球囊擴張導管注冊技術審查指導建議原則

球囊擴張導管注冊技術審查指導原則(征求意見稿）一、前言本指導原則旨在為藥品監(jiān)管部門對球囊擴張導管注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為申請人進行球囊擴張導管的注冊申報提供參考。本指導原則系對球囊擴張導管非臨床注冊申報資料的普通規(guī)定，申請人可根據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人還可根據(jù)具體產(chǎn)品的特性擬定其中的具體內容與否合用。本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文獻，但不涉及注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足有關法規(guī)規(guī)定的其它辦法，也能夠采用，但需提供具體的研究資料和驗證資料。應在遵照有關法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和原則體系以及現(xiàn)在認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和原則的不停完善，以及科學技術的不停發(fā)展，本指導原則有關內容也將進行適時地調節(jié)。二、合用范疇三、注冊單元劃分球囊擴張導管《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》進行，并冠狀動脈球囊擴張導管與外周動脈球囊擴張導管整體交換型球囊擴張導管與快速交換型球囊擴張導管。3.由不同球囊材料制成的球囊擴張導管。四、注冊申報資料規(guī)定注冊申報資料應按照國家藥品監(jiān)督管理局有關法規(guī)規(guī)定進行提供，特別注意下列幾方面內容：（一）綜述資料1.產(chǎn)品名稱提供申報產(chǎn)品名稱的擬定根據(jù)。產(chǎn)品名稱需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的規(guī)定。建議使用“球囊擴張導管”作為產(chǎn)品名稱核心詞匯，對于含有特殊功效的，可適宜增加前綴核心詞，但不適宜使用未體現(xiàn)任何技術特點、存在歧義或誤導性、商業(yè)性的描述內容。產(chǎn)品名稱需使用中文，名稱中不適宜出現(xiàn)如PTA、PTCA、OTW、Rx等英文表述。2.產(chǎn)品構造及構成明確產(chǎn)品的構造及構成，涉及附件，并提供對應的構造圖示。在圖示中標記各構成部件的名稱、重要尺寸信息及測量位置。建議申請人進一步提供導管軸向剖面圖，針對導管的核心位置（如球囊、管身、管身至球囊過渡段等）提供徑向截面圖。對于表面覆有涂層的球囊擴張導管，宜明確涂層的涂覆范疇并詳述涂層的涂覆方式。鑒于球囊通過直徑與球囊折疊方式有關，申請人還應提供球囊折疊翼信息及其構造圖示。3.原材料明確產(chǎn)品全部原材料的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號、CAS號（如合用）、符合的材料原則及材料供應商等基本信息，涉及導管制造過程中使用的焊接劑或粘合劑、染料/顏料等。建議原材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品構造圖示中標記的部件名稱相對應。如原材料為混合物，還應明確混合材料的組分（涉及添加劑、潤滑劑、著色劑、標記物等）及其含量信息。如導管表面覆有涂層，宜列明涂層的化學成分及各組分比例信息。對于部件構造采用分層/分段構造設計的（如球囊擴張導管管身采用多層構造設計且不同階段材料不同），應逐級/逐段分別進行描述。對于與人體直接或間接接觸的原材料，需提供原材料供應商的資質證明及雙方訂立的采購合同或同類證明文獻，提供所用原材料的質控原則及驗證報告。對于初次應用于醫(yī)療器械的新材料，應提供該材料合用于人體預期使用用途、使用部位及安全性的有關研究資料。4.規(guī)格型號申請人宜對產(chǎn)品規(guī)格、型號進行定義，闡明其劃分根據(jù)。可采用對比表形式對不同規(guī)格、型號的構造構成、性能、特性等進行描述。5.包裝闡明提供與滅菌辦法相適應的最初包裝的材料信息。建議提供產(chǎn)品初包裝構造示意圖，標明初包裝尺寸信息，并明確與產(chǎn)品一起銷售附件的包裝狀況。6.合用范疇和禁忌證（1）合用范疇：明確產(chǎn)品合用范疇，明確目的顧客及操作該產(chǎn)品應當含有的技能/知識/培訓；闡明預期與其組合使用的器械。（2）合用人群：明確目的患者人群信息、（3）禁忌證（如合用）：明確闡明該器械不適宜的某些疾病、狀況或特定的人群及部位。7.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的狀況提供同類產(chǎn)品（國內外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，敘述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，需闡明選擇其作為研發(fā)參考的因素。申請人需綜述該類產(chǎn)品國內外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。應對本次申報產(chǎn)品與已上市同類及前代產(chǎn)品（如有）的相似點和不同點進行比較，比較的項目涉及產(chǎn)品設計、合用范疇、工作原理、構造構成、原材料、滅菌方式、性能指標、使用期以及相對于市場上同類常規(guī)產(chǎn)品在技術、設計和應用方面的比較與有關資料，建議以列表方式提供。（二）研究資料1.產(chǎn)品性能研究產(chǎn)品性能研究涉及產(chǎn)品性能驗證和技術規(guī)定研究兩部分。技術規(guī)定中性能指標的擬定應能在產(chǎn)品性能驗證資料中溯源。針對球囊擴張導管，建議開展的性能驗證項目可參見附表1。申請人可根據(jù)產(chǎn)品設計輸入規(guī)定進一步確認研究項目的充足性，并提供對應的性能指標及實驗辦法的擬定根據(jù)。如產(chǎn)品表面覆有涂層，建議對導管涂層進行研究并列入產(chǎn)品技術規(guī)定，同時提供涂層潤滑性、完整性、均勻性及安全性評價等資料。建議申請人對產(chǎn)品在預期臨床使用條件的血管模型中進行模擬使用研究，以評價產(chǎn)品與配合使用器械的兼容性以及在血管模型中的推送性、跟蹤性、扭轉性（如合用）、抗彎折性及能否順利回撤等。如產(chǎn)品宣稱有特定設計，申請人需根據(jù)產(chǎn)品設計特點制訂對應的性能規(guī)定及對應實驗辦法，并闡明實驗辦法的來源或提供辦法學驗證資料。需提供產(chǎn)品性能驗證報告，驗證報告最少包含下列內容：①驗證目的；②驗證樣品規(guī)格型號的選擇根據(jù)；③驗證樣本數(shù)量及其擬定根據(jù)；④驗證項目及其接受原則、實驗辦法，驗證項目應涉及識別出影響終產(chǎn)品使用性能的全部項目；⑤驗證成果，合用時進行統(tǒng)計學分析；⑥偏差分析，當與驗證方案發(fā)生偏離時，需對偏離狀況具體闡明并分析偏離對驗證成果的影響；⑦驗證結論。2.生物相容性評價研究本產(chǎn)品屬于短期外部接入循環(huán)血液產(chǎn)品，現(xiàn)在根據(jù)GB/T16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列原則，球囊擴張導管需考慮的生物相容性實驗項目涉及：細胞毒性、致敏、刺激或皮內反映、急性全身毒性、血液相容性及熱原實驗。如果GB/T16886《醫(yī)療器械生物學評價》原則進行了更新，需按照注冊申報時的有效版本進行生物學評價。3.生物安全性研究如產(chǎn)品中含有動物源性材料，需參考《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》提交有關生物安全性研究資料，明確動物地理來源、動物種類、年紀、取材部位、組織性質，并提供原材料來源控制的安全性資料，如病毒和／或傳染性病原體的風險分析、對應控制方法的描述及驗證性資料，以及產(chǎn)品免疫原性（免疫反映）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。4.滅菌工藝研究明確滅菌工藝（辦法和參數(shù)）和無菌確保水平（SAL）。球囊擴張導管的無菌確保水平（SAL）需達成10-6。提供滅菌確認報告，報告內容可參考GB18279《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷》系列原則、GB18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射》系列原則等對應原則的規(guī)定。若滅菌使用的辦法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息（EO、ECH）及采用的解決具體辦法和條件，并提供研究資料。5.產(chǎn)品貨架使用期和包裝研究使用期驗證可采用加速老化和實時老化的方式進行研究。實時穩(wěn)定性實驗。當加速老化實驗成果與其不一致時，以實時穩(wěn)定性實驗成果為準。加速老化研究實驗具體可參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架使用期注冊申報資料指導原則》（修訂版），在采用阿列紐斯（Arrhenius）反映速率函數(shù)計算加速老化時間時，建議TRT設定為25℃在進行實時老化實驗時，申請人宜根據(jù)產(chǎn)品的實際運輸和儲存條件擬定適宜的溫度、濕度、光照等條件，在設定的時間間隔內對產(chǎn)品進行驗證。貨架使用期驗證明驗需采用與常規(guī)生產(chǎn)相似的終產(chǎn)品進行。驗證項目涉及產(chǎn)品本身性能驗證和包裝系統(tǒng)性能驗證兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架使用期親密有關的物理、化學檢測項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生變化的醫(yī)療器械，需進行生物學評價。后者涉及包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等驗證項目。其中，包裝完整性驗證項目可涉及在設定的時間間隔點目力檢測產(chǎn)品包裝（與否污染、破損等）及標簽（完整性、粘附牢固度、印刷內容清晰度等）、采用染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏實驗和氣泡法測定軟性包裝泄漏實驗等；包裝強度測試項目涉及軟性屏障材料密封強度實驗、無約束包裝抗內壓破壞實驗和模擬運輸實驗等。6.臨床前動物實驗參考《醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則第一部分：決策原則》擬定與否需要在活體動物上進行動物實驗。如需要，最少提供下列研究資料：（1）實驗目的和背景信息；（2）動物種類、模型及其擬定根據(jù)；（3）動物數(shù)量及其擬定根據(jù)；（4）實驗用器械樣品選擇根據(jù)；（5）與否采用對照研究，對照用醫(yī)療器械的擬定根據(jù)；（6）研究指標及其擬定根據(jù)；（7）觀察時間點及其擬定根據(jù)；（8）實驗辦法描述；（9）研究指標成果分析，合用時進行統(tǒng)計學分析，方案偏離分析；（10）實驗結論。為確保動物實驗的規(guī)范性，建議在符合有關規(guī)定和原則規(guī)定的實驗室開展動物實驗。7.其它資料結合申報產(chǎn)品的特點，提交證明產(chǎn)品安全性、有效性的其它研究資料。（三）生產(chǎn)制造信息明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明核心工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點。明確生產(chǎn)過程中多個加工助劑的使用狀況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制狀況。有多個研制、生產(chǎn)場地，應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際狀況。（四）產(chǎn)品的風險分析資料根據(jù)YY/T0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、由功效失效/維護/老化引發(fā)的危害等方面進行風險分析，詳述所危害發(fā)生的因素、危害水平、采用的減少危害的方法以及剩余危害可接受性評定。（五）產(chǎn)品技術規(guī)定球囊擴張導管產(chǎn)品技術規(guī)定宜參考YY0285.1《一次性使用無菌血管內導管第1部分通用規(guī)定》、YY0285.4《一次性使用無菌血管內導管第4部分球囊擴張導管》等有關原則，結合產(chǎn)品設計特點及臨床應用來制訂，同時還需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術規(guī)定編寫指導原則》的規(guī)定：1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分的闡明列表闡明產(chǎn)品的規(guī)格型號，明確產(chǎn)品規(guī)格型號的劃分闡明；提供產(chǎn)品構造示意圖及各部件原材料信息并明確產(chǎn)品的滅菌辦法及貨架使用期。2.性能指標對申請人宣稱的全部技術參數(shù)和功效，均需在技術規(guī)定中予以規(guī)定。性能指標設立宜不低于有關國標、行業(yè)原則且技術規(guī)定中引用原則應當為注冊申報時的有效版本。3.檢查辦法產(chǎn)品的檢查辦法宜根據(jù)技術性能指標設定，檢查辦法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的原則檢查辦法；自建檢查辦法需提供對應的辦法學根據(jù)及理論基礎，同時確保檢查辦法含有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附對應圖示進行闡明，文本較大的能夠附錄形式提供。4.術語（如有）5.附錄（如有）（六）產(chǎn)品注冊檢查報告提供由含有對應檢查資質（如經(jīng)CMA認證）的醫(yī)療器械檢查機構出具的注冊檢查報告，同時提供經(jīng)該機構預評價并簽章的產(chǎn)品技術規(guī)定及預評價意見。提供典型性檢查樣品的選擇根據(jù)。所檢查的規(guī)格型號需是若一種規(guī)格型號不能覆蓋，除選擇典型規(guī)格型號進行全性能檢查外，還需選擇其它規(guī)格型號產(chǎn)品進行未覆蓋項目的檢查。（七）產(chǎn)品闡明書和最小銷售單元的標簽樣稿產(chǎn)品闡明書、標簽樣稿內容除需符合《醫(yī)療器械闡明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）規(guī)定外，還需符合YY0285.1《一次性使用無菌血管內導管第1部分通用規(guī)定》、YY0285.4《一次性使用無菌血管內導管第4部分球囊擴張導管》中的有關規(guī)定。在產(chǎn)品闡明書中，申請人需對導管在不同壓力下的球囊直徑進行列表闡明。闡明書中有關產(chǎn)品性能特性的描述不應超出申請人提交的研究資料及產(chǎn)品技術規(guī)定，不得含有未經(jīng)驗證的夸張宣傳的有關描述。序號建議的性能研究項目與否建議列入產(chǎn)品技術規(guī)定備注1外觀/外表面是/2尺寸導管外徑是1.如果導管各段直徑不同，建議逐段分別進行研究。2.如果導管截面非圓形，建議對最大外徑進行研究。導管有效長度是/公稱壓力下的球囊長度是/公稱壓力下的球囊直徑是/標記環(huán)位置精確性//導管置入深度標記位置(如合用)//Rx型導絲交換口位置/合用于Rx型球囊擴張導管。球囊折疊后直徑/建議對球囊未擴張前及再折疊后的直徑分別進行研究。3導絲兼容性是/4耐腐蝕性是合用于存在與液態(tài)接觸的金屬材料時。5射線可探測性是/6座是/7導管水合性是/8無泄漏是/9峰值拉力導管各段及導管與座連接處的峰值拉力是即使YY0285.1原則中對于0.55mm下列產(chǎn)品未規(guī)定，但不意味著性能研究中不評定該風險。尖端抗拉性/10側孔是合用于有側孔的囊擴張導管，如Rx型球囊擴張導管。1