口服首選 癌痛規(guī)范化治療

口服首選，癌痛規(guī)范化治療

協(xié)和醫(yī)院1三個(gè)階梯用藥的不同選擇2阿片類藥物引起不良反應(yīng)的預(yù)防和處理主要內(nèi)容3奧施康定為背景滴定的方法臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物非甾體抗炎藥(NSAID) -COX-1抑制劑：吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康等 -COX-2抑制劑：對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、

尼美舒利、賽洛昔布等中樞鎮(zhèn)痛藥：曲馬多阿片類藥：可待因、嗎啡、羥考酮、芬太尼、氫嗎啡酮、鹽酸二氫埃托啡、

美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡其他輔助用藥-皮質(zhì)激素類藥物：強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、氟美松-抗驚厥藥物：卡馬西平、加巴噴丁-三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪、多慮平(多賽平)、氯丙咪嗪等藥物止痛治療原則(WHO癌痛三階梯止痛治療指南)123重度疼痛強(qiáng)阿片類

非阿片

輔助用藥弱阿片類

非阿片

輔助用藥非阿片

輔助用藥輕度疼痛中度疼痛阿片類藥物-

控緩釋劑型-

即釋劑型+NSAIDs+

輔助用藥難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術(shù)氯胺酮TotalSedation對(duì)乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥針對(duì)不同患者的“三階梯”止痛治療新設(shè)想

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-8.輕到中度疼痛

中到重度疼痛或疼痛沒有得到控制第一階梯(輕度癌痛)用藥規(guī)律口服對(duì)乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二階梯藥物(弱/強(qiáng)阿片類藥物)

-可待因

-曲馬多

-羥考酮 -羥可酮 -氫嗎啡酮也可使用低劑量強(qiáng)阿片類藥物對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性

警惕遲發(fā)型肝臟毒性及膽汁淤積即時(shí)和延時(shí)兩種肝損害，延時(shí)危害更大、更易被忽略通常發(fā)生在連續(xù)應(yīng)用、劑量大于2-4g/日或原有肝功能損害者建議處方：

-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小時(shí)1次，4次/日，不宜超過2g/日

退熱療程一般不超過5天，鎮(zhèn)痛不宜超過10天

-兒童常用量：口服，按體重10-15mg/kg/次或按體表面積1.5g/m2/次， 1次/4-6小時(shí)；12歲以下的小兒不超過5次/24小時(shí)。療程不超過5天第二階梯用藥適宜人群：

-輕至中度疼痛患者 -規(guī)律口服對(duì)乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥疼痛仍控制不佳NSAID類藥物聯(lián)合第二階梯藥物(可待因、曲馬多)：不增加副作用的基礎(chǔ)上提高鎮(zhèn)痛效果低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)也可作為第二階梯的替代藥物強(qiáng)阿片類藥物前移LancetOncol.2012;13:e58-68.

特點(diǎn)和建議可待因僅為2階梯阿片類藥物：單獨(dú)或與對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥360mg曲馬多僅為2階梯阿片類藥物：單獨(dú)或與對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥400mg氫可酮僅為2階梯阿片類藥物：某些國家用于替代可待因羥考酮低劑量(eg，≤20mg/d)單獨(dú)或與對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合使用時(shí)為2階梯阿片類藥物嗎啡低劑量(e

g，≤30mg/d)使用時(shí)為2階梯阿片類藥物氫嗎啡酮低劑量(e

g，≤4mg/d)使用時(shí)為2階梯阿片類藥物*最初定義為弱阿片類藥物WHO-2階梯阿片類藥物*用于未使用過阿片類藥物的中度癌痛患者目前的歐洲共識(shí)第三階梯用藥強(qiáng)阿片類藥物無“好壞”之分，但有適宜之別；嗎啡的療效與其它阿片類藥物相比，

并無特別過人之處口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異，均可推薦作為首選第三階梯阿片藥物用于中重度癌痛的治療一些傳統(tǒng)阿片類藥物(羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了許多新劑型，在全球范圍內(nèi)的可獲得性得到了明顯改善慢性疼痛不提倡使用哌替啶弱：鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10長：體內(nèi)代謝半衰期13-18小時(shí)短：作用時(shí)間僅2.5-3.5小時(shí)易產(chǎn)生流弊代謝產(chǎn)物去甲哌替啶很弱，毒性增強(qiáng)了1倍，主要為-輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐—全身-重者：癲癇大發(fā)作—中樞-心臟：致命性

正性頻率：心率加快負(fù)性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓長期使用

對(duì)人體危害嚴(yán)重不符合

三階梯止痛原則不符合

全球麻醉藥品消耗潮流嚴(yán)防流弊

貼劑(芬太尼)不宜首選影響因素較多，不易掌控，如：個(gè)體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會(huì)加速芬太尼貼劑的釋放不作為首選只能用于阿片耐受患者(二線)不能口服者可作為首選(一線)緩慢起效不易調(diào)整劑量芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過敏—紅、腫、癢需要標(biāo)記時(shí)間1三個(gè)階梯用藥的不同選擇2阿片類藥物引起不良反應(yīng)的預(yù)防和處理主要內(nèi)容3奧施康定為背景滴定的方法阿片不良反應(yīng)的治療原則阿片藥物普遍存在不良反應(yīng)，應(yīng)預(yù)期并積極管理。患者及其家屬教育對(duì)于準(zhǔn)確估計(jì)和管理阿片不良反應(yīng)很重要。應(yīng)認(rèn)識(shí)到疼痛很少獨(dú)立于腫瘤而存在，不良反應(yīng)有可能來自其他治療或腫瘤本身。阿片不良反應(yīng)除便秘外一般會(huì)隨著時(shí)間延長而改善。應(yīng)積極預(yù)防及治療不良反應(yīng)。如果不良反應(yīng)持續(xù)，考慮阿片轉(zhuǎn)換。多系統(tǒng)評(píng)估是必要的?；颊呒捌浼覍訇P(guān)于不良反應(yīng)的信息對(duì)于優(yōu)化阿片劑量，和不良反應(yīng)的治療很重要。一、阿片藥引起便秘的機(jī)制：常見不良反應(yīng)防治原則-便秘

常見不良反應(yīng)防治原則-便秘

二、發(fā)生特點(diǎn)最常見，見于用藥初期及整個(gè)治療過程不會(huì)隨阿片藥物使用時(shí)間的延長而耐受

合并以下藥物會(huì)加重便秘作用（抗酸藥、抗膽堿藥、利尿劑、抗抑郁藥等）

McNicolE,Horowicz-MehlerN,FiskRA,etal.Managementofopioidsideeffectsincancer-relatedandchronicnoncancerpain:asystematicreview.JPain2003;4:231-256藥物治療ColoxylwithSenna車前蕃瀉顆粒多庫酯丹蒽醌膠囊非藥物治療多攝入纖維飲食適量飲水適量增加活動(dòng)量養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣少用引起便秘的藥物分析原因及程度明確有無梗阻查體及輔助檢查藥物治療比沙可啶10-15mgqd-tid糞石阻塞時(shí)直腸栓劑、灌腸或局麻下人工直腸取便再評(píng)估原因及程度明確有無梗阻藥物治療比沙可啶10-15mgqn-tid聚乙二醇1匙bid乳果糖30-60mlbid-qid山梨醇30mlq2hX3→prn氫氧化鎂30-60mlqd-bid甲基納曲酮0.15mg/kgsubq2days-qd胃復(fù)安10-20mgpoqid保證每1-2日能不費(fèi)力排便一次！積極預(yù)防有效治療再評(píng)估和隨訪?？茣?huì)診三、便秘防治策略瀉藥分類軟化藥，潤滑藥液體石蠟、多庫酯鈉接觸性瀉劑雙醋酚丁、比沙可啶、丹蒽醌、酚酞、蓖麻油、番瀉葉苷、波希鼠李皮匹可硫酸鈉雙酚沙丁本體藥物卵葉車前子、羥乙基纖維素乙基醚、梧桐子、亞麻子、甲基纖維素小麥聚卡波非鈣滲透作用的輕瀉藥碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、過氧化鎂、硫酸鎂乳果糖拉克替醇、硫酸鈉、季戊四醇聚乙二醇、甘露醇、磷酸鈉、山梨醇、枸櫞酸鎂酒石酸鈉Laminarid灌腸正十二烷基磺酸鈉、磷酸鈉、比沙可啶、丹蒽醌、甘油、油外周阿片受體拮抗劑愛維莫潘甲基納曲酮中藥復(fù)方麻仁軟膠囊、芪蓉潤腸口服液、四磨湯口服液PorrecaF,OssipovMH.Nauseaandvomitingsideeffectswithopioidanalgesicsduringtreatmentofchronicpain:mechanisms,implications,andmanagementoptions.PainMed.2009.10(4):654-62.阿片類藥物μ、δ受體多巴胺D2、5-HT3催吐化學(xué)感受區(qū)嘔吐中樞胃腸道μ、κ受體5-HT3前庭器官μ受體H1、AChm惡心、嘔吐降低腸蠕動(dòng)一、發(fā)生機(jī)制：常見不良反應(yīng)防治原則-惡心嘔吐

一般發(fā)生于初期，多在4-7天內(nèi)緩解應(yīng)首先排除其他原因便秘腦轉(zhuǎn)移化療、放療高鈣血癥二、發(fā)生特點(diǎn)常見不良反應(yīng)防治原則-惡心嘔吐

三、預(yù)防對(duì)于既往使用阿片類藥物出現(xiàn)惡心嘔吐的患者，推薦預(yù)防性應(yīng)用止吐藥物。常見不良反應(yīng)防治原則-惡心嘔吐

常見不良反應(yīng)防治原則-惡心嘔吐

如果惡心持續(xù)1周以上重新評(píng)估惡心的原因和嚴(yán)重程度考慮阿片轉(zhuǎn)換如果更換幾種阿片藥物并采取上述措施后，惡心仍存在重新評(píng)估惡心的原因和嚴(yán)重程度考慮通過神經(jīng)軸索鎮(zhèn)痛或神經(jīng)損毀術(shù)來盡可能減少阿片類藥物劑量常見不良反應(yīng)防治原則-惡心嘔吐

四、治療評(píng)估惡心的其他原因考慮使用：1.

甲氧氯普胺10mg-20mg口服，每6小時(shí)prn；2.氟哌啶醇0.5-1.0mg口服，每6-8小時(shí)；3.丙氯拉嗪，10mg口服，每6小時(shí)prn；4.硫乙哌丙嗪，10mg口服，每6小時(shí)prn；

如果按需給藥方案惡心無好轉(zhuǎn)，則應(yīng)按時(shí)給止吐藥，1周后改為按需給藥考慮加用5-羥色胺拮抗劑

格拉司瓊2mg口服qd或昂丹司瓊8mg口服qd

或帕洛諾司瓊300μg/kg靜滴；

以上藥物可引起便秘，故謹(jǐn)慎使用。可考慮地塞米松一、發(fā)生機(jī)制：脊髓和膀胱的阿片受體激活導(dǎo)致膀胱出口括約肌痙攣二、發(fā)病特點(diǎn)：

總發(fā)生率低于5%

易發(fā)人群：

同時(shí)使用鎮(zhèn)靜劑患者發(fā)生率20%腰麻術(shù)后發(fā)生率30%前列腺肥大患者也屬高危人群常見不良反應(yīng)防治原則-尿潴留李君.癌性疼痛藥物不良反應(yīng)的防治.臨床藥物治療雜志.2012.(04):37-40.常見不良反應(yīng)防治原則-尿潴留

三、預(yù)防：避免同時(shí)使用鎮(zhèn)靜劑避免膀胱過度充盈四、治療：按摩：熱水沖會(huì)陰部誘導(dǎo)排尿?qū)蜥樉陌⑵D(zhuǎn)換李君.癌性疼痛藥物不良反應(yīng)的防治.臨床藥物治療雜志.2012.(04):37-40一、可能機(jī)制：全身：促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺

皮膚內(nèi)阿片受體激活1中樞：μ受體激活2二、發(fā)生特點(diǎn)：皮脂腺萎縮的老年患者皮膚干燥者黃疸患者

糖尿病患者

孕婦等

1.BallantyneJC,LoachAB,CarrDB:Itchingafterepiduralandspinalopiates.Pain33:149-160,19882.KoMC，SongMS，EdwardsT，eta1．Theroleofcentralmuopioidreceptorsinopioid-induceditchinprimates．JPharmacolExpTher，2004，310：169—176．常見不良反應(yīng)防治原則-瘙癢

常見不良反應(yīng)防治原則-瘙癢

三、預(yù)防皮膚護(hù)理（潤膚露、凡士林、保持濕潤）避免搔抓、刺激穿著（內(nèi)衣質(zhì)地松軟或純棉制品）

冉鳳鳴,臧愛華.重視阿片類鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng).藥品評(píng)價(jià).2012.(03):42-44.常見不良反應(yīng)防治原則-瘙癢

四、治療

1、診斷與評(píng)估：評(píng)估瘙癢的其他原因如果出現(xiàn)皮疹或蕁麻疹過敏癥狀，重新選擇阿片方案2、藥物治療手段：使用抗組胺藥物：苯海拉明25-50mgIV或PO每6小時(shí)

或異丙嗪12.5-25mgPO每6小時(shí)3、瘙癢還持續(xù)，其它治療手段：阿片轉(zhuǎn)換輔助用藥手段增加小劑量混合激動(dòng)-拮抗劑納布啡(0.5-1mgIV,每6小時(shí)，按需)持續(xù)滴注納洛酮（注意不要減弱鎮(zhèn)痛效果）由0.25mcg/kg/h滴定至1mcg/kg/hNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyVersion1.2012腫瘤患者出現(xiàn)譫妄的臨床特點(diǎn)急性發(fā)作意識(shí)紊亂、定向障礙注意不能精神激越/遲滯錯(cuò)覺和幻覺睡眠周期破壞（“黑白顛倒”）每日變化和清晰的周期間隔腫瘤患者臨床譫妄的主要原因感染代謝紊亂藥物—鎮(zhèn)靜安眠藥，抗膽堿能藥物，麻醉藥年齡大、病情嚴(yán)重創(chuàng)傷性治療后癌痛患者出現(xiàn)譫妄的治療注意安全，防止意外

由于患者有意識(shí)障礙，不能正確判斷周圍環(huán)境，而且受幻覺或錯(cuò)覺影響，有可能發(fā)生傷人、毀物、自傷或其他意外，因此需特別防范，最好派專人護(hù)理。診斷與評(píng)估：

如與其他藥物相關(guān)，暫停其他藥物，治療譫妄；

如與阿片藥物可能有關(guān)，為滿足患者癌痛治療需要，

可先通過藥物控制譫妄癥狀。暫不需停阿片或減量。治療譫妄藥物：1.抗精神病類藥氟哌啶醇氯丙嗪奧氮平、利培酮、奎硫平

2.苯二氮卓類專科會(huì)診（北京回龍觀醫(yī)院）阿片中毒的預(yù)防與處理強(qiáng)化毒麻藥管理注意年老體弱重度貧血患者阿片中毒癥狀表現(xiàn)為針尖樣瞳孔、呼吸抑制和低血壓癥。嚴(yán)重者可能發(fā)生嗜睡、發(fā)展至昏迷、循環(huán)衰竭及深度昏迷、骨骼肌松弛、心動(dòng)過緩和死亡。阿片中毒的解救：納洛酮0.4mg-0.8mg，靜脈注射。必要時(shí)，間隔2-3分鐘重復(fù)給藥，或?qū)⒓{洛酮2mg溶于500ml生理鹽水或5%葡萄糖(0.004mg/ml)，靜脈滴注。過量服用羥考酮的患者，如果臨床上未出現(xiàn)明顯呼吸抑制或循環(huán)障礙，不必使用納洛酮。對(duì)羥考酮產(chǎn)生身體依賴性或可疑產(chǎn)生身體依賴性的患者，慎用納洛酮。因?yàn)樵诖饲闆r下使用納洛酮，可能突然完全阻斷阿片類藥物的作用，導(dǎo)致急性疼痛發(fā)作及急性戒斷綜合征。1三個(gè)階梯用藥的不同選擇2阿片類藥物引起不良反應(yīng)的預(yù)防和處理主要內(nèi)容3奧施康定為背景滴定的方法

如何使用奧施康定進(jìn)行劑量滴定？阿片藥物劑量滴定的目的1234充分、迅速控制疼痛確定藥物合理治療劑量確保不同藥物及劑型轉(zhuǎn)換的平穩(wěn)過渡全程掌握疼痛的解救量利用奧施康定進(jìn)行滴定的依據(jù)奧施康定作為口服制劑，符合WHO三階梯的口服首選奧施康定兼有速釋和緩釋特點(diǎn)，起效時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間與速釋嗎啡相似，在此基礎(chǔ)上用即釋嗎啡滴定更簡單，實(shí)用，迅速首次使用奧施康定10mg，其中即釋部分劑量相當(dāng)于即釋嗎啡5.7-7.6mg，符合國際指南規(guī)定的即釋嗎啡5-15mg起始劑量要求奧施康定的緩釋部分藥物濃度呈平臺(tái)狀態(tài)，持續(xù)鎮(zhèn)痛12小時(shí)，在此基礎(chǔ)上，用速釋藥物進(jìn)一步滴定，有助于加速滴定的完成用奧施康定滴定，步驟簡單，容易掌握，便于普及NCCN成人癌痛指南(中國版)提出：推薦短效阿片類藥物作為中重度癌痛快速滴定和首選治療方案，在此基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)換為控緩釋阿片類藥物。對(duì)疼痛程度相對(duì)穩(wěn)定的患者，可考慮使用阿片類藥物控釋劑作為背景給藥，在此基礎(chǔ)上備用短效阿片類藥物，用于滴定劑量Ifmorethanfour‘breakthroughdoses’perdayarenecessary,thebaselineopioidtreatmentwithaslow-releaseformulationhastobeadapted.2011ESMO指南提出：如果每天處理爆發(fā)痛超過4次，建議背景用藥選擇緩釋劑型的阿片類藥物何時(shí)需要滴定?未用過阿片類藥物的患者需要阿片類藥物治療對(duì)弱阿片類藥物療效不滿意，需要強(qiáng)阿片類藥物治療的患者已經(jīng)接受強(qiáng)阿片類藥物的患者由于疼痛強(qiáng)度增加或出現(xiàn)新的急性痛，需要更高劑量由于之前長期的用藥不足，需要高強(qiáng)度的快速干預(yù)的患者M(jìn)ercadanteS.EuropeanJournalofPain.2007奧施康定劑量滴定方法(第1步)疼痛評(píng)分≧4(見疼痛強(qiáng)度評(píng)分PAIN-A)或出現(xiàn)未控疼痛的臨床指征(未達(dá)到患者的目標(biāo))阿片類藥物未耐受阿片類藥物耐受給藥60分鐘后再評(píng)估鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)計(jì)算前24小時(shí)所需阿片類藥物總量，轉(zhuǎn)化為等效的奧施康定再除以2口服奧施康定10mg*1(鎮(zhèn)痛作用60分鐘達(dá)峰)給藥60分鐘后再評(píng)估鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)疼痛評(píng)分未變或增加疼痛評(píng)分降至4~6疼痛評(píng)分降至1~3增加50%~100%的速釋嗎啡重復(fù)相同劑量的速釋嗎啡12小時(shí)后重復(fù)相同劑量的奧施康定如果2~3個(gè)劑量周期后療效不佳，考慮靜脈滴定和/或后續(xù)疼痛處理和治療奧施康定劑量滴定方法(第2步)疼痛評(píng)分控制至1~3次日總結(jié)前24h總量，調(diào)整為奧施康定日劑量之后以日劑量的10-20%處理爆發(fā)痛

奧施康定劑量滴定方法(第3步)爆發(fā)痛的治療應(yīng)給予短效阿片藥物治療應(yīng)使用單純即釋強(qiáng)阿片藥物，不應(yīng)使用復(fù)方制劑、強(qiáng)痛定、杜冷丁等爆發(fā)痛解救藥劑量24小時(shí)總劑量的10%-20%解救藥的最佳給藥時(shí)間為起效峰時(shí)間