纖維化與細(xì)胞外基質(zhì)

纖維化與細(xì)胞外基質(zhì)

肝纖維是病理概念，是對身體慢性損傷的主動修復(fù)反應(yīng)。主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞質(zhì)外基質(zhì)（ecm）的增生和積聚，這些本質(zhì)上表現(xiàn)為肝細(xì)胞質(zhì)和肝葉內(nèi)的纖維。在功能上，肝功能降低，門靜脈高壓等。是慢性肝病向肝硬化及肝癌等發(fā)展的必然病理過程。中醫(yī)治療肝纖維化以肝、脾、腎三臟為主,以“扶正補(bǔ)虛,活血化瘀”為治療根本。近年來,通過實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí),一些中藥和方劑抗肝纖維化顯示出良好的效果。現(xiàn)就中醫(yī)藥治療肝纖維化機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。1促進(jìn)肝纖維化的中藥治療經(jīng)現(xiàn)代臨床研究表明,治療肝纖維化的藥物主要有活血化瘀類、疏肝理氣類、益氣健脾類、清熱解毒類及滋腎補(bǔ)陽類等,一些中藥提取的單體及其主要成分也被證實(shí)有治療肝纖維化的作用,這些中藥可干擾或阻抑肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展,對于肝纖維化都有較好的防治作用。1.1對肝纖維化大鼠肝組織中-1,2以丹參為首的活血化瘀類中藥是研究的熱點(diǎn)。目前學(xué)者普遍認(rèn)為,丹參對于抗肝纖維化的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾方面:改善肝臟微循環(huán),抗自由基過氧化損傷,抑制膠原生成,促進(jìn)病理沉積膠原的降解,促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù),抑制炎性因子釋放,抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)活化等方面。蔣樹林等研究了丹參對肝纖維化大鼠肝組織勻漿和離體線粒體的抗脂質(zhì)過氧化作用,結(jié)果表明,丹參可有效的抑制肝纖維化大鼠脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的產(chǎn)生,并增強(qiáng)肝組織超氧化物歧化酶的活性,且二者均呈劑量及時間依賴性。另有研究發(fā)現(xiàn),丹參中提取的水溶性成分丹參乙酸能抑制活化HSC的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)分泌,降低I型前膠原mRNA表達(dá)及膠原蛋白的生成,效果優(yōu)于秋水仙堿,其靶向作用明確,是較理想的抗肝纖維化藥物。李校天等研究表明,丹參藥物血清有抑制蛋白激酶(P-ERK)、磷酸化氨基末端蛋白激酶(P-JNK)蛋白磷酸化的作用,可能通過抑制ERK及JNK的活化而抑制核轉(zhuǎn)錄因子APl(系c-Fos、c-Jun同源或異源二聚體)的活性,從而抑制HSC的增殖,產(chǎn)生抗肝纖維化作用。薛冬英等均從不同的角度證實(shí)丹參及其有效成可阻止HSC增殖活化從而抑制肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。1.2對克氏原螯蝦肝纖維化中tgf蛋白表達(dá)的影響據(jù)報(bào)道,蟲草抗肝纖維化的途徑是多層次,多途徑,多靶點(diǎn)的,可以影響肝纖維化各個階段。蟲草對肝纖維化前期最主要的誘因—肝炎病毒有著較好的防治作用;對肝纖維化病理發(fā)生的核心—肝星狀細(xì)胞的激活有著抑制作用,并能抑制其轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的基因表達(dá)與蛋白分泌;在肝纖維化后期,蟲草能抑制膠原的合成,促進(jìn)其降解。劉玉侃等對模型大鼠施以蟲草菌絲治療,經(jīng)結(jié)果推測其作用機(jī)制可能抑制TGF表達(dá),從而下調(diào)血小板源性生長因子(PDGF)水平,抑制HSC活化,減少I型和Ⅲ型膠原合成有關(guān)。另外,蟲草菌絲的有效成分蟲草多糖能減輕免疫損傷性大鼠肝纖維化程度,減少膠原及TGF-β1的生成與分泌,降低TGF-β1mRNA的表達(dá),減少血竇中結(jié)蛋白陽性細(xì)胞,其中對Ⅵ型膠原與TGF-β1mRNA的表達(dá)影響更明顯。1.3青蒿社會蛋白藥物和抗肝纖維化藥的作用從中藥苦豆子及苦參根中提取出來的有效成分苦參素,具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。研究顯示,苦參素可以通過降低肝纖維化大鼠血清生化指標(biāo)及減輕肝細(xì)胞變性、壞死,抑制結(jié)締組織增生,減少膠原的表達(dá)等起到防治肝纖維化的作用。周愛玲等證明,苦參素通過減少肝組織中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的MMP-mRNA、MMP-2活性蛋白的表達(dá),促進(jìn)ECM的降解,抑制ECM沉積,從而減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化。施光峰等從影響肌成纖維細(xì)胞的功能,使其分泌膠原和表達(dá)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-l)的量減少方面證實(shí)了此觀點(diǎn)。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),苦參素可抑制肝庫普弗細(xì)胞(KC)對HSC增殖的促進(jìn)作用,并可抑制活化庫普的合成。另外,青蒿琥酯能夠降低TIMP-1在肝組織的表達(dá),可能是通過抑制TIMP-1的表達(dá)而減弱了對MMP-1的抑制,從而促進(jìn)了胞外基質(zhì)的降解,起到抗肝纖維化的作用。當(dāng)歸、桃仁、川芎、赤芍、紅花、三棱、莪術(shù)、三七、澤蘭、姜黃等活血化瘀藥也有抗纖維化作用。此外,清熱祛濕的防己,疏肝理氣的柴胡,健脾滲濕益氣的甘草、茯苓,益氣補(bǔ)虛的黨參等藥物,在實(shí)驗(yàn)中均已證實(shí)有抗肝纖維化作用,但其具體的作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。2經(jīng)典方劑處理的機(jī)制研究2.1鱉甲部分作用機(jī)理鱉甲煎丸系《金匱要略》中的經(jīng)典方劑,具活血化瘀,攻補(bǔ)兼施,軟堅(jiān)散結(jié)之功效,符合肝纖維化的治則。近年來,對鱉甲煎丸抗大鼠肝纖維化的作用機(jī)理進(jìn)行了深入的研究。謝世平等揭示,鱉甲煎丸可能是通過抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)的表達(dá),從而減弱其生物學(xué)效應(yīng),誘導(dǎo)HSC凋亡,調(diào)節(jié)ECM的生成和降解,起到抗肝纖維化的作用。鱉甲煎丸亦可明顯抑制TIMP-1的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解,從而實(shí)現(xiàn)對肝纖維化的防治作用,也是抗肝纖維化的作用機(jī)理之一。2.2抗肝纖維化機(jī)制四逆散治療原則為疏肝理脾,文獻(xiàn)檢索表明,去脂質(zhì)過氧化是加味四逆散保肝降酶、抗肝纖維化的機(jī)制之一。李長秦等觀察加味四逆散對肝臟I、Ⅱ型膠原的影響,由于肝臟膠原的降解吸收是肝纖維化逆轉(zhuǎn)的一個重要途徑,所以考慮加味四逆散抗肝纖維化的作用之一是能促進(jìn)I、Ⅲ型膠原的降解進(jìn)而起到抗肝纖維化的作用。趙曉娟實(shí)驗(yàn)證明,加味四逆散抗肝纖維化機(jī)制之一可能是通過阻止SEC膜上篩狀窗孔變小,降低LN表達(dá),進(jìn)而抑制肝竇毛細(xì)血管化來實(shí)現(xiàn)的。鄭旭銳等研究表明,加味四逆散可有效降低肝組織中的轉(zhuǎn)化生長因子β1,結(jié)締組織生長因子mRNA的表達(dá),推測其機(jī)制可能為抑制HSC的活化與增殖,抑制細(xì)胞因子的分泌,減少ECM的生成,從而發(fā)揮其抗肝纖維化的作用。肖麗玲等從細(xì)胞水平證明,四逆散加丹參抗肝纖維化的內(nèi)在機(jī)制可能與抑制HSC增殖,促進(jìn)HSC凋亡有關(guān),這為加味四逆散的進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。另外,陳園等證實(shí),當(dāng)歸補(bǔ)血湯可顯著抑制模型大鼠肝組織金屬蛋白酶家族中的明膠酶-A(MMP-2)和明膠酶-B(MMP-9)的高活性表達(dá),此為當(dāng)歸補(bǔ)血湯抗肝纖維化的機(jī)制之一。另有學(xué)者證明,膈下逐瘀湯對肝纖雄化大鼠膠原纖維增生、毛細(xì)血管化等具有明顯減輕作用。但其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探討。3中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究有待加強(qiáng)大量的臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)研究表明,中醫(yī)藥治療肝纖維化療效肯定,副作用少,其主要作用機(jī)制如上所述,為發(fā)現(xiàn)及研制更為全面有效的治療肝纖維化藥物指明了方向,但尚存不足之處。臨床實(shí)踐中辨證標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一,現(xiàn)有方藥及治則、治法研究比較局限,主要停留在活血化瘀及扶正祛瘀上,其他不同治法還需開展廣泛深入的研究。直至目前,大多數(shù)的中醫(yī)治法和中藥(包括單味和