藥物化學(xué)第九章 化學(xué)治療藥

第九章化學(xué)治療藥Chemotherapeuticagents抗結(jié)核藥物

2抗病毒藥物

4磺胺類藥物及抗菌增效劑

33喹諾酮類抗菌藥31本章主要內(nèi)容抗真菌藥物5抗寄生蟲藥

6第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥quinoloneantimicrobialagents吡咯酸氯喹萘啶酸一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述第一代喹諾酮抗菌藥物的藥效學(xué)特征抗革蘭氏陰性菌藥物，對(duì)革蘭氏陽性菌幾乎無作用。其活性中等，體內(nèi)易被代謝，作用時(shí)間短，中樞毒性較大，易產(chǎn)生耐藥性。第二代喹諾酮抗菌藥的藥效學(xué)特征抗菌活性增強(qiáng)。抗菌譜也從革蘭氏陰性菌擴(kuò)大到陽性菌，并對(duì)綠膿桿菌有效，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也得到改善，耐藥性低，毒副作用小，臨床上用于治療泌尿道感染和腸道感染及耳鼻喉感染抗革蘭氏陰性菌藥物。一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述西諾沙星

吡哌酸1980年，Kyorin公司的研究員將pipemidicacid中哌嗪與氟甲喹中6位氟組合得到諾氟沙星（norfloxacin）。它顯示抗革蘭陽性菌活性和高于先前藥物的革蘭陰性菌活性，但是由于在血清和組織中較低的濃度和組織中較低濃度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治療。第一個(gè)氟喹諾酮類藥物，6位引入的氟原子后來被證明具有增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在1980年后開發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述第三代喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述環(huán)丙沙星

氧氟沙星

培氟沙星

依諾沙星蘆氟沙星氟羅沙星

洛美沙星一、喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展概述左氧氟沙星

替馬沙星

司帕沙星

巴洛沙星第三代第四代喹諾酮類抗菌藥物具有更新穎和更復(fù)雜結(jié)構(gòu)特征，這些藥物明顯的增加了抗革蘭陽性活性，特別是抗厭氧菌活性，一些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征也有明顯的改善。喹諾酮類抗菌藥通過抑制細(xì)菌DNA回旋酶(Gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（TopoisomeraseIV）起到抗菌作用。抑制細(xì)菌DNA回旋酶(Gyrase)來抑制DNA的合成。DNA螺旋酶特異性催化改變DNA拓?fù)鋵W(xué)反應(yīng)，DNA回旋酶創(chuàng)建負(fù)超螺旋，這有助于在復(fù)制過程中穩(wěn)定DNA的分離、防止過量和非模版的雙連卷曲。細(xì)菌DNA回旋酶由四個(gè)亞A亞基，即兩個(gè)A和兩個(gè)B聚體組成，A亞基由基因gyrA控制，B亞基由基因gyrB控制。二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制DNA回旋酶包裹著A2B2亞基DNA，DNA回旋霉與細(xì)菌的環(huán)狀DNA結(jié)合，DNA回旋酶的A亞基使DNA鏈的后鏈斷裂形成缺口，產(chǎn)生正超螺旋的DNA，隨后在B亞基的介導(dǎo)下使ATP水解，前鏈移至缺口之后，最終在A亞基參與下使斷鏈再連接并形成負(fù)超螺旋，喹諾酮類抗菌藥以氫鍵和DNA回旋酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，使DNA回旋酶活性喪失，細(xì)菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色體復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄中斷。二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制二、喹諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制-DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV抑制劑-抑制細(xì)菌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂(A)DNA螺旋酶四聚體與DNA扭曲鏈結(jié)合，

A亞基(黑色)被包裹在切斷的DNA鏈中(B)在B亞基部分的構(gòu)象發(fā)生改變，這時(shí)在DNA中存在一個(gè)暫時(shí)雙鏈切斷(C)DNA片斷通過此切口(D)DNA通過后，切口被封上三、喹諾酮類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）吡啶酮酸的A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分?；静豢筛淖儭＃?）

B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH,Y=CH)、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧環(huán)(X=N,Y=N)等。1.結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系

（3）1位N上若為脂肪鏈烴基取代時(shí)，以乙基或與乙基體積相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若為脂環(huán)烴取代時(shí)，抗菌作用最好的取代基為環(huán)丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。若為苯基或其它芳香基團(tuán)取代，以2，4-二氟苯基較佳，對(duì)革蘭氏陽性菌作用較強(qiáng)。（4）

2位上引入取代基后，空間位阻，影響1位和3位取代基的立體構(gòu)象，活性減弱或消失。（5）

5位取代基，綜合考慮電性及立體因素對(duì)4位羰基與靶位結(jié)合的影響，以氨基的抗菌作用最佳。（6）

6位不同的取代基對(duì)活性的貢獻(xiàn)大小順序?yàn)镕>Cl>CN≥NH2≥H，6位氟代化物使藥物與細(xì)菌DNA回螺旋酶的親和力增加2~17倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加1~70倍。（7）

7位引入各種取代基均可明顯增加抗菌活性，特別為五元或六元雜環(huán)取代時(shí)，抗菌活性明顯增加，尤其是哌嗪取代基最好。（8）8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。2.結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系

喹諾酮類藥物通常的毒性：①喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3，4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物的抗菌活性，同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對(duì)婦女、老人和兒童能引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用；②光毒性；③藥物相互反應(yīng)（與P450）；④另有少數(shù)藥物還有中樞滲透性，增加毒性（如7-哌嗪等取代基進(jìn)一步加強(qiáng)與細(xì)菌DNA回螺旋酶的結(jié)合能力。但也增加對(duì)GABA受體的親和力，因而產(chǎn)生中樞的副作用）、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。這些毒性都與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)。

3.結(jié)構(gòu)與藥物代謝的關(guān)系

（1）7位取代基的體積增大時(shí)，可以使其半衰期增加。將8位以氮取代時(shí)，使生物利用度提高。（2）食物能延緩其吸收，由于可與金屬離子絡(luò)合，因而此類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等食物和藥品同時(shí)服用。（3）多數(shù)喹諾酮類抗菌藥的代謝物是3位羧基和葡萄糖酸結(jié)合物。哌嗪環(huán)很容易被代謝，其代謝物活性減少。（4）喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團(tuán)和堿性官能團(tuán)使這些化合物為兩性化合物，其pKa在6~8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性，在所有的pH范圍內(nèi)的脂水分配系數(shù)為2.9~7.6。四、喹諾酮類抗菌藥物的典型藥物levofloxacin的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8-128倍，levofloxacin較Ofloxacin相比的優(yōu)點(diǎn)為：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射劑。(3)毒副作用小。為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者。左氧氟沙星環(huán)丙沙星的合成第二節(jié)抗結(jié)核藥物Tuberculostatics1.異煙肼的發(fā)現(xiàn)

氨硫脲異煙醛縮氨硫脲異煙肼氨硫脲(肝毒性)——將氨硫脲的氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲——其中間體異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用，并且為對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯效的抗菌藥物。一、合成抗結(jié)核藥物2.異煙肼的衍生物肼基上的質(zhì)子可被取代：R1上的氫需保留，若有取代基則無活性。R3和R2取代時(shí)保留活性。常見的isoniazid與醛縮合生成的腙藥用衍生物有異煙腙、葡煙腙、丙酮酸異煙腙鈣。其抗結(jié)核作用與isoniazid相似，但毒性略低，不損害肝功能。異煙腙葡煙腙丙酮酸異煙腙鈣3.對(duì)氨基水楊酸鈉的發(fā)現(xiàn)-抗代謝物對(duì)氨基水楊酸帕司煙肼1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的para-aminosalicylicacid。臨床上應(yīng)用其鈉鹽。作用機(jī)制：與對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸形成發(fā)生障礙，蛋白質(zhì)合成受阻，致使結(jié)核桿菌不能生長(zhǎng)和繁殖。藥物聯(lián)用：對(duì)氨基水楊酸作為乙?；傅牡孜铮c異煙肼共服時(shí)，以增加異煙肼在血漿中的水平，那些迅速乙?；幕颊撸撟饔蔑@得有實(shí)用價(jià)值。復(fù)方制劑：基于此點(diǎn)將對(duì)氨基水楊酸與異煙肼制成復(fù)合物，為帕司煙肼。4.

鹽酸乙胺丁醇-隨機(jī)篩選其分子中含兩個(gè)構(gòu)型相同的手性碳，有三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體的12倍，為左旋體的200-500倍，藥用為右旋體?？咕鷻C(jī)制：可能與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA的合成。5.

其他抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫異煙胺吡嗪酰胺：煙酰胺的生物電子等排體。乙硫異煙胺：異煙酰胺的類似物，為二線抗結(jié)核藥物(二線抗結(jié)核藥物一般在耐受性和副作用的發(fā)生率方面高于一線藥物)。丙硫異煙胺：丙基取代。1.可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色；在pH7.5時(shí)，生成兩分子螯合物。2.微量金屬離子的存在可使其溶液變色，故配制時(shí)，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。本品受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。異煙肼的理化性質(zhì)3.在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。4.分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀等在酸性條件下，均能氧化本品，生成異煙酸，放出氮?dú)?。本品與硝酸銀作用，也被氧化為異煙酸，析出金屬銀。作用機(jī)制——干擾結(jié)核桿菌細(xì)胞壁合成代謝：肝毒性-肝壞死二、抗結(jié)核抗生素（antitubercularantibiotics）鏈霉素（streptomycin）

卡那霉素（kanamycin）

利福霉素（rifamycins）

卷曲霉素（capreomycin）

紫霉素（viomycin）

環(huán)絲氨酸（cycloserin）

1.

利福霉素的基本結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)改造-大環(huán)內(nèi)酰胺類

作用機(jī)制：DNA依賴性RNA聚合酶抑制劑1.

鮮紅或暗紅色結(jié)晶性粉末，經(jīng)不同溶劑重結(jié)晶得兩種晶型，1-型結(jié)晶穩(wěn)定性較好，抗結(jié)核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。其1%水混懸液的pH為4-6.5。本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)。2.

rifampin分子中含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪兩個(gè)化合物。故本品酸度應(yīng)在pH4-6.5范圍內(nèi)。

利福平1.

食物干擾吸收，應(yīng)空腹服用。2.

酶的誘導(dǎo)劑，會(huì)增強(qiáng)代謝活性，促進(jìn)水解。最初兩周內(nèi)連續(xù)服藥可導(dǎo)致進(jìn)行性血藥濃度下降和t1/2縮短，但經(jīng)一定時(shí)間后，血藥濃度即能相對(duì)穩(wěn)定。3.

代謝物具有色素基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈橘紅色。4.主要代謝產(chǎn)物仍有很低抗菌活性。第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)

磺胺百浪多息可溶性百浪多息sulfanilamide

prontosil

prontosilsoluble一、磺胺類抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)磺胺醋酰

磺胺噻唑

磺胺嘧啶

磺胺甲噁唑二、磺胺類抗菌藥物的作用機(jī)制-代謝拮抗-致死合成-生物電子等排Wood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑代謝拮抗：設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成(lethalsynthesis)，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)?？勾x物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理(bioisosterism)。代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設(shè)計(jì)中。三、典型藥物-磺胺嘧啶磺胺嘧啶鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀?；前粪奏ゃy，具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對(duì)銅綠假單胞菌有抑制作用?；前粪奏や\用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染。

磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶鋅sulfadiazinumargenticum

sulfadiazinezinc三、典型藥物-磺胺甲噁唑(新諾明)代謝產(chǎn)物-乙酰化物，溶解度小，易在腎小管結(jié)晶析出，損傷尿路-長(zhǎng)期使用需與碳酸氫鈉同服-堿化尿液，提高溶解度。復(fù)方新諾明-新諾明+TMP(p352)。三、磺胺增效劑-TMP四、磺胺類抗菌藥物的構(gòu)效關(guān)系（1）對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位。且苯環(huán)不可替換。（2）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH-、R-N=N-、-NO2等。（3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團(tuán)取代基，可使抗菌活性有所加強(qiáng)。吸電子基團(tuán)可以是酰基，也可以是芳香雜環(huán)。（4）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)（pKa）與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.5~7.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。第四節(jié)抗真菌藥物antifugalsdrugs抗真菌抗生素1唑類抗真菌藥物

2其他抗真菌藥物

3

真菌在自然界大量存在，大多數(shù)存在于土壤或動(dòng)、植物尸體中，在有機(jī)物礦化過程中起到重要的作用。淺表真菌感染：發(fā)生在皮膚、黏膜、皮下組織等。深部真菌感染：侵害人體的黏膜深處、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等。

一、抗真菌抗生素

12非多烯類抗真菌抗生素

多烯類抗真菌抗生素

灰黃霉素(griseofulvin)西卡寧(siccanin)

制霉菌素(nystatin)兩性霉素B(amphotericinB)曲古霉素(trichomycin)

制霉菌素nystatin兩性霉素BamphotericinB

一、多烯類抗真菌抗生素親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)

四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的藥效團(tuán)-不穩(wěn)定，可被光、熱、氧等迅速破壞一個(gè)氨基糖作用機(jī)制：與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。選擇性：對(duì)含有麥角甾醇囊(真菌)的親和力大于對(duì)含有膽固醇囊(膽甾烷醇，人)親和力的10倍。

二、唑類抗真菌藥物唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征分子中有含有兩個(gè)或三個(gè)氮原子的一個(gè)五元芳香環(huán)。并通過N1連接到一個(gè)側(cè)鏈上，在側(cè)鏈至少含一個(gè)芳香環(huán)。依據(jù)分子中含有兩個(gè)或三個(gè)氮原子1．咪唑類抗真菌藥物

克霉唑益康唑

咪康唑

噻康唑clotrimazole

econazole

miconazole

sertaconazole優(yōu)點(diǎn)：體外活性高，廣譜缺點(diǎn)：藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不理想，靜注毒性大，難以治療深度真菌感染酮康唑ketoconazole

ketoconazole對(duì)代謝比較穩(wěn)定，口服生物利用度較好，親脂性也比較低，而產(chǎn)生較高的血濃度。但是大部分ketoconazole也還是被代謝，約有<1%的未變化的藥物從尿中排出，與血漿蛋白的鍵合能力比較高，僅有<1%的是游離形式。

ketoconazole較其他咪唑類抗真菌藥物相比，既可以用于淺表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可治療真菌病又可治療內(nèi)臟真菌病。第一個(gè)可口服的咪唑類抗真菌藥物三唑類抗真菌藥物

氟康唑：廣泛的抗真菌譜，口服和靜脈注射對(duì)各種動(dòng)物真菌感染有效。體外無活性，但體內(nèi)抗真菌活性是ketoconazole的5~20倍。伊曲康唑：化學(xué)結(jié)構(gòu)與酮康唑基本相似，但在體內(nèi)、外抗真菌作用酮康唑強(qiáng)?？诜蘸?，在體內(nèi)代謝產(chǎn)生羥基伊曲康唑，活性比伊曲康唑更強(qiáng)，但半衰期比伊曲康唑短。

氟康唑（fluconazole）伊曲康唑itraconazole

甾醇是構(gòu)成真菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的重要成分，同時(shí)對(duì)細(xì)胞膜上酶和離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能執(zhí)行起著重要的作用。哺乳動(dòng)物-膽固醇，真菌-麥角甾醇。唑類藥物抑制14α-去甲基化來抑制麥角甾醇的生物合成。

N原子可以與真菌CYP450酶的輔基亞鐵血紅蛋白上的亞鐵離子形成絡(luò)合鍵，唑類抗真菌藥的其余部分與輔基蛋白結(jié)合并相互作用，抑制了CYP450酶的脫14α-甲基過程，其結(jié)果是使聚集到真菌細(xì)胞膜的甾醇依然帶有甲基基團(tuán)。沒有正常的麥角甾醇所具有的準(zhǔn)確的形狀和物理特性，導(dǎo)致膜的滲透性改變，發(fā)生泄漏，使膜中蛋白功能失常，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。作用機(jī)制：氟康唑的合成第五節(jié)抗病毒藥物antiviralagents

抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

1影響病毒核酸復(fù)制的藥物

2影響核糖體轉(zhuǎn)錄的藥物

3

病毒是能感染所有生物細(xì)胞的微小有機(jī)體，病毒能利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖，病毒一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細(xì)胞內(nèi)。病毒沒有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，某些病毒又極易變異。理想的抗病毒藥物應(yīng)能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝，但遺憾的是至今還沒有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的。許多抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時(shí)對(duì)人體亦產(chǎn)生毒性。一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

1．金剛烷胺類

對(duì)稱的三環(huán)狀胺。抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞，抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細(xì)胞的侵入。能有效預(yù)防和治療所有A型流感毒株，尤其是亞洲流感病毒A2型毒株。一、抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物

2．流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑

流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）又稱唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒復(fù)制過程的關(guān)鍵酶。神經(jīng)氨酸酶可促進(jìn)新生的流感病毒從宿主細(xì)胞的唾液酸殘基釋放，并加速流感病毒傳染其他的宿主細(xì)胞。流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過抑制NA，能有效地阻斷流感病毒的復(fù)制過程，對(duì)流感的預(yù)防和治療發(fā)揮重要的作用。

扎那米韋奧司他韋

DANAzanamiviroseltamivir

過渡態(tài)類似物設(shè)計(jì)方法-DANA，其與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合能力比唾液酸對(duì)神經(jīng)氨酸酶高約1000倍，但對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶的特異性很差，在流感病毒動(dòng)物模型中的研究效果也不理想。根據(jù)流感病毒神經(jīng)氨酸酶與唾液酸結(jié)合的X-衍射晶體結(jié)構(gòu)，并利用分子模型計(jì)算和計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)，得到了第一個(gè)上市的藥物扎那米韋。但是zanamivir由于分子本身的極性很大，口服給藥的生物利用度低，只能以靜脈注射、滴鼻或吸入給藥。在zanamivir的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成了全碳六元環(huán)結(jié)構(gòu)的衍生物奧司他韋(oseltamivir)。(a)唾液酸與NA的相互作用(b)GS4071與NA的相互作用奧司他韋(達(dá)菲)-GS4071的前藥p363二、干擾病毒核酸復(fù)制的藥物

正常細(xì)胞被病毒感染后，成為病毒繁殖的場(chǎng)所，病毒的基因組和蛋白在宿主細(xì)胞內(nèi)大量地合成，從而導(dǎo)致全身性疾病。因此干擾病毒的核酸復(fù)制就可以抑制病毒的繁殖，這類藥物主要是通過選擇性地抑制病毒的轉(zhuǎn)錄酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，從而阻斷病毒特有的RNA和DNA的合成。1．核苷類代謝拮抗——嘧啶核苷類化合物和嘌呤核苷類化合物

阿糖腺苷（vidarabine）是嘌呤核苷類抗病毒藥物

阿昔洛韋：開環(huán)的核苷；缺陷：水溶性差、口服吸收少、抗藥性等前藥：地昔洛韋：水中溶解性增大，口服吸收好，毒副作用小，進(jìn)入體內(nèi)后被黃嘌呤氧化酶作用轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋。伐昔洛韋：纈氨酸酯前藥，胃腸道吸收好，在體內(nèi)經(jīng)腸壁或肝臟代謝生成阿昔洛韋，繼而轉(zhuǎn)化為三磷酸酯而產(chǎn)生作用，較阿昔洛韋口服吸收生物利用度有所提高。臨床用于治療急性的局部帶狀皰疹。更昔洛韋噴昔洛韋泛昔洛韋ganciclovirpenciclovirfamciclovir西多福韋cidofovir

阿德福韋adefovir

開環(huán)脫氧鳥苷衍生物前藥胞嘧啶非環(huán)狀核苷衍生物腺嘌呤非環(huán)狀核苷衍生物2．非核苷類典型藥物利巴韋林

病毒唑磷酸腺苷（AMP）和磷酸鳥苷（GMP）生物合成前體氨基咪唑酰氨核苷的類似物。利巴韋林一磷酸酯可以抑制單磷酸次黃嘌呤核苷（IMP）脫氫酶，從而抑制了GMP的生物合成。利巴韋林三磷酸酯抑制mRNA的5′末端鳥嘌呤化和末端鳥嘌呤殘基的N7甲基化，并且與GTP和ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制RNA聚合酶。

三、抗艾滋病藥物（anti-AIDSagents）

獲得性免疫缺陷綜合征又稱艾滋病（AIDS），是一種被稱為人類免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。HIV侵入宿主細(xì)胞后，逆轉(zhuǎn)錄酶利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通過整合酶的作用裝配到宿主基因中去。HIV病毒基因通過gag、pol、env基因得以編碼。其編碼遵循宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機(jī)制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因組55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。被病毒自身編碼片段（P17、P24、P7和P6）的蛋白酶作用下就產(chǎn)生了易感染的病毒微粒。3個(gè)關(guān)鍵酶：逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶1．逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（inhibitorsofreversetranscriptase）

逆轉(zhuǎn)錄酶是艾滋病病毒復(fù)制過程中的一個(gè)重要酶，在正常情況下，人類細(xì)胞中無此酶存在，而在動(dòng)物的研究過程中發(fā)現(xiàn)對(duì)該酶具有抑制作用的抑制劑，從而使研究以逆轉(zhuǎn)錄酶為作用靶的抗艾滋病藥物成為可能。

（1）核苷類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

1964年：齊多夫定（zidovudine）作為一個(gè)抗癌藥物首次被合成，后來被證明具有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性。1972年：用于抑制單純皰疹病毒復(fù)制的研究。1984年：發(fā)現(xiàn)其對(duì)HIV有抑制作用。1987年：被批準(zhǔn)作為第一個(gè)抗艾滋病病毒藥物上市。由一對(duì)蘇型和赤型異構(gòu)體組成，蘇型不能進(jìn)行磷酸化而無活性。在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸齊多夫定（AZTTP）發(fā)揮作用。三磷酸齊多夫定是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶底物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。由于其結(jié)構(gòu)3′-位為疊氮基，當(dāng)它們結(jié)合到病毒DNA鏈的3′末端時(shí)，不能再進(jìn)行5′-3′磷酸二酯鍵的結(jié)合，終止了病毒DNA鏈的延長(zhǎng)。三磷酸齊多夫定對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力比細(xì)胞DNA聚合酶強(qiáng)100倍，故其抗病毒作用有高度選擇性。

齊多夫定的作用機(jī)制

扎西他濱（zalcitabine，ddC）：作用機(jī)制與齊多夫定相同，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸代謝物，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并可能中止病毒DNA的延長(zhǎng)。本品和zidovudine聯(lián)用時(shí)，有加合和協(xié)同的抗病毒作用。通常本品與zidovudine替換使用或聯(lián)合使用，可有效抑制病毒的復(fù)制和疾病的發(fā)展。其主要副作用是周圍神經(jīng)病變。拉米夫定（lamivudine，3TC）：扎西他濱的電子等排類似物。有β-D-（+）及β-L-（－）兩種異構(gòu)體，都具有較強(qiáng)的抗HIV-1的作用。但其β-L-（－）的異構(gòu)體對(duì)胞苷-脫氧胞苷脫氨酶的脫氨基作用有拮抗作用。其作用機(jī)制和齊多夫定相似。本品的骨髓移植和周圍神經(jīng)毒性小，但β-D-（+）異構(gòu)體骨髓毒性高出β-L-（－）異構(gòu)體10倍。恩曲他濱：在拉米夫定的胞嘧啶5位引入氟原子即得，對(duì)HIV和HBV均有較強(qiáng)的抑制作用，和其他抗艾滋病藥一起使用具有很好的協(xié)同作用。司他夫定（stavudine，d4T）：脫氧胸苷的脫水產(chǎn)物，引入2′，3′-雙鍵。本品對(duì)酸穩(wěn)定，經(jīng)口服吸收良好。進(jìn)入細(xì)胞后，在5′位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，從而達(dá)到抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，骨髓毒性低，耐受性好。去羥肌苷（didanosine，ddI）：嘌呤核苷類衍生物，進(jìn)入體內(nèi)后需轉(zhuǎn)變成三磷酸酯的形式而發(fā)揮作用。臨床上主要用于治療那些不能耐受AZT或?qū)ZT治療無效的晚期HIV感染的患者。阿巴卡韋（abacavir）：碳環(huán)核苷類藥物，常用其硫酸鹽，臨床上和其他藥物一起合用用于治療AIDS?？诜蘸茫?gt;75%），能穿過中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。本品的主要副作用有頭痛、惡心、嘔吐和皮疹。

（2）非核苷類：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

與AZT等核苷類RT抑制劑不同——不需要磷酸化活化，直接與病毒RT催化活性部位的P66疏水區(qū)結(jié)合，使酶蛋白構(gòu)象改變而失活，從而抑制HIV-1的復(fù)制。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不抑制細(xì)胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同時(shí)容易產(chǎn)生耐藥性，故臨床上非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通常不單獨(dú)使用，而是和核苷類藥物一起使用，可產(chǎn)生增效作用。

依法韋侖奈韋拉平地拉韋啶efavirenznevirapinedelavirdine

依法韋侖：野生型和耐藥變異型HIV-1的有效抑制劑，和茚地那韋合用可顯著增加CD4+細(xì)胞的數(shù)量和減少HIV-RNA的量。與zidovudine和lamivudine合用進(jìn)行AIDS病雞尾酒療法，可降低雞尾酒療法的副作用，減少患者服藥的數(shù)量。且價(jià)格便宜，對(duì)成年和兒童患者都可以使用。

奈韋拉平：專一性的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。和核苷類抑制劑合用時(shí)有相加作用，對(duì)AZT抗藥的HIV病毒株也有效。最大的問題是快速誘導(dǎo)抗藥性。只能與核苷類抑制劑聯(lián)合使用治療成年晚期HIV感染患者。2．HIV蛋白酶抑制劑（HIVproteaseinhibitors）

HIV蛋白酶是HIV基因產(chǎn)生的一種極其特異的酶，屬天冬氨酸蛋白酶類。其作用是將gag基因和gag-pol基因表達(dá)產(chǎn)生的多聚蛋白裂解，變成各種有活性的病毒結(jié)構(gòu)和酶。此過程在HIV病毒的成熟和復(fù)制過程中起到非常關(guān)鍵的作用。研究結(jié)果表明抑制該酶的活性會(huì)產(chǎn)生無感染能力的未成熟的子代病毒，從而阻止病毒進(jìn)一步感染的進(jìn)行。同質(zhì)二聚體，Asp25和Asp25’的羧基參與底物蛋白肽鍵的裂解過程。多聚蛋白與蛋白酶的Gly27和Gly27’的羰基形成一對(duì)氫鍵；Ile50和Ile50’與水分子的氧原子形成氫鍵，水分子的兩個(gè)氫原子與底物的羰基形成另一對(duì)氫鍵；肽鍵水解時(shí)，羰基由sp2雜化的平面轉(zhuǎn)變成偕二醇的sp3四面體構(gòu)型的過渡態(tài)，而形成的偕二醇的羥基與Asp25和Asp25’形成一對(duì)氫鍵。

沙奎那韋茚地那韋

saquinavir

indinavir利托那韋洛匹那韋ritonavir

lopinavir過渡態(tài)類似物-擬肽類羥乙基-剪切的酰胺鍵過渡態(tài)：亞甲基——-NH-；仲羥基——sp3雜化的偕二醇第六節(jié)抗寄生蟲藥antiparasiticdrugs一、驅(qū)腸蟲藥（anthelminticdrugs）腸蟲清二、抗血吸蟲病藥（antischistosomals）-吡喹酮異喹啉衍生物，廣譜抗寄生蟲藥，對(duì)日本血吸蟲有殺滅作用。三、抗瘧藥（antimalarialdrugs）惡性瘧原蟲

1間日瘧原蟲

2三日瘧原蟲

3卵形瘧原蟲3喹啉類青蒿素類嘧啶類

（一）喹啉類抗瘧藥物

硫酸奎寧4-喹啉甲醇類，安全指數(shù)低，已退居抗瘧藥物二線，但隨著多藥耐藥的瘧原蟲出現(xiàn)，又重返一線抗瘧藥。1.奎寧的化學(xué)在金雞納生物堿間立體化學(xué)的差別可導(dǎo)致藥效不同。奎尼丁對(duì)氯喹敏感的耐藥惡性瘧原蟲物種的活性比quinine大2～3倍，在體內(nèi)也有相同的結(jié)果，但奎尼丁比quinine有更大的心臟副作用和降血壓作用。2.奎寧的代謝化學(xué)3.奎寧的結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)奎寧：無味