王靈臺學(xué)術(shù)思想特點及其在肝病臨床研究中的特色

王靈臺學(xué)術(shù)思想特點及其在肝病臨床研究中的特色

醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的基本任務(wù)是不斷創(chuàng)新疾病的防治，減少疾病的發(fā)生和減輕患者的痛苦。幾十年來,王靈臺教授,正是按照這一思路,針對肝病臨床出現(xiàn)的新問題,進(jìn)行了一系列的研究,并取得了大量的成果。1研究慢性肝炎病機(jī)及證候演變規(guī)律丙型肝炎(HC)是全球性的傳染病之一,其危害性甚于乙型肝炎(HB)。近10年來,中醫(yī)藥對急、慢性HC的治療進(jìn)行了大量臨床觀察和基礎(chǔ)研究,但仍處于起步探索階段,許多關(guān)鍵問題亟待解決,病因病機(jī)無統(tǒng)一認(rèn)識,治療上無特殊療效藥物,特別是中醫(yī)證候?qū)W及辨證基本規(guī)律缺乏規(guī)范化研究。丙型肝炎的辨證分型一般仍采用1991年12月中華全國中醫(yī)學(xué)會內(nèi)科肝病專業(yè)委員會天津會議制定的病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。但從臨床表現(xiàn)、生化檢查、病毒檢測、預(yù)后來看,丙型肝炎與乙型肝炎比較有明顯的差異。丙型肝炎病毒是在1989年通過分子生物學(xué)技術(shù)在實驗室檢測到的,1992年臨床上才開始進(jìn)行病毒學(xué)檢測,用于臨床診斷。眾所周知,辨證分型是中醫(yī)診斷和治療疾病的關(guān)鍵,確定丙型肝炎的辨證分型是十分必要的。因此,王靈臺教授及其同事們選擇了慢性丙型肝炎中醫(yī)辨證分型的研究。通過前贍性的大樣本流行病學(xué)調(diào)查及大量臨床資料的客觀分析,探討慢性丙型肝炎的病因病機(jī)及證候演變規(guī)律,建立慢性丙型肝炎的辨證分型標(biāo)準(zhǔn),用于指導(dǎo)臨床研究工作,提高臨床診斷和治療水平,從而達(dá)到提高療效的目的。從1997年到1999年的三年間,共收集分屬于西北、西南、華東、華北4個地區(qū)的491例丙肝病例,對所有的患者癥狀、體征、舌脈進(jìn)行K-means聚類分析,再對每種類型進(jìn)行主成份分析,判定每種類型的代表癥狀,歸納出證型。研究表明,HC癥狀出現(xiàn)率較高的是乏力、胸悶腹脹、大便粘滯不爽;舌象與其病情、病毒活動、肝功能波動之間未發(fā)現(xiàn)特別的相關(guān)性;患者癥狀的輕重程度與其肝功能指標(biāo)正常有一定的相關(guān)性。根據(jù)1991年全國中醫(yī)肝膽病專業(yè)委員會制定的5型慢肝標(biāo)準(zhǔn)(試行)外,相當(dāng)部分慢性丙肝沒有顯示臨床癥狀及生化學(xué)異常,應(yīng)屬于正虛不能達(dá)邪之類。據(jù)此,王靈臺教授提出了慢性丙肝可分為肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎不足、氣虛血瘀及正虛邪留等五種證型以及慢性丙型肝炎為濕邪疫毒的觀點。由于丙型肝炎病毒(HCV)傳播方式多為垂直傳播及水平傳播,常以血液、針刺注射途徑侵入人體。丙型肝炎病毒不同于濕熱毒邪,應(yīng)屬疫毒濕邪,具有濕滯、陰凝、毒聚、氣傷礙陽等特點。疫毒濕邪徑入營血,阻遏氣機(jī),最先困脾,使脾陽不振,運化無權(quán),濕聚而生痰,脾氣不升,肝疏泄不暢,肝郁氣滯,濕阻痰聚,從而形成毒、瘀、痰、濕交阻之病機(jī)。病久必虛,病久及腎則出現(xiàn)肝腎陰虛或腎陰腎陽俱損之證侯。因此,清除留滯不去的疫毒濕邪,又兼顧整個病程中的活血化瘀、疏肝健脾益腎,可以提高中醫(yī)治療丙肝的療效。在此基礎(chǔ)上,王靈臺教授著手研制治療慢性丙肝的新藥。鑒于慢性丙肝的病因、病機(jī)為機(jī)體感染疫毒濕邪,王靈臺教授提出了利濕解毒、疏肝健脾、活血化瘀作為治療本病的基本法則,并研制成功貓人參、劉寄奴、北柴胡等組成的清肝沖劑。1996年,“中藥復(fù)方治療慢性丙型肝炎的臨床和實驗研究”列入國家“九五”攻關(guān)項目。經(jīng)隨機(jī)、多中心、平行對照的臨床研究,發(fā)現(xiàn)清肝沖劑臨床癥狀、體征緩解率為91.6%;ALT復(fù)常率為70.4%;HCV-RNA的陰轉(zhuǎn)率為43.1%,HCV-RNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)率為34.4%,明顯優(yōu)于對照組。說明清肝沖劑可抑制丙型肝炎病毒的復(fù)制,耐受性好,無嚴(yán)重不良反應(yīng),是慢性丙型肝炎治療的有效方藥之一。實驗研究提示,其作用機(jī)理可歸納為:①抑制肝臟炎癥介質(zhì)如IL-2、SL-2R的生成;②抗肝損傷、保護(hù)肝細(xì)胞,促進(jìn)慢性損傷肝細(xì)胞功能向正常轉(zhuǎn)化;③直接抗HCV作用?！奥员透窝字嗅t(yī)證型規(guī)范化研究”獲2003年上海市臨床醫(yī)學(xué)成果三等獎;“清肝沖劑治療慢性丙型肝炎的臨床與實驗研究”,獲2002年國家教育部科技進(jìn)步二等獎及上海市科技進(jìn)步二等獎。2從“肝”到“肝”亞臨床肝性腦病、肝性腦病是肝硬化患者常見并發(fā)癥。目前,對肝性腦病的臨床與實驗等方面缺乏系統(tǒng)研究。肝性腦病終末期是肝病患者的主要死亡因素,成功地防治肝性腦病,尤其是亞臨床肝性腦病,能延長患者的生命,提高患者的生活質(zhì)量。氨中毒學(xué)說是肝性腦病、亞臨床肝性腦病形成的主要機(jī)制之一,因而臨床專家普遍認(rèn)為,減少體內(nèi)氨的含量是治療亞臨床肝性腦病、肝性腦病的主要方法。目前臨床上公認(rèn)的有效用于降氨的藥物是乳果糖。乳果糖具有腸道清毒、減少毒物吸收等方面的作用。以具有導(dǎo)泄作用的乳果糖治療肝性腦病,雖可以降低血氨,減輕患者臨床癥狀,控制部分肝性腦病患者的病情的發(fā)展,但臨床上仍有一部分患者血氨正常,即使用了乳果糖或劑量不斷增加或加用其他藥物,患者的癥狀仍沒有改善。況且乳果糖沒有直接醒腦、護(hù)肝之效,更缺乏預(yù)防亞臨床肝性腦病發(fā)生和發(fā)展的作用。肝性腦病并非單一疾病,而是一組臨床綜合癥候群,其發(fā)病機(jī)理較復(fù)雜。近年來,國內(nèi)外對其發(fā)病機(jī)理雖然進(jìn)行了多方面的研究和探討,但仍認(rèn)為是一個復(fù)雜問題,至今尚難完全闡明。氨中毒可以說是肝病發(fā)病之后果,究其肝性腦病的根源,“肝的因素”或者說使“肝性腦病發(fā)生的因素”,才是肝性腦病發(fā)生的根本所在。而對于“肝的因素”、“肝性腦病發(fā)生的因素”的治療正是中醫(yī)的特長,通過消除“肝性腦病發(fā)生的因素”來達(dá)到治療肝性腦病的目的,也正是中醫(yī)在肝性腦病治療中的優(yōu)勢所在。所以,有必要對現(xiàn)有的肝性腦病研究思路和研究方法進(jìn)行改進(jìn),這樣,才能進(jìn)一步提高防治肝性腦病的效果。中醫(yī)中藥對肝性腦病早有認(rèn)識,在治療腦病方面亦有豐富的經(jīng)驗,中藥醒腦制劑如安宮牛黃丸、紫雪丹、至寶丹等在解毒護(hù)肝醒腦方面具有明顯優(yōu)勢,在肝性腦病研究方面,我們應(yīng)予借鑒。應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的中醫(yī)藥臨床實踐與現(xiàn)代科學(xué)理論相結(jié)合的原則,對肝性腦病的病因、病機(jī)進(jìn)行科學(xué)的分析,發(fā)揮醒腦、開竅、解毒、護(hù)肝的特長,把具有清氨導(dǎo)泄作用的乳果糖與具有清肝解毒、開竅醒腦的中藥相結(jié)合,提高臨床療效,王靈臺教授構(gòu)思了中藥復(fù)方防治亞臨床肝性腦病的研究課題。1996年,王靈臺教授在國內(nèi)較早報道了清開沖劑治療亞臨床肝性腦病的研究成果。2000年,“中藥防治肝性腦病的臨床與實驗的研究”課題,獲上海市“百人計劃”的資助。經(jīng)過多年的研究,王靈臺教授在運用中醫(yī)中藥治療亞臨床肝性腦病方面取得豐碩的成果,填補(bǔ)了這一領(lǐng)域的空白。肝性腦病是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病名,根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)“郁證”、“神昏”等范疇。其病因病機(jī)十分復(fù)雜,但概其要點為外邪或情志飲食內(nèi)傷,肝氣郁結(jié),化火生痰,毒邪內(nèi)蘊(yùn),心神被蒙。臨床辨證分型雖可為濕濁蒙閉型(多見于慢性肝性腦病)、毒火攻心型(多見于暴發(fā)性肝炎引起的急性肝性腦病)、陰虛陽亢型(多見于急性型肝性腦病)和陰陽兩虛型(多見于急性型和慢進(jìn)型肝性腦病的終末期)四型。但仍以熱毒內(nèi)蘊(yùn)、痰蒙神明為多見,治療應(yīng)以清熱解毒、豁痰開竅為主要治法。治療上應(yīng)包括腸道治療(如通便、降氨,減少毒性物質(zhì)產(chǎn)生)、護(hù)肝治療(解毒護(hù)肝)和中樞治療(醒腦開竅)三方面的綜合治療。據(jù)此,王靈臺教授研制成功了預(yù)防亞臨床肝性腦病,治療肝性腦病中藥制劑——清開沖劑。清開沖劑主要有大黃、敗醬草、石菖蒲等藥物組成。大黃蕩滌腸胃之積毒,有清熱破積的功效,且性雖趨下,而又清在上之熱;敗醬草清熱解毒以護(hù)肝;石菖蒲豁痰醒神以開竅,全方藥味精簡,相輔相佐;上則豁痰醒神以開竅;下則蕩滌腸胃以解毒;內(nèi)能清熱解毒以安五臟?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,大黃具有瀉下、保肝、抗菌作用,既可抑制氨的產(chǎn)生,又可增加氨的排泄;石菖蒲具有抗驚厥作用,直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)改善神經(jīng)精神癥狀;敗醬草有抗菌、抗病毒之功效,也可減少血氨的生成。全方藥味精簡,三藥相輔相佐,共奏祛毒、開竅之功效,其效果自然優(yōu)于單純作用一點的西藥。臨床研究表明,在綜合治療措施基礎(chǔ)上以清開沖劑隨機(jī)治療肝性腦病患者,總有效率為83.7%,對照組為61.9%;平均清醒時間清開沖劑為2.0d,對照組為3.5d;兩組比較,均P<0.05。此外,清開沖劑治療后血氨較對照組治療后明顯下降,兩組比較,具有顯著性差異(P<0.01)。在綜合治療的基礎(chǔ)上加用中藥清開沖劑,對降低血氨、縮短病程,促進(jìn)肝性腦病患者的清醒,加快腦功能的恢復(fù)方面有較好作用。實驗研究提示,清開沖劑可明顯改善實驗性大鼠的神經(jīng)電生理變化;降低實驗性大鼠腦內(nèi)5-羥色胺濃度,升高多巴胺濃度,調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的失衡;對興奮性與抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的失衡也有一定調(diào)節(jié)作用。清開沖劑治療肝性腦病,衷中參西,言之有理,用之可驗,走中西醫(yī)結(jié)合之路,探索了具有中國特色的中西醫(yī)治療方案,為中醫(yī)藥治療肝性腦病開拓了一條新的途徑。3慢性冠心病合并腹內(nèi)藥治療慢性肝傷的治療隨著時間的推移,總會出現(xiàn)社會急需解決的疾病防治問題;現(xiàn)代科學(xué)的進(jìn)步,人們對一些疾病的認(rèn)識、治療以及用藥理論都會有新的進(jìn)展、新的認(rèn)識,在治療疾病的過程中,也會出現(xiàn)一些新的情況,新的問題。因此,必須把急需解決新的問題和社會的需求與創(chuàng)新思維和科研工作緊密結(jié)合起來,堅持把臨床的需求作為推動學(xué)科建設(shè)的動力,緊密結(jié)合實際,善于發(fā)現(xiàn)問題,大膽提出設(shè)想,開展研究,技術(shù)創(chuàng)新。只有這樣,才能找到并把握學(xué)科發(fā)展的方向。慢性肝病的肋脅疼痛外治法的研究又是一個成功的例證。肋脅疼痛以慢性肝病最為多見。情志抑郁,或暴怒傷肝,而使肝失調(diào)達(dá),疏泄不利;氣郁日久,血流不暢,逐漸積滯而成瘀血,阻塞脅絡(luò),發(fā)生脅痛。疏肝理氣、活血化瘀、通絡(luò)止痛,成為醫(yī)家辨證論治脅痛之準(zhǔn)則?？墒峭蹯`臺教授在臨床發(fā)現(xiàn),理氣、活血之法對病程短的急慢性肝病脅痛者均有明顯的止痛效果,而病程超過半年以上的慢性肝病脅痛者用理氣、活血之法有時不僅止痛效果欠佳,還可引起轉(zhuǎn)氨酶的上升。肝細(xì)胞的壞死、水腫、腫脹、炎癥浸潤是慢性肝病脅痛的主要原因,脅痛緩解也是慢性肝病患者病情改善標(biāo)志之一。對慢性肝病脅痛患者若拘泥于用理氣、活血法難以取效,應(yīng)當(dāng)拓寬思路,另辟蹊徑,尋覓新法為治。王靈臺教授認(rèn)為,深入探討病程日久慢性肝病患者脅痛的病因病機(jī)是治療關(guān)鍵。通過對臨床所治病案的分析,發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者病程較久,臟腑功能失調(diào),病機(jī)整體為“虛”,局部為“實”,“虛”以氣虛為主,“實”為氣滯血瘀。氣虛不能行血,脈絡(luò)瘀阻。氣虛血瘀,是慢性肝病患者脅痛的病因病機(jī)之一。慢性肝病脅肋疼痛的病因病機(jī)之一是氣虛血瘀。其治則當(dāng)以益氣通絡(luò)、活血化瘀、行氣止痛為治,不應(yīng)再拘泥于理氣、活血通絡(luò)法。針對病因病機(jī),結(jié)合脅痛的發(fā)病機(jī)制,王靈臺教授提出了慢性肝病脅肋疼痛治療三大法則即益氣、行氣、活血化瘀。選用黃芪、夏枯草等藥物,以益氣活血、散瘀通絡(luò),形成了治療脅痛的治法和方藥。求于古訓(xùn),得吳師機(jī)先哲“外治之理即內(nèi)治之理,外治之藥,亦即內(nèi)治之藥”的啟示,在考察比較國內(nèi)外多種給藥途徑和方法,比較了中醫(yī)傳統(tǒng)穴位敷貼療法與現(xiàn)代透皮給藥治療系統(tǒng)各自的特點。認(rèn)為將傳統(tǒng)經(jīng)絡(luò)學(xué)說和現(xiàn)代透皮吸收制劑的優(yōu)勢結(jié)合起來,將現(xiàn)代透皮給藥與穴位功能結(jié)合起來,以肝區(qū),外加肝的背俞穴(肝俞)及足三里作為治療穴位,使中藥之性達(dá)疾病之所,而發(fā)揮最佳的治療作用。為此,與國家中藥制藥技術(shù)開發(fā)研究中心的研究人員合作,研制成功了治療慢性肝病脅肋疼痛中藥穴位敷貼透皮劑肝舒貼。“中藥穴位敷貼透皮劑肝舒貼治療慢性肝病脅肋疼痛的研究”,2000年被列為上海市科委新藥研究課題,除了進(jìn)行藥物的藥效、毒理等研究之外,重點工作是臨床療效驗證。試驗由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院和上海市傳染病總院完成。采用多中心、隨機(jī)、開放、逍遙丸對照分組方法,應(yīng)用VAS法、標(biāo)尺法作為判斷療效的依據(jù)。臨床試驗120例(試驗組90例,對照組30例)。結(jié)果:肝舒貼脅痛緩解率為93.4%,逍遙丸為84.3%,兩組治療后脅痛緩解療效上雖無顯著性差異(P>0.05)。在脅痛緩解起效時間、持續(xù)止痛時間上,肝舒貼均優(yōu)于逍遙丸對照組。肝舒貼外用皮膚后10~20min即可產(chǎn)生止痛效果,疼痛持續(xù)減輕時間平均為31.6h,統(tǒng)計處理有差異(P<0.05)。實驗結(jié)果表明,肝舒貼能增加肝臟血流量,改善肝臟病理(含光鏡和電鏡)改變的作用。肝舒貼的作用機(jī)制主要為改善肝臟病理,抗肝細(xì)胞損傷,改善肝臟的微循環(huán),從而消除脅肋疼痛。這項研究旨在探索新療法,提高患者的生活質(zhì)量。雖然還在研制階級,但顯示了較好的前景。如能通過新藥評審,則是國內(nèi)首種用于治療慢性肝病脅肋疼痛的中藥穴位敷貼透皮新藥。拉米呋啶是治療慢性乙型肝炎的核苷酸類藥物,它雖是一種非常有效的抗乙型肝炎病毒的藥物,但需長期應(yīng)用,而長期應(yīng)用,又會因病毒的變異產(chǎn)生耐藥而失效,使病情反復(fù)甚至加劇,限制了其在臨床上的運用。這是目前醫(yī)學(xué)十分棘手但尚無有效辦法解決的難題。如何用中西醫(yī)結(jié)合的方法部分解決這一難題,又成為王靈臺教授新的研究課題。由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院和上海市傳染病總院等醫(yī)院完成的“補(bǔ)腎沖劑聯(lián)合拉米呋啶治療慢性乙型肝炎的臨床研究”,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎方聯(lián)合拉米呋啶治療慢性乙型肝炎52周,肝功能復(fù)常率為93.5%(P<0.01),一年后HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)率為93.5%(P<0.05),HBeAg陰轉(zhuǎn)率為22.6%(P>0.05)。在停藥1年后,HBV-DNA的反跳率僅為6.4%