非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移診療進(jìn)展

非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移診療進(jìn)展北京協(xié)和醫(yī)院

非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移腦膜轉(zhuǎn)移—腦膜癌病

（leptomeningealmetastasis,LM）

惡性腫瘤細(xì)胞播散至腦膜引發(fā)嚴(yán)重的臨床癥狀約40%NSCLC中樞轉(zhuǎn)移，5%為LM預(yù)后差，未經(jīng)治療OS4-6W，治療后16-18W10/31/2023腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生與發(fā)展？10/31/2023轉(zhuǎn)移途徑10/31/2023血源性播散血→脈絡(luò)從血管→蛛網(wǎng)膜下腔血→軟腦膜→蛛網(wǎng)膜下腔血→Batson靜脈叢→腦脊膜下腔淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移中樞腫瘤病灶直接侵犯顱骨病灶侵犯中樞病灶手術(shù)的醫(yī)源性播散病理生理瘤細(xì)胞通過腦脊液循環(huán)擴(kuò)散。軟腦膜彌漫性或多灶性浸潤。影響腦脊液循環(huán)和吸收。侵犯包繞神經(jīng)的軟腦膜，損傷神經(jīng)。10/31/2023病理類型腺癌（78%-100%）鱗癌（0-6%）腺鱗癌NOS10/31/2023病程腦膜轉(zhuǎn)移起?。?7-50%）NSCLC治療過程中腦膜轉(zhuǎn)移術(shù)后以腦膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)中位診斷肺癌至腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)間：10.2-15m10/31/202310/31/202310/31/2023我院肺癌腦膜轉(zhuǎn)移回顧性分析10/31/2023Table1ClinicalCharacteristicsofNSCLCPatientswithLMCharacteristicsNumberProportion（%）GenderMale1038.5Female1661.5Age51.4±13.6TNMstatusⅣ26100HistologyAdenocarcinoma1869.2SCLC13.8NOS726.9PrimaryLMYes1142.3No1557.5哪些表現(xiàn)提示有腦膜轉(zhuǎn)移？10/31/2023臨床癥狀顱壓增高—腦實(shí)質(zhì)受累及腦膜刺激征頭痛惡心、嘔吐頸強(qiáng)頭暈意識障礙認(rèn)知障礙癲癇發(fā)作10/31/2023臨床癥狀腦神經(jīng)受累癥狀視神經(jīng)動眼神經(jīng)滑車神經(jīng)面神經(jīng)聽神經(jīng)……10/31/2023臨床癥狀脊髓和脊神經(jīng)根刺激癥狀節(jié)段性感覺缺損肢體麻木感覺性共濟(jì)失調(diào)腱反射減弱或消失括約肌功能障礙神經(jīng)根性疼痛10/31/2023如何診斷NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移？10/31/202310/31/2023腦膜轉(zhuǎn)移診斷10/31/2023（1）肺癌病史（2）新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征（3）典型的增強(qiáng)MRI影像學(xué)改變（4）腦脊液找到瘤細(xì)胞—金標(biāo)準(zhǔn)（1、2）加上（3）或（4）NSCLCSignsandsymptomssuggestiveofLMContrast-enhanced

MRIofcranialandspinalCSFcytology§CSF

abnormal*NSCLC-LM

diagnosedNSCLC-LMcouldnotbeexcluded（+）（-）（+）（+）（+）（+）（-）（-）（-）RepeatCSFexamLM增強(qiáng)MRI表現(xiàn)10/31/2023JpnJClinOncol,2013.43(4):422-510/31/2023Fig.(A)Widespreadcontrastenhancementofleptomeningessuspectforleptomeningealmetastases.(B)decreasecontrastenhancementofleptomeningesLungCancer,2013.80(1):p.102-510/31/2023FigWholespineMRIatdiagnosisofCMwithmultiplespinemetastasis.LungCancer,2005.50(2):p.265-910/31/2023PostcontrastT1-weightedMRIimagesofdiffuseenhancementincerebralsulciandlinearenhancementsurroundingthedorsolumbarspinalcordandthelumbosacralrootsina28-yr-oldfemale.LM增強(qiáng)MRI表現(xiàn)10/31/2023軟腦膜-蛛網(wǎng)膜型腦表面連續(xù)的細(xì)線狀或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化可延伸至腦溝內(nèi)硬腦膜-蛛網(wǎng)膜型顱骨內(nèi)板大腦凸面連續(xù)的、粗的弧線形強(qiáng)化不延伸至腦溝內(nèi)混合型兼顧上述二者其他征象腦室擴(kuò)張、間質(zhì)腦水腫、腦轉(zhuǎn)移癌等特異性高（~100%），假陰性（65%）腦脊液檢查瘤

細(xì)胞壓力增高糖降低Cl降低蛋白增高WBC增高10/31/202310/31/2023FigTumorcellsinCSF（Wright-Giemsa）Tips：1次標(biāo)本陽性率38~55%2次標(biāo)本陽性率80%3次不增加檢出率足量標(biāo)本及時(shí)送檢CurrOpinOncol2010,22:627–635LM-CSF研究進(jìn)展10/31/2023免疫組化CEAEMA---陽性率90%腫瘤標(biāo)志物CEA、NSE、Cyfra211循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)CellSearchtechnologyDNA突變檢測Arms,ddPCRBMCClinicalPathology2012,12:21如何治療NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移？10/31/2023保守治療積極控制顱壓脫水藥物：甘露醇、甘油果糖、速尿地塞米松對癥治療止痛控制癲癇……10/31/2023手術(shù)治療高顱壓患者—腦室腹腔分流Ommaya儲液囊10/31/2023放療全腦全脊髓放療難以耐受全腦放療可嘗試（30Gy/15f）局灶病變患者顱壓正常后10/31/202310/31/2023鞘內(nèi)注射化療（IT）經(jīng)腰穿將化療藥物注入蛛網(wǎng)膜下腔10/31/2023SeminNeurol2010;30:236–24410/31/2023Neuro-Oncology16(9),1176–1185,2014OS僅14-18w！甲氨蝶呤注射液MTX10mg+Dex5mg+NS3ml鞘內(nèi)注射每周2次，共4-6次肝損害、骨髓抑制、黏膜炎10/31/2023阿糖胞苷Ara-C50mg+Dex5mg+NS5ml每周2次，共4-6次肝損、骨髓抑制10/31/2023XIT目標(biāo)CSF-腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)陰（常難以達(dá)到）癥狀緩解顱壓正常10/31/2023全身化療10/31/2023絕大部分的化療藥物在腦脊液中皆不能達(dá)到有效的藥物濃度全身性的化療對于NSCLC的腦轉(zhuǎn)移灶無效即使腦轉(zhuǎn)移灶周圍的血腦屏障已受破壞，病變內(nèi)的化療藥物濃度依然很低可能與腫瘤細(xì)胞可通過外流泵將化療藥物泵出有關(guān)Me-CCNU(司莫斯?。婺虬分苄院?，可以一定程度透過血腦屏障對中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤（如腦膠質(zhì)瘤）有效，對NSCLC療效報(bào)道較少全身化療長春新堿甲氨蝶呤替莫唑胺紫杉醇培美曲塞10/31/202310/31/2023LungCancer76(2012)387–39235例肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者24例接受治療17例接受放化療，OS5.1月，11例保守治療，OS2.8月10/31/2023ChineseClinicalOncology，2012，Vo1．17對于存在EGFR突變的腦膜轉(zhuǎn)移患者

靶向治療有顯著地療效！

10/31/2023靶向治療靶向治療10/31/2023LungCancer76(2012)387–39214patients(28%)whoreceivedEGFRTKIs,themedianOSwas19.2m(range,0.3–37.7m)10/31/2023LungCancer65(2009)80–84Themedianoverallsurvivalwasnotreached納入46人NSCLC32人18/32(58%)接受EGFR-TKI治療OS13m10/31/2023靶向治療靶向治療10/31/202310/31/2023我院肺癌腦膜轉(zhuǎn)移回顧性分析Fig1.Overallsurvival(OS)curvesforthe26patientstreatedwith/withoutEGFR-TKIsNOS(months)11.590.5P=0.005EGFR突變與LM腺癌易出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移有突變的腺癌患者易出現(xiàn)腦及腦膜轉(zhuǎn)移LMEGFR突變發(fā)生率（43-68%）10/31/2023EGFR突變與LM10/31/2023JournalofThoracicOncology?Volume7,Number2,201210/31/20237例（100%）患者腦脊液上清及細(xì)胞均檢測到EGFR基因突變兩種檢測方法均有較高的敏感性，數(shù)字PCR法更敏感腦脊液EGFR突變檢測方法研究10/31/2023TKI作為小分子的靶向治療藥物能一定比例透過血腦屏障對于NSCLC的原發(fā)灶、腦轉(zhuǎn)移灶都有治療作用對于LM有效TKICSF濃度TKICSF濃度10/31/2023YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092厄洛替尼穿過血腦屏障的比例=特羅凱的腦脊液濃度/血藥濃度在本研究的9個(gè)患者中，這個(gè)透過比例是4.5%±1.5%TKICSF濃度10/31/2023厄洛替尼及其活性代謝產(chǎn)物OSI-420透過血腦屏障的比例高厄洛替尼：腦脊液濃度/血藥濃度=7%OSI-420：腦脊液濃度/血藥濃度=9%AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515血漿吉非替尼濃度491.8±184.2ng/mL腦脊液吉非替尼濃度6.2±4.6ng/mL。腦脊液與血漿吉非替尼濃度比為1.3%±0.7%。10/31/2023TKICSF濃度EGFR-TKI治療中LM吉非替尼改為厄洛替尼吉非替尼劑量加倍厄洛替尼改為厄洛替尼沖擊EGFR-TKI聯(lián)合化療10/31/2023吉非替尼改為厄洛替尼10/31/2023InternMed50:3019-3022,2011吉非替尼改為厄洛替尼10/31/2023透過血腦屏障的比例1.YosukeTogashietal,CancerChemotherPharmacol,2011,68:1089-1092;2.AlebertoBetal.ClinCancerRes2007;13:1511-1515;3.MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469;4.TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955;5.TohokuJ.Exp.Med2008,214,359-363;3.JClinOncol.2006Sep20;24(27):4517-20;6.WangMetal.JClinOncol,29,2011,abstract76081厄洛替尼透過血腦屏障的比例高于吉非替尼65432吉非替尼劑量加倍Doubledosageofgefitinib(500mgperday)togetherwithpemetrexedwere.ThePFSforthesecond-linetherapywassixmonths.10/31/2023WorldJournalofSurgicalOncology2012,10:23510/31/2023吉非替尼劑量加倍吉非替尼中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥代動力學(xué)評估增加吉非替尼劑量可提高CSF濃度厄洛替尼沖擊治療厄洛替尼