乙酰膽堿激活的鉀離子通道與細(xì)胞膜功能的關(guān)系

乙酰膽堿激活的鉀離子通道與細(xì)胞膜功能的關(guān)系

迷路神經(jīng)興奮或乙烯（ach）可導(dǎo)致負(fù)肌力、負(fù)頻率和負(fù)傳導(dǎo)效應(yīng)。研究顯示Ach激活的鉀離子電流(IKAch)在膽堿能心臟調(diào)節(jié)中起重要作用。Ach激活的鉀離子通道(acetylcholine-activatedpotassiumchannel,KAch)或G蛋白調(diào)控的內(nèi)向整流鉀通道(GIRK)是內(nèi)向整流鉀通道(inwardlyrectifyingpotassiumchannels,Kir)家族中的一員;人類基因組中包括4種GIRK基因(GIRK1~4),其編碼的4種蛋白質(zhì)相互作用形成異源四聚體復(fù)合物,在多種組織如心臟、中樞和外周神經(jīng)元、各種內(nèi)分泌組織甚至非可興奮結(jié)構(gòu)如血小板中表達(dá)。哺乳動(dòng)物心臟組織中只有Kir3.1和Kir3.4蛋白以2∶2組成異四聚體。由于KAch在心肌組織的特異分布及在心肌細(xì)胞中的電生理特性,在心律失常,尤其是心房顫動(dòng)(簡稱房顫)的發(fā)生、發(fā)展及治療選擇中具有重要作用,筆者對KAch在心肌的分布特點(diǎn)及電生理作用作一簡要綜述。1離子通道的功能構(gòu)成KAch異四聚體的Kir3.1與Kir3.4亞基分別由GIRK1(或KCNJ3)和GIRK4(或KCNJ5)基因編碼,GIRK1和GIRK4基因分別定位于2q24.1和11q24染色體。廣泛接受的是Kir3.1/Kir3.4均為功能必需的亞基,如果缺乏Kir3.4亞基,Kir3.1不能形成有功能的離子通道。Bettahi等發(fā)現(xiàn)基因敲除小鼠Kir3.1的降低不影響Kir3.4蛋白水平,但會(huì)降低卡巴膽堿(Carbachol,CCh)引起的IKAch,Kir3.1可增強(qiáng)通道活性,Kir3.4對毒蕈堿門控的鉀流無顯著作用。Mintert等研究細(xì)胞內(nèi)Na+對KAch的影響,通過腺病毒轉(zhuǎn)染在成年大鼠心房肌細(xì)胞過量表達(dá)Kir3.4亞基,獲得組成性激活的-G蛋白非依賴性的電流,且與房顫動(dòng)物模型和房顫患者心房肌細(xì)胞增加的基礎(chǔ)電流有共同特性。KAch亞基與內(nèi)向整流家族其他通道蛋白一樣由兩個(gè)跨膜功能域(S1和S2)和一個(gè)成孔區(qū)組成,每個(gè)亞基的成孔區(qū)均位于跨膜區(qū)S1和S2之間,由特定的甘氨酸-酪氨酸-甘氨酸(GYG)序列組成,排成一個(gè)狹窄的使K+在水分子腔單行通過的微孔,稱P區(qū),位于P區(qū)的氨基酸對K+有選擇性濾過作用;并且膜內(nèi)水分子腔水平帶負(fù)電殘基構(gòu)成的環(huán)是通道內(nèi)向整流特性的基礎(chǔ)。研究顯示KAch的谷氨酸鹽-精氨酸殘基對之間存在鹽橋,作為一個(gè)“絞索”維持嚴(yán)格的鉀離子選擇透過性。2cch、超聲、ikach電流密度及心功能組織過去認(rèn)為,KAch在心肌的表達(dá)只存在于心房和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中,但最近的研究均顯示KAch在心室肌細(xì)胞也有表達(dá),但密度低于心房組織與傳導(dǎo)系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)在兔、人類及大鼠等多種物種的傳導(dǎo)系統(tǒng)和心房肌細(xì)胞中記錄到密度較高的呈內(nèi)向整流特性的IKAch電流,約為心室的6倍。且左、右心房之間電流存在梯度差。Sarmast等使用膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)綿羊左房肌細(xì)胞IKAch電流密度大于右房,且左房Kir3.1mRNA表達(dá)較右房高約50%(P=0.03),Kir3.4左房較右房高約35%(P=0.03)。Zhao等用Western印跡和膜片鉗技術(shù)對犬心房的研究得到一致結(jié)果,并且發(fā)現(xiàn)心耳的M2毒蕈堿受體和IKAch電流密度比心房高,作者認(rèn)為心耳的這一特性使其在膽堿能引發(fā)房顫中起重要作用。但Lomax等用全細(xì)胞電流鉗和電壓鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)在各種強(qiáng)度的電壓下,Ach、CCh、或腺苷任一種激動(dòng)劑,成年小鼠右房細(xì)胞IKAch電流密度幾乎均是左房的兩倍(P<0.05);CCh10μmol/L作用下-50mV時(shí)竇房結(jié)IKAch電流密度顯著高于左房或右房(P<0.005),并且也認(rèn)為小鼠心臟室上性結(jié)構(gòu)IKAch電流密度的梯度與心房副交感神經(jīng)支配分布的異質(zhì)性結(jié)合,可能是迷走神經(jīng)刺激增加心房復(fù)極離散導(dǎo)致心律失常的基礎(chǔ)。同樣為內(nèi)向整流鉀電流(IK1)的通道亞基Kir2.3在綿羊左房與右房的密度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.35),提示在形成左、右房鉀電流梯度中IKAch比IK1更重要。心房IKAch高于IK1,而心室IK1高于IKAch,有學(xué)者提出,由于鉀離子的積累和消耗,心房和心室內(nèi)向整流的總電流是有限的,在心室因通常記錄全細(xì)胞的IK1而低估IKAch表達(dá)。Beckmann等用腺病毒轉(zhuǎn)染心室表達(dá)突變的Kir2.1(一個(gè)形成IK1通道的亞基)使得IK1密度降低80%,而這些細(xì)胞中IKAch增加了4倍;腺病毒介導(dǎo)的RNA干擾使IK1降低,而IKAch則顯著增加;2μmol/L的鋇離子使心室60%IK1阻斷,IKAch則增加了一倍。轉(zhuǎn)錄水平研究顯示,Kir3.1在心房和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)較強(qiáng)表達(dá),均顯著高于心室組織;Kir3.4同樣在心房與蒲肯野纖維表達(dá)強(qiáng)于心室,但絕對表達(dá)水平較低。Dobrzynski等對大鼠、豚鼠、雪貂心肌組織化學(xué)研究也顯示Kir3.1/Kir3.4在心房與竇房結(jié)均強(qiáng)于心室,且Kir3.1表達(dá)強(qiáng)于Kir3.4;單個(gè)細(xì)胞免疫熒光標(biāo)記發(fā)現(xiàn)Kir3.1/3.4在心房與竇房結(jié)細(xì)胞膜表達(dá),而心室肌細(xì)胞中主要沿T管分布且與M2受體共同存在。結(jié)合迷走神經(jīng)纖維在心室的支配,說明迷走神經(jīng)對心室肌細(xì)胞有直接作用,至于表達(dá)于心室肌T管處的KAch通道的電生理作用與心房和傳導(dǎo)系統(tǒng)表達(dá)于細(xì)胞膜的通道作用是否一致還未見相關(guān)說明,但T管原本由細(xì)胞膜內(nèi)陷形成,表達(dá)于其上的KAch通道在心室肌細(xì)胞中的電生理作用還有待進(jìn)一步研究。3g蛋白信號調(diào)節(jié)劑KAch可被幾個(gè)百日咳毒素敏感的G蛋白偶聯(lián)的受體激活,包括Edg-3、腺苷受體A1和毒蕈堿M2受體;Ach、CCh、腺苷等與相應(yīng)受體結(jié)合后,激活三聚體G蛋白解離為Gα亞基-GTP復(fù)合物和Gβγ二聚體,Gβγ二聚體直接與Kir亞基胞內(nèi)功能域相連,通過增強(qiáng)Kir3.1/Kir3.4與二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate,PIP2)間相互作用直接激活KAch通道。最新的研究發(fā)現(xiàn)了對G蛋白信號負(fù)性調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子。Yang等用RGS6基因敲除小鼠研究顯示,G蛋白信號調(diào)節(jié)劑(regulatorofGproteinsignaling,RGS)蛋白RGS6是必不可少的心臟副交感活化調(diào)節(jié)劑,其作用為防止副交感的過度控制和嚴(yán)重心動(dòng)過緩,RGS6敲除增強(qiáng)CCh所致的心動(dòng)過緩,增強(qiáng)CCh對竇房結(jié)細(xì)胞自發(fā)動(dòng)作電位發(fā)放的抑制作用,與RGS6在G蛋白失活中的作用一致;這些效應(yīng)可能是RGS6作為G蛋白對KAch通道活化的負(fù)性調(diào)節(jié)劑的結(jié)果,RGS6缺陷的小鼠心房肌細(xì)胞IKAch激活和失活的時(shí)程顯著縮短,并且IKAch脫敏的程度亦顯著降低。Posokhova等進(jìn)一步證實(shí)RGS6/Gβ5復(fù)合物而非單獨(dú)的RGS6蛋白,通過加速心房肌IKAch電流失活動(dòng)力學(xué)而負(fù)性調(diào)節(jié)M2R-IKAch信號。RGS6/Gβ5敲除的小鼠IKAch失活延遲;RGS6/Gβ5復(fù)合物和Kir3.4免疫共沉淀,提示RGS6/Gβ5復(fù)合物與M2R-IKAch信號間可能有通過Kir3.4的直接的蛋白-蛋白相互作用;在G蛋白負(fù)性調(diào)節(jié)中起重要作用的RGS6/Gβ5復(fù)合物若發(fā)生功能障礙,可能導(dǎo)致IKAch的過度激活不能受到相應(yīng)抑制,引起副交感活性增強(qiáng)所致的改變與疾病,對更好地理解心臟疾病的病理生理及開發(fā)正確的治療提供了一個(gè)選擇。磷酸肌醇,如PIP2,調(diào)控許多離子通道活性,最早發(fā)現(xiàn)門控依賴于與磷酸肌醇直接相互作用的通道即內(nèi)向整流鉀通道中的一種(KATP),且Kir通道是對磷酸肌醇的依賴性研究最廣泛的離子通道家族。PIP2是維持Kir通道功能的重要因素,腺苷、Ach、鈉離子、pH值等因素均通過PIP2調(diào)節(jié)Kir通道,PIP2增強(qiáng)KirN端和C端相互作用,并將其系于細(xì)胞膜胞漿面,調(diào)節(jié)機(jī)械門控通道。新近的研究顯示它莫西芬即通過干擾離子通道和PIP2間相互作用,而抑制HEK-293細(xì)胞表達(dá)的Kir3.1/3.4通道活性。4靜息作用機(jī)理IKAch與IK1同屬強(qiáng)內(nèi)向整流性鉀流,IKAch整流特性弱于IK1。鉀電導(dǎo)(K+通透性)因細(xì)胞膜去極化而降低的現(xiàn)象稱為內(nèi)向整流,其本質(zhì)是指Kir通道的作用為穩(wěn)定靜息膜電位、動(dòng)作電位(AP)3期復(fù)極,對AP平臺期很少或無影響,在不阻止AP發(fā)生的情況下使靜息電位趨于鉀離子平衡電位(Ek)。內(nèi)向整流特性使通道在膜電位負(fù)于Ek時(shí)膜電導(dǎo)增強(qiáng),膜電位正于Ek時(shí)膜電導(dǎo)減弱(不同于電壓依賴性鉀通道)。目前認(rèn)為整流的分子機(jī)制是通道門控受多胺等有機(jī)陽離子(精胺、精脒、腐胺)及Mg2+調(diào)節(jié),多胺等與通道水分子腔隙整流調(diào)控器氨基酸殘基結(jié)合,改變通道的開放狀態(tài),這種特性不僅使細(xì)胞保存了細(xì)胞內(nèi)鉀離子,且利于鉀離子的內(nèi)流。4.1心肌細(xì)胞興震性心肌興奮性受靜息電位與閾電位之間的差值影響,IKAch使細(xì)胞膜超極化而降低心肌細(xì)胞的興奮性。Dobrzynski等用電流鉗技術(shù)研究顯示Ach和腺苷兩種激動(dòng)劑均使雪貂心室肌細(xì)胞AP時(shí)程(APD)縮短和收縮力降低,使心肌細(xì)胞興奮性降低;且Ach通過IKAch和IK1共同調(diào)節(jié)心肌興奮性,即Ach在膜電位正于Ek時(shí),激活I(lǐng)KAch,負(fù)于Ek時(shí),抑制IK1,而膜電位接近Ek時(shí),Ach對膜電流影響不大;雪貂心室細(xì)胞模型顯示IKAch激活后,刺激閾值由-1.15nA上升至-1.80nA,當(dāng)刺激增加到-1.80nA,可觸發(fā)AP,但較短,當(dāng)IK1降低75%時(shí),-1.55nA即可觸發(fā)AP,所以,同時(shí)抑制IK1可恢復(fù)興奮性。同樣CCh可增加誘發(fā)AP必需的除極電流量,CCh誘發(fā)的APD與對照相比,顯著縮短。4.2cch對bs-brr的影響心肌細(xì)胞的自律性受細(xì)胞最大復(fù)極電位與閾電位的差距及4期自動(dòng)去極化速度的影響,當(dāng)最大復(fù)極電位增大或鉀外流衰減減少,使AP4期自動(dòng)去極化速度減慢,自律性降低。膽堿能受體刺激誘導(dǎo)的心搏頻率減低(BRR)依賴于Gi蛋白的激活和其通過蛋白激酶A(PKA)信號與鈣離子循環(huán)耦聯(lián)或與IKAch耦聯(lián)的程度:在CCh低濃度時(shí),IKAch不明顯,BRR主要由cAMP介導(dǎo)的、PKA依賴的鈣離子信號抑制;當(dāng)CCh濃度增大到大于30nmol/L時(shí),PKA依賴鈣離子信號的抑制和IKAch的激活結(jié)合顯著抑制了心搏頻率。Lomax等研究顯示CCh10μmol/L作用下-50mV時(shí)竇房結(jié)IKAch電流密度顯著高于左房或右房(P<0.005)。但組織化學(xué)研究顯示大鼠和豚鼠竇房結(jié)Kir3.1/Kir3.4標(biāo)記比心房弱,這對于Ach對心臟的重要作用是降低竇房結(jié)的自律性存在爭議,但作者認(rèn)為竇房結(jié)很多離子通道密度均低,不需要同心房一樣多的毒蕈堿鉀通道即可實(shí)現(xiàn)對心率的調(diào)節(jié)。4.3ach對心肌的負(fù)性變力效應(yīng)和相對重要性IKAch的激活降低心肌收縮力,Ach對豚鼠離體心房肌和心室肌細(xì)胞及離體心肌組織收縮力均有降低作用,但這種效應(yīng)并不存在于所有心室肌細(xì)胞,且心房對Ach比對心室敏感(P<0.01),這與上述KAch的分布在心房大于心室的結(jié)果一致;Ach對心肌的負(fù)性變力效應(yīng)是通過縮短APD實(shí)現(xiàn)的,因?yàn)楫?dāng)細(xì)胞膜被電壓鉗鉗制時(shí),Ach對雪貂和大鼠心肌的收縮力沒有影響。研究證明IKAch上調(diào)促成房顫相關(guān)的心房收縮功能障礙,抑制IKAch可能是預(yù)防低收縮力相關(guān)的血栓栓塞并發(fā)癥的新靶點(diǎn)。5tertiape-q抑制劑胺碘酮與決奈達(dá)隆均可以阻斷G蛋白激活劑鳥苷酸γ硫代磷酸鹽(Guanosinegammathio-phosphate,GTPγS)和CCh引起的IKAch電流,且決奈達(dá)隆的阻斷作用比胺碘酮高,但都不是KAch選擇性藥物。IKAch的特異性阻滯劑Tertiapin-Q是天然肽類毒素Tertiapin的不被氧化的衍生物,對IKAch有較高的選擇性,對IKAch的敏感性是IK1的100倍,Tertiapin-Q可在納摩爾濃度水平抑制IKAch,在心動(dòng)過速重構(gòu)模型中終止房性快速性心律失常,不影響心室的復(fù)極,廣泛用于KAch相關(guān)的實(shí)驗(yàn)。新型抗心律失常藥NIP-151抑制表達(dá)Kir3.1/3.4的HEK293細(xì)胞IKAch電流,半抑制濃度(IC50)為1.6nmol/L,對快速延遲整流鉀流(IKr)作用較弱(IC50=57.6mmol/L);可劑量依賴地終止實(shí)驗(yàn)性迷走神經(jīng)刺激或?yàn)躅^堿誘導(dǎo)的房顫,顯著延長心房有效不應(yīng)期(ERP),對心室ERP無顯著影響,與IKr阻斷劑多非利特(同時(shí)延長心室ERP)相比有顯著優(yōu)勢,可能用于房顫的治療。它莫西芬可通過干擾離子通道和PIP2間相互作用,而抑制HEK-293細(xì)胞表達(dá)的Kir3.1/3.4活性,且對KAch作用的機(jī)制和能力在心房肌細(xì)胞和HEK-293細(xì)胞相當(dāng),它莫西芬對IKAch的抑制作用可能減弱副交感神經(jīng)對心臟的調(diào)控。盡管如此,當(dāng)前尚無可應(yīng)用于臨床的純IKAch選擇性抑制劑。6koch與心率障礙之間的關(guān)系6.1房顫時(shí)心功能電重構(gòu)的離子流改變房顫是最常見的心律失常之一,APD縮短、傳導(dǎo)減慢、折返形成均與易誘發(fā)房顫相關(guān)。房顫時(shí)心房電重構(gòu)的離子流改變有瞬時(shí)外向電流(Ito)、L型鈣電流(IcaL)、鈉離子流(INa)的降低和K+離子電流的增加等。由IKAch功能失調(diào)所致的副交感神經(jīng)張力調(diào)節(jié)障礙越來越被接受為房顫發(fā)病中的主要因素。6.1.1cch誘導(dǎo)的ikachi結(jié)構(gòu)及參數(shù)變化房顫時(shí)內(nèi)向整流電流可能發(fā)生改變的學(xué)說最早由VanWagoner等提出,由于其在房顫患者的左房肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)內(nèi)向整流活性增加。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn),慢性房顫患者左、右心房肌細(xì)胞基礎(chǔ)內(nèi)向整流K+流均顯著增加。Bosch等報(bào)道房顫患者心房肌細(xì)胞背景內(nèi)向整流電流IK1與乙酰膽堿誘導(dǎo)的成分均增加。相反,Dobrev等的結(jié)果顯示,與竇性心律相比,慢性房顫患者右房肌全細(xì)胞基礎(chǔ)電流增加,CCh激活的M受體介導(dǎo)的IKAch減少,增加的基礎(chǔ)內(nèi)向整流鉀流是IK1通道表達(dá)上調(diào)和開放率增加,以及IKAch組成性激活兩者的結(jié)果;慢性房顫患者心房肌KAch亞基mRNA和蛋白水平表達(dá)下降,對Ach的應(yīng)答鈍化,可能是由于快速心房率引起IKAch組成性激活的適應(yīng)性調(diào)節(jié)修飾,即機(jī)體拮抗房顫時(shí)電重構(gòu)ERP縮短的代償機(jī)制之一。慢性房顫患者心房肌Tertiapin-Q敏感的成分大于竇性心律,單通道記錄顯示,IKAch在慢性房顫心房有較顯著的組成性激活,記錄到自發(fā)的通道開放,通道開放率增高,但不伴隨基礎(chǔ)電流特性的改變。慢性房顫患者組成性激活的IKAch的產(chǎn)生,可能是促進(jìn)維持心律失常(而非引發(fā))的心房重構(gòu)的結(jié)果。6.1.2at-重構(gòu)對小鼠血清中kir3.1/3.4信號通路非認(rèn)同功能的激活肺靜脈肌袖(PVs)心肌細(xì)胞在房顫中起重要作用,Ehrlich等曾在AT-重構(gòu)犬PVs記錄到本質(zhì)不確定的超極化激活的時(shí)間依賴性內(nèi)向電流(IKH),后續(xù)研究對電流特性做了鑒定,顯示AT-重構(gòu)PVs和左房觀察到的超極化激活電流的活化時(shí)間呈弱的電壓依賴性(在-120到-90mV之間,活化時(shí)間為386±14到427±37ms,平均半活化電壓為-93±4mV,反轉(zhuǎn)電位約-84mV,阿托品對其無影響,IKH可被選擇性Kir3通道阻滯劑Tertiapin-Q阻斷(IC5010.0±2.1nmol/L),為IKAch的組成性激活;PVs和左房的Kir3.1/3.4蛋白表達(dá)無差異,但I(xiàn)KH在PVs大于左房,可能原因?yàn)檎{(diào)節(jié)因素而非表達(dá)水平。Cha等發(fā)現(xiàn)AT重構(gòu)犬左房肌細(xì)胞中膽堿能刺激誘發(fā)的額外電流減少,但組成性激活的IKAch成分(IKH)增強(qiáng);實(shí)驗(yàn)中AT-重構(gòu)犬心房標(biāo)本可誘發(fā)房性快速性心律失常,而Tertiapin-Q顯著降低誘發(fā)的快速性心律失常持續(xù)時(shí)間,延長心律失常周期,對AT所致的APD縮短有顯著延長作用。Voigt等進(jìn)一步對AT-重構(gòu)犬心房肌細(xì)胞單通道研究顯示,AT通過增強(qiáng)自發(fā)的通道開放,而增加激動(dòng)劑-非依賴性的組成性激活的IKAch單通道活性,通道開放頻率(fo)和開放概率(Po)增加,分別為非重構(gòu)對照的7倍和10倍,形成了AT-重構(gòu)時(shí)顯著增加的IKAch電流,為先前研究觀察到的AT對肉眼可見的IKAch的效應(yīng),以及相關(guān)復(fù)極縮短和Tertiapin-Q可抑制房顫等提供了分子基礎(chǔ);AT-重構(gòu)對通道的其他特性和Kir3.1/Kir3.4任一通道亞基mRNA或蛋白質(zhì)的表達(dá)無顯著影響;AT-重構(gòu)中膽堿能刺激的IKAch通道單通道開放率增加減少,是由于AT-重構(gòu)標(biāo)本IKAch膽堿能應(yīng)答的鈍化,并且提示應(yīng)答改變發(fā)生于通道門控水平,而非通道亞基表達(dá)或自身電導(dǎo)性的改變。6.1.3磷酸化-依賴性通道調(diào)節(jié)的調(diào)控持續(xù)高心房率改變了通道門控而增加無M膽堿能受體刺激時(shí)的IKAch單通道開放率,慢性房顫患者和AT-電重構(gòu)犬的單通道特性改變相似,提示二者有組成性激活的共同分子基礎(chǔ)。IKAch的調(diào)節(jié)很復(fù)雜,慢性房顫或電重構(gòu)時(shí)IKAch組成性激活的確切機(jī)制還不清楚,以下是幾個(gè)普遍認(rèn)識的IKAch組成性激活的機(jī)制:①由于組成性激活的IKAch不受阿托品阻斷M受體所影響,所以IKAch基礎(chǔ)活性是激動(dòng)劑-非依賴性的機(jī)制;②由于在AT-重構(gòu)犬心房肌細(xì)胞,百日咳毒素與三磷酸鳥苷(GTP)缺乏對基礎(chǔ)電流的Tertiapin敏感成分均無影響,故不太可能是因?yàn)镚i蛋白的Gα和Gβγ亞基呈激動(dòng)劑-非依賴性的分離增加的結(jié)果;③慢性房顫與AT犬一致,IKAch的激動(dòng)劑-非依賴性激活需要三磷酸腺苷(ATP),百日咳毒素處理不能抑制ATP對IKAch的激活,因此磷酸化-依賴性通道調(diào)節(jié)的修飾可能促進(jìn)慢性房顫中組成性激活的IKAch的產(chǎn)生;④蛋白激酶C(PKC)功能異?？赡茉谂R床房顫患者致纖顫組成性IKAch的產(chǎn)生中起重要作用,研究顯示心房肌細(xì)胞Kir3.1亞基形成一個(gè)大分子復(fù)合物,可對IKAch功能局部調(diào)節(jié),此大分子復(fù)合物包含PKA、PKC、鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependentproteinkinaseⅡ,CaMKⅡ)、蛋白磷酸酶1(PP1)和蛋白磷酸酶2A(PP2A)的催化亞基,房顫時(shí),此大分子復(fù)合物的數(shù)量和質(zhì)量組成可能發(fā)生改變,導(dǎo)致IKAch的異常調(diào)節(jié)。增強(qiáng)組成性IKAch通道活性的確