方案集分組例數(shù)mOS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)對(duì)照組715.0(4.3-5.9)阿帕替尼延長(zhǎng)次要爭(zhēng)論終點(diǎn)PFS阿帕替尼組的mPFS較勸慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月FAS：全分析方案集分組例數(shù)mPFS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)對(duì)照組911.8(1.4-1.9)ASCO2023.Abstract#4003阿帕替尼組的mPFS較勸慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月PPS：符合方案集分組例數(shù)MPFS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)對(duì)照組711.9(1.1-1.7)阿帕替尼有效把握腫瘤進(jìn)展*客觀緩解率〔ORR〕:包括CR和PR的病例**疾病把握率〔DCR〕:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評(píng)價(jià)ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001獨(dú)立影像學(xué)評(píng)價(jià)委員會(huì)評(píng)價(jià)ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2023.Abstract#4003INTEGRATE爭(zhēng)論：瑞戈菲尼能否最終出線？全球、多中心、隨機(jī)、雙盲、勸慰劑比照的II期臨床爭(zhēng)論1分層因素一線VS二線地理區(qū)域1包括澳大利亞、新西蘭、加拿大及韓國中心一、二線治療失敗的晚期胃食管癌（N=152）瑞戈菲尼160mg(4#*40mg/片)po.QD,d1-21,q28d+BSC（N=100）安慰劑4#po.QD,d1-21,q28d+BSC（N=52）2:1R瑞戈菲尼研究者決定后續(xù)治療PDNickPavlakis,etal.2023ASCOGIAbs9主要爭(zhēng)論終點(diǎn)：PFS次要爭(zhēng)論終點(diǎn)：OTR(腫瘤總緩解率),2個(gè)月時(shí)的臨床獲益,OS,依據(jù)VEGF-A水平的PFS,安全性,生活質(zhì)量目的觀看瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作為后續(xù)III期臨床爭(zhēng)論的依據(jù)疾病把握狀況疾病控制瑞格菲尼N=97安慰劑N=50最佳緩解（已確認(rèn)）CR0（0%）0（0%）PR3(3%)1(2%)SD39(40%)7(14%)2個(gè)月時(shí)臨床獲益*N%44(45%)9(18%)95%CI35%-56%9%-31%*第10周前無進(jìn)展證據(jù)〔或非方案的抗癌治療〕，且不早于第6周、依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為CR、PR或SD預(yù)先設(shè)定的PFS參考值過于樂觀〔H0〕因此進(jìn)展更大的分析直接兩組比較2023ASCOOralAbstractSession,Abs4003.INTEGRATE：延長(zhǎng)主要爭(zhēng)論終點(diǎn)PFS中位PFS(瑞戈非尼組vs勸慰劑組)HR：0.40(95%CI：，P<0.0001)PBO5014431100REG97604024117651.000.750.500.250.0006121824303642REGPBD周NickPavlakis,etal.2023ASCOGIAbs9N=147INTEGRATE：未顯著延長(zhǎng)次要爭(zhēng)論終點(diǎn)OS中位OS(瑞戈非尼組vs勸慰劑組)HR：0.74(95%CI：，P=0.11)PBO50393227151185REG97877357442722171.000.750.500.250.0006121824303642周REGPBDN=147NickPavlakis,etal.2023ASCOGIAbs9

胃癌靶向治療的現(xiàn)狀迄今，抗HR-2治療最為成功抗血管生成治療穩(wěn)坐二三線，無緣一線治療C-met抑制劑：?jiǎn)慰梗菏「娼KTKI:一枝獨(dú)秀？新穎的免疫靶向治療：希望之星EGFR抑制劑:全軍覆沒其他的靶點(diǎn)有待探究：parp酶抑制劑，F(xiàn)GFR抑制劑，…

MET與HGF受體活化二聚化下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)內(nèi)吞與降解配體結(jié)合域METlocusismappedonchromosome7q21-31HGF主要由間充質(zhì)細(xì)胞分泌，旁分泌、自分泌AnnTranslMed2023;3(6):82MET通路根本原理NatureReviewsCancer12,89–103(2023)細(xì)胞生存凋亡抑制增殖轉(zhuǎn)移粘附侵襲浸潤(rùn)MET當(dāng)與其配體HGF結(jié)合后，M二聚化，導(dǎo)致生長(zhǎng)、遷移和存活信號(hào)的產(chǎn)生。MET在很多腫瘤中都存在擴(kuò)增、突變與過表達(dá)MET通路也與貝伐珠單抗治療CRC以及EGFR抑制劑的耐藥相關(guān)胃癌MET陽性率PLoSONE8(11):e79137.METIHC陽性率：26％－82％亞洲近年IHC2/3+結(jié)果：20－40％METISH陽性率：2－10％MET蛋白陽性和基因擴(kuò)增不是線性關(guān)系過表達(dá)與擴(kuò)增存在較高的相關(guān)性MET過表達(dá)為胃癌的預(yù)后不良因素PLoSONE8(11):e79137.NatureReviewsClinicalOncology

2023;9:314-26MET靶向藥物一覽RILOMET-1爭(zhēng)論：Rilotumumab未到達(dá)主要爭(zhēng)論終點(diǎn)PFS在MET陰性亞組中，PFS的HR為0.99(95%CI

0.59-1.68)*IHC以50%為截點(diǎn)中位PFS5.95vs6.8分層HR1.38(95%)Cl0.60-3.20P=0.4514安慰劑+mFOLFOX6(n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=16)8010060402000246810121416時(shí)間(月)PFS

(%)中位PFS6.77vs6.97分層HR1.06(95%)Cl0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416時(shí)間(月)PFS

(%)安慰劑+mFOLFOX6(n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6(n=52)ITT人群MET-陽性人群*ManishA.Shah,etal.2023ASCOGIAbs2MET蛋白表達(dá)與療效無關(guān)2023ASCOOralAbstractSession,Abs4000.0.010.110100143/3741/3944/311.531.280.841.32P值HR事件R/PcMET表達(dá)低MET組(25-<45%)中MET組(45-<80%)高M(jìn)ET組(≥80%)MET水平與OSHR：rilotumumabvs安慰劑腫瘤METFISH分析2023ASCOOralAbstractSession,Abs4000.0.010.11101008/41.9940.267101/901.3650.0326/25.9620.111103/921.3370.0439/82.4110.083100/861.3320.051109/941.3820.022OSMET擴(kuò)增

MET擴(kuò)增MET未擴(kuò)增MET拷貝發(fā)生率在>10%的細(xì)胞中≥15MET拷貝

剩余細(xì)胞平均MET拷貝數(shù)量

≥5拷貝

剩余細(xì)胞共計(jì)支持：rilotumumab安慰劑事件HRp因素HR：rilotumumabvs安慰劑0.010.111010010/51.7900.302141/1391.3540.0126/25.0340.150145/1421.2290.02011/112.7810.032140/1331.2950.034151/1441.3430.012PFS支持：rilotumumab安慰劑事件HRp因素HR：rilotumumabvs安慰劑MET擴(kuò)增

MET擴(kuò)增MET未擴(kuò)增MET拷貝發(fā)生率在>10%的細(xì)胞中≥15MET拷貝

剩余細(xì)胞平均MET拷貝數(shù)量

≥5拷貝

剩余細(xì)胞共計(jì)FISH檢測(cè)MET基因擴(kuò)增〔RUOMET/CEN-7IQFISHPROBEMIXASSAY(Dako)〕血漿總HGF分析正在進(jìn)展之中Onartuzumab治療晚期胃食管癌：無生存獲益ITT人群MET2+/3+人群：有獲益趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)不顯著020406080100036912151811.011.3OS(%)時(shí)間(月)0204060801000369126.76.8PFS(%)時(shí)間(月)0204060801000369125.76.9PFS(%)時(shí)間(月)100OS(%)0204060800369129.711.0時(shí)間(月)P+mFOLFOX6(N=109)中位9.7個(gè)月O+mFOLFOX6(N=105)中位11.0個(gè)月HR(95%CI):0.64(0.40,1.03)P=0.062P+mFOLFOX6(N=283)中位6.8個(gè)月O+mFOLFOX6(N=279)中位6.7個(gè)月HR(95%CI):0.90(0.71,1.16)P=0.429P+mFOLFOX6(N=109)中位5.7個(gè)月O+mFOLFOX6(N=105)中位6.9個(gè)月HR(95%CI):0.79(0.54,1.15)P=0.223P+mFOLFOX6(N=283)中位11.3個(gè)月O+mFOLFOX6(N=279)中位11.0個(gè)月HR(95%CI):0.82(0.59,1.15)P=0.24METGastric與RILOMET-1的比較MetGastricRILOMET-1人群MET+/HER2-metastaticGECMET+/HER2-locallyadvancedormetastaticGEC化療方案FOLFOXECX樣本量562609種族60％白人，30％亞洲人95％白人，5％南美人MET+IHC定義≥50%oftumorcellspositiveforMET(弱、中、強(qiáng)染色)≥25%oftumorcellspositiveforMETMETIHCantibodySP44(Ventana)MET-4(Dako)ORR（試驗(yàn)/對(duì)照）46.1%/40.6%30%/39.2%PFS6.7/6.8月5.7/5.7月OS11/11.39.6/11.5月Met陽性分析MET2/3+HR0.64P=0.062IHC及FISH+各亞組均無獲益口服高選擇性MET抑制劑AMG337的I期爭(zhēng)論EuniceLKwak,etal.2023ASCOGI,Poster,abs1最正確腫瘤應(yīng)答aMET擴(kuò)增。bMET過度表達(dá)。E1:MET擴(kuò)增GEJ/胃/食管癌患者中的劑量擴(kuò)大。E3:其他MET擴(kuò)增腫瘤類型患者的劑量擴(kuò)大。數(shù)據(jù)截點(diǎn)：2014年7月23日。AMG337100mgQDAMG337300mgQDE1AMG337300mgQDAMG337200mgQDAMG337200mgBIDAMG337300mgQDE3AMG337150mgQDAMG33750mgQDAMG33725mgQDAMG337150mgBIDAMG337100mgBIDAMG337400mgQD806040200-20-40-60-80aaaaaaaaaaaabbPR(按照RECIST1.1)百分比變化(%)-10084個(gè)病人中有62個(gè)的腫瘤緩解數(shù)據(jù)可用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤縮小者7例為MET擴(kuò)增，僅兩例為MET過表達(dá)MET擴(kuò)增的GEJ/胃/食管癌患者的緩解狀況EuniceLKwak,etal.2023ASCOGI,Poster,abs113個(gè)MET擴(kuò)增的GEJ/胃/食管癌患者按計(jì)劃治療，ORR＝8/13(62%)-100-80-60-40-20020406080PR(按照RECIST1.1)%Δ自基線的直徑總和治療終止積極接受治療a當(dāng)?shù)亻喥慕刂箷r(shí)間為2014年12月8日。b當(dāng)?shù)亻喥慕刂箷r(shí)間為2014年9月10日。對(duì)于其他患者，中心閱片的截止時(shí)間為2014年9月18日。一例未顯示有非靶病灶的患者出現(xiàn)臨床疾病進(jìn)展。至緩解時(shí)間4周9周4周4周4周4周4周4周治療時(shí)間17周17周+9周29周25周+96周+21周+155周一例63歲男性MET擴(kuò)增的GEJ患者的治療反響EuniceLKwak,etal.2023ASCOGI,Poster,abs1劑量RECIST緩解既往治療TTP既往治療200mgCRFOLFOX9周0-20-20-60-80-1000591725334149576589977381105PRCRCT%Δ自基線的直徑總和%Δ自基線的直徑總和治療周數(shù)**第155周時(shí)，患者仍在承受治療，但是更近期的CT中心閱片尚不行用Met與其他細(xì)胞信號(hào)分子之間的交互關(guān)系MET亦能與Plexin,integrin,CD44等分子互動(dòng)—抗HGF抗體無效的可能緣由TrendsinCellBiologyVol.19No.10Crosstalkpathways:

Wnt(metastasis,EMT,CSC)Her2/Her3

(recurrence,poorprognosis)EGFR

(西妥昔單抗)IGFR

(metastasis,angiogenesis)VEGFR

(angiogenesis)TGF-beta

(metastasis)CrosstalkbetweenMETandother

signalingpathwaysNatureReviewsCancer12,89–103(2023)為何單抗失敗，TKI初步結(jié)果獲益歷史回憶單抗TKI胃癌抗HER2曲妥珠單抗成功拉帕替尼失敗抗VEGF貝伐珠單抗無顯著生存獲益瑞戈菲尼阿帕替尼成功亞洲人獲益明顯肺癌抗EGFR西妥昔單抗成功多種TKI成功腸癌抗EGFR西妥昔單抗帕尼單抗成功厄洛替尼等失敗單抗靠阻擋配體受體結(jié)合及阻擋受體的二聚化來抑制下游通路，但MET通路的活化同時(shí)受其他多種因素的影響TKI直接結(jié)合于MET胞內(nèi)激酶活化區(qū)，抑制更加直接徹底？

MET：

在胃癌Drivergene中的權(quán)重？MET是不是胃癌的Drivergene？胃癌中存在多個(gè)RTK過表達(dá)的現(xiàn)象，MET的權(quán)重？TKI對(duì)METFISH+患者取得良好ORR：METFISH+/MET突變可能是療效猜測(cè)因素？MET作為一個(gè)重要的旁路是其他靶向藥