病理生理學(xué)：脂代謝紊亂

病理生理學(xué)

（Pathophysiology）

第六章脂代謝紊亂1脂代謝的核心是血脂代謝2

病理生理學(xué)血脂腸道吸收脂類肝腸合成脂類脂庫動員釋放構(gòu)成生物膜氧化供能轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)協(xié)助維生素吸收保持體溫防機(jī)械壓力3第一節(jié)概述

病理生理學(xué)概述脂蛋白是脂質(zhì)成分在血液中存在、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝的形式。血漿脂蛋白代謝紊亂是脂代謝紊亂的主要形式，可引起一些嚴(yán)重危害人體健康的疾病，如動脈粥樣硬化性心腦血管疾病、肥胖癥、脂肪肝等。4

病理生理學(xué)5一、脂蛋白的組成、分類和功能

病理生理學(xué)組成載脂蛋白（apolipoprotein）甘油三酯（triglycerides）磷脂（phospholipide

）膽固醇（cholesterol）膽固醇酯（cholesterolester）6

病理生理學(xué)分類和原理分類：超速離心法原理：各脂蛋白密度不同（脂類和蛋白質(zhì)含量各異）7

病理生理學(xué)超速離心密度不同而漂浮或沉降類型乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）8

病理生理學(xué)密度顆粒9二、脂蛋白的正常代謝

病理生理學(xué)（一）脂蛋白代謝的相關(guān)的蛋白脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)起到運(yùn)載脂質(zhì)的作用而被命名為載脂蛋白（apolipoprotein，apo）10

病理生理學(xué)（一）脂蛋白代謝的相關(guān)的蛋白種類：20多種apoA：apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apoAⅤapoB：apoB48、apoB100apoC：apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ、apoCⅣapoDapoEApo（a）

11

病理生理學(xué)載脂蛋白功能與血漿脂質(zhì)結(jié)合形成水溶性物質(zhì)，成為轉(zhuǎn)運(yùn)脂類的載體作為配基與脂蛋白受體結(jié)合，使脂蛋白被細(xì)胞攝取和代謝是多種脂蛋白代謝酶的調(diào)節(jié)因子12

病理生理學(xué)其他相關(guān)蛋白CETPPLTPMTP13

病理生理學(xué)正常脂蛋白代謝過程示意圖14

病理生理學(xué)（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)受體：LDL受體（LDLreceptor，LDLR）LDL受體相關(guān)蛋白（LDLreceptorrelatedprotein，LRP）apoE受體VLDL受體和清道夫受體（scavengerreceptor，SR）15

病理生理學(xué)（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithincholesterolacyltransferas，LCAT）脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）肝脂酶（hepaticlipase，HL）16

病理生理學(xué)（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMG-CoAR）?；o酶A：膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（acyl-coenzymeA：cholesterolacyltransferase，ACAT）17

病理生理學(xué)（三）脂蛋白代謝相關(guān)的途徑外源性代謝途徑內(nèi)源性代謝途徑膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)18

病理生理學(xué)19三、脂代謝紊亂的分型

病理生理學(xué)（一）高脂蛋白血癥由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和運(yùn)輸，因此，高脂血癥也表現(xiàn)為高脂蛋白血癥；我國一般以成人空腹12至14小時血總膽固醇（TotalCholesterol，TC）≥6.22mmol/L（240mg/dl），TG≥2.26mmol/L（200mg/dl）為高脂血癥的標(biāo)準(zhǔn)。20

病理生理學(xué)（一）高脂蛋白血癥1.病因分型原發(fā)性高脂蛋白血癥；繼發(fā)性高脂蛋白血癥。2.表型分型按各種血漿脂蛋白升高的程度不同而進(jìn)行分型，目前多采用1970年世界衛(wèi)生組織修訂的分類系統(tǒng)，將高脂蛋白血癥分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共六型。21

病理生理學(xué)表型分型中各型高脂蛋白血癥特點(diǎn)22

病理生理學(xué)表型脂質(zhì)變化脂蛋白變化易患疾病相當(dāng)于簡易分型ⅠTC↑或正常，TG↑↑↑CM↑胰腺炎高甘油三酯血癥ⅡaTC↑↑LDL↑冠心病高膽固醇血癥ⅡbTC↑↑，TG↑↑VLDL↑，LDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅢTC↑↑，TG↑↑β-VLDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅣTG↑↑VLDL↑冠心病高甘油三酯血癥ⅤTC↑，TG↑↑↑CM↑，VLDL↑胰腺炎混合型高脂血癥（一）高脂蛋白血癥3.簡易分型（1）高膽固醇血癥：血清TC升高，相當(dāng)于WHO分型的Ⅱa型；（2）高甘油三酯血癥：血清TG升高，相當(dāng)于WHO分型的Ⅰ、Ⅳ型；（3）混合型高脂血癥：血清TC、TG均升高，相當(dāng)于WHO分型的Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ。23

病理生理學(xué)（二）低脂蛋白血癥低脂血癥表現(xiàn)為低脂蛋白血癥，目前對低脂蛋白血癥沒有統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為血漿TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）為有臨床意義的判斷標(biāo)準(zhǔn)。24

病理生理學(xué)（二）低脂蛋白血癥原發(fā)性低脂蛋白血癥：主要由基因突變所致，包括低α-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性低脂蛋白血癥：繼發(fā)于其他疾病。25

病理生理學(xué)26第二節(jié)高脂蛋白血癥

病理生理學(xué)27一、病因及影響因素

病理生理學(xué)1.遺傳性因素LDLR基因異常LPL基因異常apoB100基因異常apoE基因異常其他28

病理生理學(xué)病因及影響因素2.不合理的飲食3.疾病糖尿病腎疾病甲狀腺功能減退癥29

病理生理學(xué)病因及影響因素4.不健康的生活方式酗酒缺乏運(yùn)動5.其他30

病理生理學(xué)病因及影響因素31二、發(fā)病機(jī)制

病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制高脂蛋白血癥除小部分是由全身性疾病所致外，大部分是脂蛋白代謝相關(guān)基因突變與環(huán)境因素相互作用引起。32

病理生理學(xué)引起嚴(yán)重高膽固醇血癥的單基因突變33

病理生理學(xué)常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥LDLRLDL清除減少伴（FamilialHypercholesterolemia，F(xiàn)H）LDL產(chǎn)生增加家族性載脂蛋白B100缺陷癥apoBLDL清除減少（FamilialdefectiveapoB-100，F(xiàn)DB）家族性高膽固醇血癥3PCSK9LDL清除減少（FamilialHypercholesterolemia3，F(xiàn)H3）

常染色體隱性遺傳常染色體隱性高膽固醇血癥ARHLDL清除減少（Autosomalrecessivehypercholesterolemia，ARH）谷固醇血癥ABCG5或ABCG8LDL排泄減少伴（Sitosterolemia）LDL清除減少疾病突變基因簡明發(fā)病機(jī)制（一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加1.表型分型飲食脂質(zhì)含量高2.飲食飽和脂肪酸含量高3.腸道脂質(zhì)攝取增加34

病理生理學(xué)（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加肝臟是內(nèi)源性脂質(zhì)合成的主要部位，肝臟脂蛋白合成增加的機(jī)制主要包括：（1）攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，肝臟膽固醇合成限速酶HMGCoA還原酶活性增加，膽固醇合成增加；（2）血液中胰島素及甲狀腺素增多時，能誘導(dǎo)肝HMGCoA還原酶表達(dá)增加，膽固醇合成增加；35

病理生理學(xué)（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加肝臟是內(nèi)源性脂質(zhì)合成的主要部位，肝臟脂蛋白合成增加的機(jī)制主要包括：（3）血液中胰高血糖素及皮質(zhì)醇減少時，其對HMGCoA還原酶的活性抑制作用減弱，膽固醇合成增加；（4）肥胖或胰島素抵抗等因素導(dǎo)致脂肪動員時，大量游離脂肪酸釋放進(jìn)入血液循環(huán)，肝臟以其為底物合成VLDL增加。36

病理生理學(xué)（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常（1）LPL活性降低或不能表達(dá)正常：CM和VLDL降解減少，血漿甘油三酯水平升高；（2）apoCⅡ表達(dá)減少或功能異常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；37

病理生理學(xué)（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常（3）apoE基因多態(tài)性：apoE2與受體的結(jié)合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代謝障礙。38

病理生理學(xué)（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常2.LDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常（1）LDL受體基因突變；（2）載脂蛋白B基因突變；（3）LDL受體表達(dá)或活性降低；（4）VLDL向LDL轉(zhuǎn)化增加。39

病理生理學(xué)LDLR基因突變類型與脂代謝特點(diǎn)40

病理生理學(xué)突變類型特點(diǎn)Ⅰ型突變細(xì)胞膜上無LDL受體存在Ⅱ型突變LDLR合成后不能轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體修飾，細(xì)胞膜上LDLR明顯減少Ⅲ型突變LDLR不能與LDL結(jié)合Ⅳ型突變LDLR與LDL結(jié)合后不能內(nèi)移Ⅴ型突變LDLR不能與LDL分離而循環(huán)使用（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常3.HDL介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)異常參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的主要蛋白有：ABCA1、LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受體（ScavengerReceptorClassBTypeI，SR-BI）等。編碼這些蛋白的基因突變常導(dǎo)致膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。41

病理生理學(xué)42三、對機(jī)體的影響

病理生理學(xué)（一）動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）是指在多種危險因素作用下，血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)或功能受損，導(dǎo)致通透性發(fā)生改變，血脂異常沉積到血管壁為主要特征的漸進(jìn)性病理過程，伴隨有炎性細(xì)胞浸潤，中膜平滑肌細(xì)胞遷移增殖，泡沫細(xì)胞形成和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，最終形成動脈粥樣硬化斑塊。動脈粥樣硬化病變中的脂質(zhì)主要是膽固醇和膽固醇酯。43

病理生理學(xué)冠狀動脈粥樣硬化44

病理生理學(xué)（一）動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化危險因素分類45

病理生理學(xué)可控危險因素不可控危險因素不合理的飲食結(jié)構(gòu)遺傳高脂肪，高熱量等性別不健康的生活方式年齡

吸煙、酗酒、缺乏運(yùn)動、心理應(yīng)激等種族疾病高脂血癥、糖尿病、高血壓、肥胖、高同型半胱氨酸血癥、感染等

動脈粥樣硬化病灶分型示意圖（改編自Staryetal.Circulation1995.）46

病理生理學(xué)（一）動脈粥樣硬化47

病理生理學(xué)（一）動脈粥樣硬化（一）動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：（1）細(xì)胞外脂質(zhì)核體積相對小。（2）纖維帽厚而均勻。（3）局部有較多的膠原成分和較多的平滑肌細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞較少。48

病理生理學(xué)（一）動脈粥樣硬化易損斑塊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：（1）具有偏心性的、相對體積大且質(zhì)軟的脂質(zhì)核。（2）纖維帽薄而不均勻，膠原含量和平滑肌細(xì)胞數(shù)量減少。（3）斑塊內(nèi)有大量炎性細(xì)胞聚集。（4）斑塊內(nèi)有大量的新生血管。49

病理生理學(xué)（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcholicfattyliverdisease，NAFLD）是指明確排除酒精和其他肝損傷因素外發(fā)生的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，主要包括三種：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化。肝臟中沉積的脂質(zhì)主要是甘油三酯（triglyceride，TG）。50

病理生理學(xué)（二）非酒精性脂肪性肝病51

病理生理學(xué)（三）肥胖肥胖是指由于食物能量攝入過多或機(jī)體代謝異常而導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)沉積過多，造成以體重過度增長為主要特征并可能引起人體一系列病理、生理改變的一種狀態(tài)。肥胖時的脂質(zhì)沉積以甘油三酯為主。52

病理生理學(xué)（四）對大腦的影響高脂蛋白血癥可能通過兩種機(jī)制影響腦組織脂質(zhì)代謝：（1）血腦屏障受損，通透性增加，使本來不能通過血腦屏障的血脂進(jìn)入腦組織異常沉積。（2）血液中能通過血腦屏障且脂質(zhì)合成必須的成分（如不飽和脂肪酸）進(jìn)入腦組織增加，使得腦組織中脂質(zhì)合成增加。53

病理生理學(xué)（五）腎臟高脂血癥對腎臟的損傷