作用于膽堿受體的藥物

作用于膽堿受體的藥物(Agentsactingonthecholinoceptors)

第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥(cholinoceptoragonists)1、M、N膽堿受體激動(dòng)藥：Ach2、M膽堿受體激動(dòng)藥:毛果云香堿3、 N膽堿受體激動(dòng)藥:煙堿(無(wú)實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)上的意義)。一、 M、N膽堿受體激動(dòng)藥乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)［來(lái)源］1、 內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2、 人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在A(yíng)chE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用。由于A(yíng)ch在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。［藥理作用］1、 血管作用：小劑量血管擴(kuò)張(M)；大劑量收縮(N1)2、 心臟作用：小劑量三負(fù)；大劑量三正3、 平滑肌作用：小劑量收縮；大劑量收縮4、 腺體作用：小劑量分泌；大劑量分泌5、 骨骼肌作用：大劑量收縮氨甲酰膽堿(Carbamylcholin)?又名卡巴膽堿(carbachol)藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時(shí)間較長(zhǎng)。對(duì)胃腸道選擇性較高，用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴溜。局部滴眼可興奮虹膜括約肌以治療青光眼二、 M受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)屬生物堿類(lèi)［藥理作用］?作用機(jī)制：選擇性(直接)激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼睛和腺體的作用明顯，對(duì)心血管的影響小。1、 對(duì)眼睛的作用縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小降低眼內(nèi)壓縮瞳虹膜根部變薄前房角間隙擴(kuò)大房水回流通暢調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮，睫狀肌收縮，睫狀肌向眼中心部方向拉緊，懸韌帶松弛，晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱(chēng)調(diào)節(jié)痙攣。2、 對(duì)腺體作用皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。［臨床應(yīng)用］1、青光眼：毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。閉角型（angle-closureglauconma充血性青光眼）：較好，前房角間隙狹窄。開(kāi)角型（open-closureglauconma單純性青光眼）：較差，鞏膜靜脈竇血管硬化2、 虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3、 口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。［不良反應(yīng)］?眼科局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)。劑量過(guò)大或口服給藥時(shí)可?出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。［注意］滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。二、N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿（Nicotine,尼古?。焿A是煙葉（tobacco）中的主要成分。國(guó)產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。對(duì)N1和N2受體均有興奮作用.［毒性作用］煙堿在臨床上無(wú)實(shí)用價(jià)值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。?成人致死量約為50mg，一支煙卷約含半個(gè)致死量的煙堿（20~30mg）,—支雪茄煙含煙堿量100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。［藥理作用］小劑量興奮，大劑量抑制。1、 對(duì)N1受體興奮2、 對(duì)N2受體興奮3、 長(zhǎng)期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第二節(jié)M膽堿受體阻斷藥（Mcholinoceptorblockingdrugs）1、 阿托品類(lèi)生物堿（非選擇性M膽堿受體阻斷藥）阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿等2、 阿托品的合成代用品后阿托品、丙胺太林等3、 M1膽堿受體阻斷藥（選擇性M1膽堿受體阻斷藥）哌侖西平等一、阿托品類(lèi)生物堿［體內(nèi)過(guò)程］吸收迅速、分布全身、t1/2=4h［藥理作用］作用機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性拮抗M膽堿受體，阻斷M效應(yīng)。效應(yīng)器:腺體、眼、平滑肌、心臟、血管、中樞作用等作用特點(diǎn)：非選擇性、作用廣泛、器官敏感性不同。1、腺體?阿托品阻斷M膽堿受體抑制腺體分泌；?唾液腺、汗腺對(duì)阿托品最敏感，其次是淚腺及呼吸道腺體；?大劑量可減少胃液及胃酸的分泌量。2、眼擴(kuò)瞳升高眼內(nèi)壓(3)調(diào)節(jié)麻痹睫狀肌M受體阻斷,睫狀肌松弛而退向外緣懸韌帶拉緊,晶狀體變扁平,屈光度減低,近物模糊,遠(yuǎn)物清楚稱(chēng)調(diào)節(jié)麻痹。3、平滑肌 阿托品阻斷平滑肌的M受體，對(duì)多種平滑肌產(chǎn)生松弛作用，尤其是過(guò)度活動(dòng)或痙攣狀態(tài)的平滑肌松弛作用更為明顯。胃腸平滑?。阂种莆改c平滑痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛。尿道平滑肌及膀胱逼尿?。核沙凇⒔档蛷埩?。膽道、輸尿管、子宮和支氣管平滑?。核沙谧饔萌?。胃腸括約?。核沙谧饔貌惶黠@，常取決于括約肌的功能狀態(tài)。4、 心臟心率心率減慢:治療量阿托品可減慢心率，但作用短暫?？赡芘c阻斷突觸前膜Ml受體有關(guān)(正反饋促進(jìn)Ach的釋放)。心率加快：較大劑量阿托品可加快心率。阻斷心臟的M2受體，解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用。房室傳導(dǎo)：解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用，使房室傳導(dǎo)加快。5、 血管與血壓?治療量對(duì)血管與血壓無(wú)明顯影響。?大劑量阿托品可解除小血管痙攣，增加組織灌注量，改善微循環(huán)。?對(duì)皮膚血管擴(kuò)張作用明顯，出現(xiàn)潮紅、濕熱。?血管擴(kuò)張作用與M受體阻斷無(wú)關(guān)，可能是直接血管擴(kuò)張作用。6、 中樞作用?較大劑量(1-2mg)可興奮延腦呼吸中樞和大腦皮層。此作用可用于有機(jī)磷中毒呼吸抑制作用的解救。?中毒劑量(10mg)可出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀，如煩躁不安，多言，幻覺(jué)，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，驚厥等。［臨床應(yīng)用］1、 解除平滑肌痙攣，適用于各種內(nèi)臟絞痛。2、 抑制腺體分泌用于全身麻醉給藥用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥3、 眼科虹膜睫狀體炎驗(yàn)光配眼鏡眼底檢查4、抗休克5、 抗心律失常：心動(dòng)過(guò)緩及房室傳阻滯6、 解除有機(jī)磷酸酯中毒［不良反應(yīng)］不良反應(yīng)較多，如口干、皮膚干燥，心率加快、瞳孔散大、視力模糊。阿托品中毒（5-10mg）,致死量：成人80-130mg，兒童10mg。阿托品中毒?。òY狀?）［禁忌癥］青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品。山莨菪堿（anisodamine,654-2）特點(diǎn)：1、 解除胃腸平滑肌痙攣及心血管抑制作用較阿托品稍弱。2、 擴(kuò)瞳作用及抑制腺體分泌作用為阿托品的1/20-1/10。3、 不通過(guò)血腦屏障，中樞興奮作用很少。4、 不良反應(yīng)較少，以替代阿托品由于胃腸痙攣和感染性休克。東莨菪堿（scopolamine）特點(diǎn)：1、 解除胃腸平滑肌痙攣及心血管抑制作用較阿托品弱。2、 對(duì)腺體抑制作用較強(qiáng)，麻醉前給藥優(yōu)于阿托品。3、 易進(jìn)入中樞，中樞抑制作用強(qiáng)，小劑量鎮(zhèn)靜，較大劑量催眠。4、 具有抗暈動(dòng)病、抗帕金森病作用二、 阿托品的合成代用品（一）合成擴(kuò)瞳藥后馬托品（homatropine）托吡卡胺（tropicamide）特點(diǎn)：1、作用快，維持時(shí)間短。2、主要用于眼科擴(kuò)瞳，驗(yàn)光及眼底檢查（二）合成解痙藥1、 丙胺太林（propantheline，普魯本辛）特點(diǎn)：（1） 季銨類(lèi)，不易通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用。（2） 選擇性阻斷胃腸平滑肌、泌尿道平滑肌的M受體，對(duì)胃腸、泌尿道解痙作用強(qiáng)而持久?？蓽p少胃酸的分泌。（3） 常用于胃腸及泌尿道痙攣性疼痛及胃、十二腸潰瘍病。2、 貝那替秦（胃復(fù)康，benactyzine）特點(diǎn)：（1） 叔胺類(lèi)，易通過(guò)血腦屏障，有安定作用。（2） 能緩解胃腸平滑肌痙攣和抑制胃酸泌。（3） 常用于胃腸痙攣和膀胱刺激癥狀，焦慮癥的潰瘍病人。三、 選擇性M受體阻斷藥哌侖西平（pirenzepine）特點(diǎn)：選擇性阻斷M1受體，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于消化性潰瘍病的治療。第三節(jié)抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復(fù)活劑一、膽堿酯酶（cholinesterase,ChE）1、乙酰膽堿酯酶，又稱(chēng)為真性膽堿酯酶或特異性膽堿酯酶），主要存在于膽堿能神經(jīng)突觸后膜上。水解乙酰膽堿比其他膽堿酯類(lèi)更快。2、丁酰膽堿酯酶，又稱(chēng)為假性膽堿酯酶或非特異性膽堿酯酶，主要存在于各種膠質(zhì)細(xì)胞、血漿和肝組織中，水解苯甲酰膽堿及丁酰膽堿。水解Ach過(guò)程膽堿酯酶分子表面有兩個(gè)能與Ach結(jié)合的部位，即帶負(fù)電荷的陰離子部位和酯解部位。Ach由三個(gè)部分組成，即季銨基團(tuán)，烴基和酯鍵。水解三步（1）結(jié)合酶的陰離子部位與Ach分子中帶正電的季銨陽(yáng)離子結(jié)合（靜電引力），酯解部位與Ach酯基結(jié)合（共價(jià)鍵）。（2）斷裂Ach酯鍵斷裂，生成乙?；憠A酯酶和膽堿。（3）水解乙?；憠A酯酶迅速水解，膽堿酯酶游離。二、抗膽堿酯酶藥一般為酯類(lèi)，與膽堿酯酶的親和力比Ach大，可以與膽堿酯酶形成復(fù)合物，使膽堿酯酶失去活性。1、 易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等2、 難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類(lèi)新斯的明（neostigmine）［體內(nèi)過(guò)程］1、 具有季胺基團(tuán)，不通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用；不透過(guò)角膜，對(duì)眼睛無(wú)明顯作用。2、 口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。3、 新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。［作用機(jī)制］1、 抑制膽堿酯酶：新斯的明與膽堿酯酶通過(guò)靜電引力（季銨陽(yáng)離子與酶的陰離子部分）和共價(jià)鍵（羰基碳與酶酯解部位絲氨酸羥基）形成復(fù)合物氨基甲?；憠A酯酶,這種復(fù)合物水解速度非常慢，導(dǎo)致Ach酯酶長(zhǎng)期受抑制而無(wú)法水解Ach，使Ach累積，產(chǎn)生M和N樣作用。2、 促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)釋放Ach、直接激動(dòng)N2受體。［藥理作用］1、 興奮平滑?。何改c平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)，對(duì)支氣管平滑肌的作用較弱。2、 興奮骨骼?。号d奮作用最強(qiáng)。3、 對(duì)心血管、腺體、眼睛作用較弱。作用特點(diǎn)（1） 作用可逆性氨基甲?；憠A酯酶的水解后，酶的活性可恢復(fù)。（2） 作用有選擇性?對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)；?對(duì)胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)?對(duì)心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱。［臨床應(yīng)用］1、 重癥肌無(wú)力一般不用于治療（比啶新斯的明），僅用于診斷。2、 術(shù)后腹脹氣和尿潴留3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速4、非除極化肌松藥過(guò)量中毒的解救［不良反應(yīng)］?膽堿能危象（cholinergiccrisis）：應(yīng)用膽堿酯酶抑制藥如新斯的明，若不慎過(guò)量，可使運(yùn)動(dòng)肌運(yùn)動(dòng)終板處乙酰膽堿堆積，導(dǎo)致持久去極化，加重神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙（表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力）?禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人。毒扁豆堿（physostigmine,依色林,eserine）從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。?作用機(jī)制：抑制AchE，使Ach增加，通過(guò)Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。?用途：主要用于治療青光眼，但不作首選藥。特點(diǎn)：1、 具有強(qiáng)而持久縮瞳、降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣?zhàn)饔谩?、 對(duì)眼刺激性大，收縮的睫狀肌作用強(qiáng)，可引起頭痛。（長(zhǎng)期用藥，病人不易耐受）3、 為叔胺類(lèi)化合物，易通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用。（小劑量興奮，大劑量抑制）加蘭他敏（galanthamine）抗AchE藥作用只有毒扁豆堿的1/10。對(duì)重癥肌無(wú)力療效較差。主要用于脊髓灰質(zhì)炎（小兒麻痹癥）后遺癥的治療，以改善肌無(wú)力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救多奈哌齊（Donepezil）可逆性抑制中樞膽堿酯酶，治療AD,副作用小難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類(lèi)藥物包括殺蟲(chóng)藥對(duì)硫磷、敵敵畏、敵百蟲(chóng)、樂(lè)果等。脂溶性高，易揮發(fā)，可經(jīng)消化道、呼吸道、完整皮膚吸收。肝臟分布最高，主要通過(guò)氧化或水解代謝，氧化使毒性增加，水解使其毒性降低。腎臟是主要排泄途徑。1、 中毒機(jī)制分子中親電子的磷與膽堿酯酶的酯解部位（OH）共價(jià)結(jié)合，形成磷酰化膽堿酯酶不易水解，難以復(fù)活，導(dǎo)致Ach積聚而產(chǎn)生過(guò)度的M、N1、N2效應(yīng)，最終因呼吸和循環(huán)衰竭而死亡。2、 中毒癥狀三個(gè)方面：M樣作用癥狀、N樣作用癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（1） M樣作用癥狀?眼睛：瞳孔縮小、視物不清、眼部疼痛?呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、支氣管平滑肌痙攣?心血管：心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯、血壓下降?消化道：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉?泌尿生殖系統(tǒng)：尿失禁、陰莖勃起?腺體：流涎、流淚、流汗、皮膚濕冷等（2） N樣作用癥狀N1癥狀：心動(dòng)過(guò)速、血壓升高、心排出量增加N2癥狀：肌肉麻痹、無(wú)力、震顫（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀早期：興奮、譫妄、焦慮、不安晚期：抑制、昏迷、反射消失、延髓麻痹輕度中毒：M樣癥狀中度中毒：M樣和N樣癥狀同時(shí)出現(xiàn)重度中毒：M及N樣癥狀伴中樞系統(tǒng)癥狀。3、治療原則（1） 早期用藥：在早期酶可逆改變時(shí)用藥解救，防止酶“老化”。中毒過(guò)久磷酰化膽堿酯酶的磷?；鶊F(tuán)上的烷氧基可能斷裂，或磷酰化膽堿酯酶蛋白質(zhì)部分的立體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使中毒酶不能活化，此過(guò)程稱(chēng)為酶的“老化”。（2） 聯(lián)合用藥：膽堿酯酶復(fù)活藥和阿托品合用，療效成倍增加。（3） 足量用藥：充分阻斷各種效應(yīng)，緩解癥狀。（4） 重復(fù)用藥：重復(fù)使用直到癥狀緩解。5、解救措施（1） 切斷中毒源（2） 清除體內(nèi)外中毒物用肥皂水清洗皮膚或消化道（禁用于敵百蟲(chóng)中毒）（3） 對(duì)癥治療及早給予阿托品、膽堿酯酶復(fù)活劑（4） 慢性中毒的病人膽堿酯酶活性顯著而持久的下降，下降程度與臨床癥狀并不平行，缺乏有效治療措施，阿托品和膽堿酯酶復(fù)活劑治療都不滿(mǎn)意。應(yīng)以預(yù)防為主。（三）膽堿酯酶復(fù)活劑▲膽堿酯酶復(fù)活劑是一類(lèi)具有肟（二NOH）結(jié)構(gòu)的化合物，能使失活的膽堿酯酶恢復(fù)活性?！炕慕Y(jié)構(gòu)與磷?；憠A酯酶的磷原子親和性較強(qiáng)，與磷?；鶊F(tuán)進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，使磷從磷酰化膽堿酯酶分子游離出來(lái)，恢復(fù)酶的活性?！鴮?duì)中毒過(guò)久已老化的酶效果差▲及早、足量、反復(fù)使用▲肟類(lèi)化合物還可以與游離的有機(jī)磷酸酯直接結(jié)合，形成無(wú)毒磷酰化物，阻止有機(jī)磷酸酯類(lèi)與膽堿酯酶結(jié)合。虹膜括約肌松弛虹膜根部變厚前房角變窄房水回流受阻▲膽堿酯酶復(fù)活劑治療效果與有機(jī)磷酸酯類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)和膽堿酯酶被抑制時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)▲對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷效果較好；▲對(duì)敵百蟲(chóng)、敵敵畏療效較差；▲對(duì)樂(lè)果療效最差?！Ｓ盟幬铮旱饨饬锥?、氯磷定等第四節(jié)N膽堿受體阻斷藥。N1膽堿受體阻斷藥--神經(jīng)節(jié)阻滯藥（ganglionicblockingdrugs）作用面廣，副作用多，作用強(qiáng)度不易控制。僅用于高血壓危象或術(shù)中控制血壓。美卡拉明（美加明，mecamylamine）咪噻吩（trimethaphan）選擇性阻斷神經(jīng)節(jié)突觸后膜N1受體，阻止Ach與N1受體的結(jié)合，從而阻滯了神經(jīng)節(jié)的沖動(dòng)傳遞作用。對(duì)神經(jīng)節(jié)的阻滯作用無(wú)選擇性，交感和副交感神經(jīng)節(jié)均阻斷。阻斷交感神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生藥理效應(yīng)——治療效應(yīng)。?小動(dòng)脈擴(kuò)張，外周阻力降低；靜脈血管擴(kuò)張，回心血量減少，血壓明顯降低。?臨床曾用于高血壓危象的治療。降壓作用強(qiáng)大而可靠，維持時(shí)間短。目前臨床主要用于麻醉時(shí)控制血壓，以減少手術(shù)區(qū)的出血。也用于主動(dòng)脈瘤手術(shù)。阻斷副交感神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生不良反應(yīng)。如口干、便秘、擴(kuò)瞳及尿潴留等。N2受體阻斷藥—骨骼肌松弛藥 (skeletalmuscularrelaxants)非除極化型肌松藥(競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥,competitivemuscularrelaxants)作用機(jī)制本類(lèi)藥物與Ach競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)肌接頭的N2受體，阻斷Ach對(duì)N2受體的激動(dòng)作用而使骨骼肌松弛。特點(diǎn)：肌松前無(wú)肌顫抖現(xiàn)象;與競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥合用有相加作用;抗AchE藥新斯的明能解除其肌松作用;有神經(jīng)節(jié)阻斷作用氨基糖苷類(lèi)抗生素可延長(zhǎng)肌松作用筒箭毒堿(d-tubocurarine)肌松順序及恢復(fù)順序眼和面部肌肉四肢肌軀干肌肋間肌膈肌特點(diǎn)：1、 起效快(3-6min)2、 安全性比較小，其作用不易逆轉(zhuǎn)(呼吸肌松弛)，目前臨床少用。除極化型肌松藥(depolarizingmuscularrelaxants)作用機(jī)制藥物與神經(jīng)肌接頭后膜N2受體結(jié)合，產(chǎn)生與Ach相似的，較持久的除極作用，使N2受體對(duì)Ach不起反應(yīng)而使骨骼肌松弛。I相阻斷(去極化)：N2除極作用(代謝慢，去極化維持時(shí)間長(zhǎng))II相阻斷(脫敏)：占領(lǐng)N2受體，非除極作用作用特點(diǎn)：1、 藥物作用的開(kāi)始，常出現(xiàn)短暫的肌束顫動(dòng)。2、 快速